Uso terapéutico de anticuerpos antirreceptor TWEAK.

Anticuerpo anti-Tweak-R aislado o un fragmento de unión a antígeno del mismo,

en el que dicho anticuerpo o fragmento de unión a antígeno puede inhibir o prevenir el crecimiento de un tumor sólido que expresa SEC ID nº: 2, en el que además dicho anticuerpo o fragmento de unión a antígeno comprende:

una CDR1 de cadena pesada codificada por una secuencia de aminoácidos que comprende la fórmula XaaYWMXaa (SEC ID nº 120), en la que Xaa en la posición 1 es S, N, o K y Xaa en la posición 5 es S o N;

una CDR2 de cadena pesada codificada por una secuencia de aminoácidos que comprende la fórmula EIRLKSDNYATHYAESXaaKG (SEC ID nº 121), en la que Xaa en la posición 17 es A o V;

una CDR3 de cadena pesada codificada por una secuencia de aminoácidos que comprende la fórmula XaaXaaADXaaXaaDY (SEC ID nº 122), en la que Xaa en la posición 1 es G, T, o Y, Xaa en la posición 2 es F o Y, Xaa en la posición 5 es A, T, o Y, y Xaa en la posición 6 es F o M;

una CDR1 de cadena ligera codificada por una secuencia de aminoácidos que comprende la fórmula XaaASQSVSTSXaaYSYMXaa (SEC ID nº 127), en la que Xaa en la posición 1 es R o K, Xaa en la posición 10 es S o T y Xaa en la posición 15 es H o Q;

una CDR2 de cadena ligera codificada por una secuencia de aminoácidos que comprende la fórmula YAXaaXaaLXaaS (SEC ID nº 128), en la que Xaa en la posición 3 es S o T, Xaa en la posición 4 es N o K, Xaa en la posición 6 es E o D; y,

una CDR3 de cadena ligera codificada por una secuencia de aminoácidos que comprende la fórmula QHSWEXaaPYT (SEC ID nº 129), en la que Xaa en la posición 6 es I o L.

Uso terapéutico de anticuerpos antirreceptor TWEAK.

3. Antecedentes El receptor TWEAK (TweakR) , también conocido como Fn14 o TNFRSF12A, es un miembro de la superfamilia de receptores del factor de necrosis tumoral. Se expresa sobre la superficie de células cancerosas derivadas de una variedad de tumores sólidos. La expresión de TweakR se puede detectar en algunos tejidos normales, incluyendo el riñón (cápsula de Bowman) , el hígado (hepatocitos) , y en células endoteliales proliferantes y fibroblastos (Meighan-Mantha, et al., 1999, J. Biol. Chem. 1999; 274:33166-33176; y Jakubowski, et al., 2002, J. Cell Sci. 2002; 115:267274) . La expresión de TweakR está aumentada por factores de crecimiento in vitro e in vivo en respuesta a lesión tisular, regeneración, e inflamación (Feng, et al., 2000, Am. J. Pathol., 156:1253-1261; Wiley, et al., 2001, Immunity, 15:837-846; y Desplat-Jego, et al., 2005, J. Neuroimm., 133:116-123) .

Se han dado a conocer el AND y las secuencias de aminoácidos que corresponden al TweakR (véanse, por ejemplo, la patente US nº 6.531.447, la patente US nº 6.824.773, la Publicación de Solicitud de Patente US nº 2006/0025574, la Publicación PCT nº WO 98/55508, la Publicación PCT nº WO 99/61471) . De forma similar, se han dado a conocer métodos para obtener y usar antagonistas y agonistas de TweakR para modular la angiogénesis asociadas con trastornos inmunológicos y cáncer (véanse, por ejemplo, la patente US nº 6.727.225, la patente US nº 6.824.773, la patente US nº 7.001.992, la patente US nº 7.169.387, la patente US nº 7.208.151, la Publicación de Solicitud de Patente US nº 2005/0054047, la Publicación de Solicitud de Patente US nº 2005/0208046, la Publicación de Solicitud de Patente US nº 2006/0084143, la Publicación PCT nº WO 00/42073) . Sin embargo, ninguno de estos informes han identificado anticuerpos monoclonales que se unen a TweakR y muestran efectos antitumorales. Estas deficiencias se han abordado, como se describe aquí, mediante la identificación de anticuerpos que se unen a TweakR, y la caracterización de sus actividades biológicas. La identificación de anticuerpos monoclonales anti-TweakR ha conducido al desarrollo de composiciones para el tratamiento de tumores sólidos, y también proporciona herramientas de cribado para uso de diagnóstico.

4. Sumario La invención proporciona un anticuerpo anti-Tweak-R aislado o un fragmento de unión a antígeno del mismo,

en el que dicho anticuerpo o fragmento de unión a antígeno puede inhibir o prevenir el crecimiento de un tumor sólido que expresa SEC ID nº: 2, en el que además dicho anticuerpo o fragmento de unión a antígeno comprende:

una CDR1 de cadena pesada codificada por una secuencia de aminoácidos que comprende la fórmula XaaYWMXaa (SEC ID nº 120) , en la que Xaa en la posición 1 es S, N, o K y Xaa en la posición 5 es S o N;

una CDR2 de cadena pesada codificada por una secuencia de aminoácidos que comprende la fórmula EIRLKSDNYATHYAESXaaKG (SEC ID nº 121) , en la que Xaa en la posición 17 es A o V;

una CDR3 de cadena pesada codificada por una secuencia de aminoácidos que comprende la fórmula XaaXaaADXaaXaaDY (SEC ID nº 122) , en la que Xaa en la posición 1 es G, T, o Y, Xaa en la posición 2 es F

o Y, Xaa en la posición 5 es A, T, o Y, y Xaa en la posición 6 es F o M;

una CDR1 de cadena ligera codificada por una secuencia de aminoácidos que comprende la fórmula XaaASQSVSTSXaaYSYMXaa (SEC ID nº 127) , en la que Xaa en la posición es 1 es R o K, Xaa en la posición 10 es S o T y Xaa en la posición 15es Ho Q;

una CDR2 de cadena ligera codificada por una secuencia de aminoácidos que comprende la fórmula YAXaaXaaLXaaS (SEC ID nº 128) , en la que Xaa en la posición 3 es S o T, Xaa en la posición 4 es N o K, Xaa en la posición 6 es E o D; y,

una CDR3 de cadena ligera codificada por una secuencia de aminoácidos que comprende la fórmula QHSWEXaaPYT (SEC ID nº 129) , en la que Xaa en la posición 6 es I o L.

Se proporcionan aquí composiciones que comprenden anticuerpos monoclonales y humanizados, o sus fragmentos de unión a antígeno, que se unen a TweakR humano, y métodos para su uso en terapia, tal como para tratar cáncer.

Los anticuerpos monoclonales o humanizados anti-TweakR se pueden generar a partir de ácidos nucleicos que codifican polipéptidos de anticuerpos anti-TweakR monoclonales o humanizados, que tienen 65%, 75%, 85%, 90%, 95%, 97% o 99% o más de identidad de secuencia con una o más de las secuencias de aminoácidos seleccionadas del grupo que consiste en SEC ID nº: 3-12. El ácido nucleico puede codificar un polipéptido de un anticuerpo antiTweakR monoclonal o humanizado que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEC ID nº: 3-12.

En otras formas de realización, los anticuerpos monoclonales o humanizados anti-TweakR pueden derivar de polipéptidos que tienen 65%, 75%, 85%, 90%, 95%, 97% o 99% o más de identidad de secuencia con una o más de las secuencias de aminoácidos seleccionadas del grupo que consiste en SEC ID nº: 3-10. En algunas formas de realización, el polipéptido comprende una o más de las secuencias de aminoácidos seleccionadas del grupo que consiste en SEC ID nº: 3-10.

En algunas formas de realización, las composiciones comprenden anticuerpos monoclonales de ratón anti-TweakR,

o sus fragmentos de anticuerpos, en las que dicho anticuerpo comprende una región variable de cadena pesada madura que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEC ID nºS: 5, 7, o 9, y una región variable de cadena ligera madura que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEC ID nº: 6, 8 ó 10.

En algunas formas de realización, las composiciones comprenden anticuerpos humanizados anti-TweakR o sus fragmentos de anticuerpos, en las que dicho anticuerpo comprende una región variable de cadena pesada madura que comprende la secuencia de aminoácidos de SEC ID nº: 3, y una región variable de cadena ligera madura que comprende la secuencia de aminoácidos de SEC ID nº: 4.

En algunas formas de realización, las composiciones comprenden anticuerpos monoclonales o humanizados anti-TweakR, o sus fragmentos de anticuerpos, en las que dicho anticuerpo comprende una región variable que determina la complementariedad de la cadena pesada que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEC ID nº: 13-22, 25-30 y 120-122, y una región de complementariedad de la cadena ligera madura que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEC ID nº: 66-81, 83 y 127-129. Adicionalmente, las composiciones pueden comprender una región de entramado de cadena pesada que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEC ID nº: 31-65 y 123-126, y/o una región de entramado de cadena ligera que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEC ID nº. 84-119 y 130-133. Los anticuerpos pueden comprender todas las regiones que determinan la complementariedad del dominio variable de la cadena pesada y/o ligera de un anticuerpo anti-TweakR descrito en la presente memoria , opcionalmente en los que también están presentes una o más de las regiones de entramado que rodean a las regiones que determinan la complementariedad. En algunas formas de realización, están presentes las regiones que determinan la complementariedad tanto de las regiones variables de la cadena pesada como de la cadena ligera.

En algunas formas de realización, el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno se une a un epítopo de TweakR humano reconocido por el anticuerpo humanizado anti-TweakR, PDL192, en el que el epítopo comprende un R en la posición 56 de SEC ID nº: 2. PDL192 y otros anticuerpos que son capaces de unirse al epítopo de TweakR que comprende un R en la posición 56 son capaces de exterminar células que expresan TweakR.

Aunque se han descrito anticuerpos anti-TweakR, los anticuerpos anti-TweakR descritos aquí tienen un número de características útiles, incluyendo la puesta en marcha de la apoptosis y/o la estimulación de citotoxicidad celular mediada por anticuerpos (ADCC) en células que expresan TweakR. Las células que expresan TweakR incluyen células cancerosas de cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer pulmonar, melanoma, cáncer pancreático, cáncer de cabeza y cuello, cáncer ovárico, cáncer de estómago, cáncer uterino, cáncer cervical, cáncer de esófago, cáncer de células renales, glioblastoma, y sarcomas.

En consecuencia, las composiciones descritas en la presente memoria se pueden usar para inhibir... [Seguir leyendo]

1. Anticuerpo anti-Tweak-R aislado o un fragmento de unión a antígeno del mismo,

en el que dicho anticuerpo o fragmento de unión a antígeno puede inhibir o prevenir el crecimiento de un tumor sólido que expresa SEC ID nº: 2, en el que además dicho anticuerpo o fragmento de unión a antígeno comprende:

una CDR1 de cadena pesada codificada por una secuencia de aminoácidos que comprende la fórmula XaaYWMXaa (SEC ID nº 120) , en la que Xaa en la posición 1 es S, N, o K y Xaa en la posición 5 es S o N;

una CDR2 de cadena pesada codificada por una secuencia de aminoácidos que comprende la fórmula EIRLKSDNYATHYAESXaaKG (SEC ID nº 121) , en la que Xaa en la posición 17 es A o V;

una CDR3 de cadena pesada codificada por una secuencia de aminoácidos que comprende la fórmula XaaXaaADXaaXaaDY (SEC ID nº 122) , en la que Xaa en la posición 1 es G, T, o Y, Xaa en la posición 2 es F

o Y, Xaa en la posición 5 es A, T, o Y, y Xaa en la posición 6 es F o M;

una CDR1 de cadena ligera codificada por una secuencia de aminoácidos que comprende la fórmula XaaASQSVSTSXaaYSYMXaa (SEC ID nº 127) , en la que Xaa en la posición 1 es R o K, Xaa en la posición 10 es S o T y Xaa en la posición 15 es Ho Q;

una CDR2 de cadena ligera codificada por una secuencia de aminoácidos que comprende la fórmula YAXaaXaaLXaaS (SEC ID nº 128) , en la que Xaa en la posición 3 es S o T, Xaa en la posición 4 es N o K, Xaa en la posición 6 es E o D; y,

una CDR3 de cadena ligera codificada por una secuencia de aminoácidos que comprende la fórmula QHSWEXaaPYT (SEC ID nº 129) , en la que Xaa en la posición 6 es I o L.

2. Anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno del mismo según la reivindicación 1, que comprende, bien sea:

(i) una región VH que comprende SEC ID nº:3 y una región VL que comprende SEC ID nº:4;

(ii) una región VH que comprende SEC ID nº:5 y una región VL que comprende SEC ID nº:6;

(iii) una región VH que comprende SEC ID nº:7 y una región VL que comprende SEC ID nº:8; o (iv) una región VH que comprende SEC ID nº:9 y una región VL que comprende SEC ID nº:10.

3. Anticuerpo aislado según la reivindicación 1 o 2, en el que dicho anticuerpo es de isotipo IgG1 humano o de ratón.

4. Anticuerpo anti-TweakR aislado o un fragmento de unión a antígeno del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho anticuerpo aislado es un anticuerpo monoclonal.

5. Anticuerpo anti-TweakR aislado o un fragmento de unión a antígeno del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho anticuerpo aislado es un anticuerpo humanizado.

6. Compuesto conjugado que comprende un anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, enlazado a un resto efector.

7. Compuesto conjugado según la reivindicación 6, en el que el resto efector es un resto marcador.

8. Compuesto conjugado según la reivindicación 7, en el que el resto marcador es un marcador radioactivo, un marcador fluorescente o una enzima.

9. Compuesto conjugado según la reivindicación 6, en el que el resto efector es un resto terapéutico.

10. Compuesto conjugado según la reivindicación 9, en el que el resto efector terapéutico es un agente citotóxico.

11. Compuesto conjugado según la reivindicación 10, en el que el agente citotóxico es una toxina, un agente quimioterapéutico o un radioisótopo.

12. Composición farmacéutica que comprende un anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

13. Anticuerpo o fragmento de unión a antígeno tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en terapia.

14. Anticuerpo o fragmento de unión a antígeno según la reivindicación 1 a 5 para uso para el tratamiento de un tumor sólido en un sujeto.

15. Anticuerpo o fragmento de unión a antígeno según la reivindicación 14, o uso según la reivindicación 14, en

combinación con un agente terapéutico seleccionado de entre el grupo constituido por agentes dirigidos contra dianas, agentes quimioterapéuticos convencionales, y agentes de terapia hormonal.

16. Anticuerpo o fragmento de unión a antígeno de la reivindicación 14, o uso según la reivindicación 14, en el que el tumor sólido se selecciona de entre el grupo constituido por cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer colorrectal,

cáncer pulmonar, melanoma, cáncer pancreático, cáncer ovárico, cáncer renal, cáncer de cabeza y cuello, cáncer esofágico, cáncer uterino, cáncer de esófago, cáncer cervical, glioblastoma, y sarcomas.

17. Anticuerpo o fragmento de unión a antígeno de la reivindicación 16, o uso según la reivindicación 16, en el que el

tumor sólido es cáncer colorrectal, cáncer pancreático, o cáncer de mama. 15

(SEC ID nº 1)

(SEC ID nº 2)

Cadena pesada: CDR1

PDL192 SYWMS SEC ID nº 13

19.2.1 SYWMS SEC ID nº 14

136.1 NYWMS SEC ID nº 15

18.3.3 KYWMN SEC ID nº 16 ITEM-3 RYWMS SEC ID nº 17 ITEM-1 NYWMN SEC ID nº 18

FIG 3A

Cadena pesada: CDR2

PDL192 EIRLKSDNYAT-HYAESVKG SEC ID nº 19

19.2.1 EIRLKSDNYAT-HYAESVKG SEC ID nº 20

136.1 EIRLKSDNYAT-HYAESVKG SEC ID nº 21

18.3.3 EIRLKSDNYAT-HYAESAKG SEC ID nº 22 ITEM-3 EIRVKSDNYATTHYAESVKG SEC ID nº 23 ITEM-1 EIRLKSNNYAT-HYAESVKG SEC ID nº 24

FIG 3B

Cadena pesada: CDR3

PDL192 YYADAMDY SEC ID nº 25

19.2.1 YYADAMDY SEC ID nº 26

136.1 GFADYFDY SEC ID nº 27

18.3.3 TYADTMDY SEC ID nº 28 ITEM-3 YYADAMDY SEC ID nº 29 ITEM-1 AYADYFDY SEC ID nº 30

FIG 3C

Cadena pesada: FR1

PDL192 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFS SEC ID nº 31 PDL192-2 EVKLEESGGGLVOPGGSMKLSCVASGFTFS SEC ID nº 32

19.2.1 EVKLEESGGGLVQPGGSMKLSCVASGFTFS SEC ID nº 33 .136 .1 EVKLEESGGGLVQPGGSMKLSCVASGFTFN SEC ID nº 34

18.3.3 EVKLGESGGGLVQPGGSMKLSCVASGFPFT SEC ID nº 35 PDL183 EVOLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFPFT SEC ID nº 36 PDL183-2 EVKLGESGGGLVQPGGSMKLSCVASGFTFS SEC ID nº 37 ITEM-3 EVKLEESGGGLVQPGGSMKLSCVVSGLTFS SEC ID nº 38 ITEM-1 EVKLEESGGGLVQPGGSMKLSCVASGFSFS SEC ID nº 39

FIG 3D

Cadena pesada: FR2

PDL192 WVRQAPGKGLEWVA SEC ID nº 40 PDL192-2 WVROSPEKGLEWVA SEC ID nº 41

19.2.1 WVRQSPEKGLEWVA SEC ID nº 42

136.1 WVRQSPEKGLEWLA SEC ID nº 43

18.3.3 WVRQSPEKGLEWVA SEC ID nº 44 PDL183 WVRQAPGKGLEWVA SEC ID nº 45 PDL183-2 WVRQSPEKGLEWVS SEC ID nº 46 ITEM-3 WVRQSPEKGLEWVA SEC ID nº 47 ITEM-1 WVRQSPEKGLEWVA SEC ID nº 48

FIG 3E

Cadena pesada: FR3

PDL192 RFTISRDDSKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCTG SEC ID nº 49 PDL192-2 KFTISRDNAKSRLYLQMNSLRAEDTGIYYCAR SEC ID nº 50

19.2.1 KFTISRDDSKSRLYLQMNSLRAEDTGIYYCTG SEC ID nº 51

136.1 KFTISRDDSKSRLYLQMNNLRAENTGIYYCTG SEC ID nº 52

18.3.3 RFTISRDDSRSSVYLQMNNLRAEDTAIYYCSP SEC ID nº 53 PDL183 RFTISRDDSKNTVYLQMNSLRAEDTAVYYCSP SEC ID nº 54 PDL183-2 RFTISRDNARSSLYLQMNNLRAEDTAIYYCAR SEC ID nº 55 ITEM-3 KFTVSRDDSKSRLYLOMSSLRPEDTGIYYCIG SEC ID nº 56 ITEM-1 RFTISRHDSKSSVYLQMNNLRAEDTGIYYCTR SEC ID nº 57

FIG 3F

Cadena pesada: FR4

PDL192 WGOGTLVTVSS SEC ID nº 58

19.2.1 WGQGTSVTVSS SEC ID nº 59

136.1 WGQGTTLTVSS SEC ID nº 60

18.3.3 WGQGTSVTVSS SEO ID nº 61 PDL183 WGQGTLVTVSS SEC ID nº 62 PDL183-2 WGQGTSVTVSS SEC ID nº 63 ITEM-3 WGQGTSVTVSS SEC ID nº 64 ITEM-1 WGQGTTLTVSS SEC ID nº 65

FIG 3G

Cadena ligera: CDR1

PDL192 RASQSVSTSSYSYMH SEC ID nº 66

19.2.1 RASQSVSTSSYSYMH SEC ID nº 67

136.1 RASQSVSTSSYSYMQ SEC ID nº 68

18.3.3 KASQSVSTSTYSYMQ SEC ID nº 69 ITEM-3 RASQSVSTSSYSYMH SEC ID nº 70 ITEM-1 RASQSVSTSTYSYMH SEC ID nº 71

FIG 4A

Cadena ligera: CDR2

PDL192 YASNLES SEC ID nº 72

19.2.1 YASNLES SEC ID nº 73

136.1 YATNLDS SEC ID nº 74

18.3.3 YASKLDS SEC ID nº 75 ITEM-3 YASKLDS SEC ID nº 76 ITEM-1 YASNLES SEC ID nº 77

FIG 4B

Cadena ligera: CDR3

PDL19 2 QHSWEIPYT SEC ID nº 78

19.2.1 QHSWEIPYT SEC ID nº 79

136.1 QHSWEIPYT SEC ID nº 80

18.3.3 QHSWELPYT SEC ID nº 81 ITEM-3 QHSWEIPWT SEC ID nº 82 ITEM-1 QHSWEIPYT SEC ID nº 83

FIG 4C

Cadena ligera: FR1

PDL192 DIQMTOSPSSLSASVGDRVTITC SEC ID nº 84 PDL192-2 DIVLTQSPASLAVSLGQRATISC SEC ID nº 85

19.2.1 DIVLTQSPASLAVSLGQRATISC SEC ID nº 86

136.1 DIVLTQSPASLTVSLGQRATISC SEC ID nº 87

18.3.3 DIVLTQSPASLAVSLGQRATISC SEC ID nº 88 PDL183 DIVLTQSPGTLSLSPGERATLSC SEC ID nº 89 PDL183-2 EIVMTQSPASLAVSLGQRATISC SEC ID nº 90 ITEM-3 DIVLTQSPASLWSLGQRATISC SEC ID nº 91 ITEM-1 DIVLTQSPASLWSLGQRATISC SEC ID nº 92 15

FIG 4D

Cadena ligera: FR2

PDL192 WYQQKPGKAPKLLIK SEC ID nº 93 PDL192-2 WYQQKPGQPPKLLIY SEC ID nº 94

19.2.1 WYQQKPGQPPKLLIK SEC ID nº 95

136.1 WYQQRPGQPPKLLIK SEC ID nº 96

18.3.3 WYQQRPGQSPKLLIK SEC ID nº 97 PDL183 WVQQKPGQAPRLLIK SEC ID nº 98 PDL183-2 WYQQRPGQSPKLLIY SEC ID nº 99 ITEM-3 WYQQKPGQPPKLLIK SEC ID nº 100 ITEM-1 WYQQKPGQPPKILIK SEC ID nº 101

FIG 4E

Cadena ligera: FR3

PDL192 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC SEC ID nº 102 PDL192-2 GVPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDTATYYC SEC ID nº 103

19.2.1 GVPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDTATYYC SEC ID nº 104

136.1 GVPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAATYYC SEC ID nº 105

18.3.3 GVPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDTATYYC SEC ID nº 106 PDL183 GVPARFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYC SEC ID nº 107 PDL183-2 GIPDRFSGSGSGTDFTLNIHPVQEEDTATYYC SEC ID nº 108 ITEM-3 GVPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDTATYYC SEC ID nº 109 ITEM-1 GVPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDTATYYC SEC ID nº 110

FIG 4F

Cadena ligera: FR4

PDL192 FGGGTKVEIKR SEC ID nº 111 PDL192-2 FGGGTKLEIKR SEC ID nº 112

19.2.1 FGGGTKLEIKR SEC ID nº 113

136.1 FGGGTKLEIKR SEC ID nº 114

.3.3 FGGGTRLEIKR SEC ID nº 115 PDL183 FGQGTKVEIKR SEC ID nº 116 PDL183-2 FGGGTRLEIKR SEC ID nº 117 ITEM-3 FGGGTKMEIKR SEC ID nº 118 ITEM-1 FGGGTKLEIKR SEC ID nº 119

FIG 4G

Secuencia de consenso para anticuerpos anti-Tweak R

CDR1 pesada variable XYWMX (SEC ID nº 120) CDR2 pesada variable EIRLKSDNYATHYAESXKG (SEC ID nº 121) CDR3 pesada variable XXADXXDY (SEC ID nº 122) FR1 pesada variable EVXLXESGGGLVQPGGSXXLSCXASGFXFX (SEC ID nº 123) FR2 pesada variable WVRQXPXKGLEWXA (SEC ID nº 124) FR3 pesada variable XFTISRDXXXXXXYLQMNXLRAEXTXXYYCXX (SEC ID nº 125 FR4 pesada variable WGQGTXXTVSS (SEC ID nº 126) CDR1 ligera variable XASQSVSTSXYSYMX (SEC ID nº 127) CDR2 ligera variable YAXXLXS (SEC ID nº 128) CDR3 ligera variable QKSWEXPYT (SEC ID nº 129) FR1 ligera variable XIXXTOSPXSLXXSXGXRXTIXC (SEC ID nº 130) FR2 ligera variable WYQQXPGXXPKLLIK (SEC ID nº 131) FR3 ligera variable GXPXRFSGSGSGTDFTLXIXXXXXEDXAXYYC (SEC ID nº 132) FR4 ligera variable FGXGTXXEIKR (SEC ID nº 133)

FIG 5