Una composición que comprende (R)-Spiro[l-azabiciclo[2.2.2]octano-3,2''(3''H)-furo[2,3-b]piridina (AZD0328) y su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, ADHD o disfunción cognitiva.

Una composición farmacéutica que contiene una cantidad de (R)-spiro[1-azabiciclo[2.

2.2]octano-3,2'(3'H)-furo[2,3-b]piridina] entre 0.025 y 0.68 mg por dosis unitaria junto con al menos un excipiente, diluyente o vehículofarmacéuticamente aceptable.

Una composición que comprende (R) -Spiro[l-azabiciclo[2.2.2]octano-3, 2’ (3’H) -furo[2, 3-b]piridina (AZD0328) y su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, ADHD o disfunción cognitiva.

Campo de la invención La presente invención provee composiciones farmacéuticas para tratar ciertas condiciones neurológicas, ciertas condiciones psiquiátricas, y otras condiciones en las cuales los sujetos tienen función cognitiva disminuida.

Antecedentes de la invención Las enfermedades que disminuyen la función cognitiva normal incluyendo enfermedades psiquiátricas tales como esquizofrenia y enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer impactan a los que las sufren y sus familias y engendran enorme sufrimiento social y personal, angustia y costes.

El subtipo a7 del receptor nicotínico neuronal (a7 NNR) ha sido considerado como un objetivo prometedor para terapias efectivas en varias enfermedades que causan disminución cognitiva. Por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer (AD) es una enfermedad neurodegenerativa invariablemente fatal caracterizada por la disminución progresiva de la memoria, capacidades de aprendizaje, reconocimiento de objetos, desorientación y declinación en la función del lenguaje. La neurodegeneración en pacientes de AD se caracteriza por pérdida progresiva de neuronas en el lóbulo frontal basal que sintetiza y libera el neurotransmisor acetilcolina (ACh) . La acetilcolinesterasa (AChE) termina la neurotransmisión colinérgica hidrolizando acetilcolina y un tratamiento con inhibidores de acetilcolinesterasa (AChEI) provee a los pacientes de AD con un mejoramiento sintomático modesto en la función cognitiva, lo más probablemente prolongando la neurotransmisión colinérgica. Hay una gran necesidad médica por fármacos con efectos sintomáticos mejorados y más sostenidos y una tolerabilidad mejorada sobre los fármacos de AChEI. Se ha postulado ampliamente que los agonistas de actuación directa de diversos receptores colinérgicos, incluyendo los a7 NNR, pueden restaurar la señalización perdida del receptor colinérgico, y por lo tanto representan agentes terapéuticos potenciales atractivos superiores a AChEI. Tales medicinas están contempladas para mejorar la calidad de vida y reducir la carga de los profesionales de la salud.

La esquizofrenia se caracteriza por déficits cognitivos (disminución de la memoria de trabajo, planeación, déficits de atención) y los así llamados síntomas positivos (alucinaciones, delirios, pensamiento desordenado, hostilidad) o síntomas negativos (afecto descortés, apartamiento social, pobre entendimiento) . El estatus cognitivo, síntomas no positivos o síntomas no negativos, se correlacionan con el resultado funcional. Los fármacos antipsicóticos típicos y atípicos disponibles proveen un control efectivo de solamente los síntomas positivos.

Estudios clínicos y preclínicos extensos han demostrado que los déficits cognitivos en la esquizofrenia (CDS) están asociados consistentemente con la disfunción del córtex prefrontal dorsolateral (dIPFC) . La disfunción de la neurotransmisión de GABA, glutamato y dopamina en el PFC representa la hipótesis mecanística de guía de la disfunción cortical y de la disminución cognitiva en la esquizofrenia. La activación de la neurotransmisión de glutamato, GABA y dopaminérgica para influir en la plasticidad de la sinapsis de PFC que configura la actividad de red que subsirve los dominios cognitivos disminuidos en la esquizofrenia puede normalizar la función de diPFC en pacientes esquizofrénicos normalizando por lo tanto el desempeño de las tareas cognitivas, mejorando la función cognitiva global, y potenciando la reintegración social de estos pacientes. Hay una gran necesidad médica por fármacos que mejoren la función cognitiva en pacientes esquizofrénicos. Se ha postulado ampliamente que los agonistas de acción directa de diversos receptores colinérgicos, incluyendo a7 NNR, podrían normalizar la función de GABA, de glutamato o dopaminérgica en dIPFC, y representan así agentes terapéuticos potenciales atractivos para el tratamiento de déficits cognitivos en la esquizofrenia.

El subtipo a7 de receptores de acetilcolina nicotínica (receptor a7) son canales de iones con compuertas de ligandos implicados en la modulación del heterorreceptor sináptico de sistemas neurotransmisores principales, la plasticidad sináptica y el aprendizaje y la memoria. El AZD0328 es un agonista selectivo potente del receptor a7 que puede modular la neurotransmisión en el hipocampo y de GABA, de glutamato y dopaminérgica cortical activando el receptor a7.

Descripción de la invención:

Hemos descubierto que (R) -Spiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3, 2’ (3’H) -furo[2, 3-b]piridina] que tiene la siguiente estructura:

(AZD0328 o AZD0328) , cuando se administran en ciertas dosis bien por debajo de 0.1 mg por kg (miligramos por kilogramo de peso corporal del animal) a ratas, ratones y monos rhesus, mejora el desempeño en algunas pruebas cognitivas. Así, se espera que el compuesto provea alivio de la pérdida de la memoria y deficiencias cognitivas observadas en pacientes con enfermedad de Alzheimer, para el tratamiento del déficit de atención/trastorno de hiperactividad (ADHD) , para el tratamiento de la disfunción cognitiva en pacientes con esquizofrenia o para el tratamiento de disfunción cognitiva y/o para proveer un adjunto a terapias antipsicóticas actuales para mejorar los déficits cognitivos en pacientes con esquizofrenia cuando se administran entre 0.025 mg y 0.68 mg a los pacientes.

Previamente, se ha descrito el AZD0328, por ejemplo, en la Patente de los Estados Unidos 6, 110, 914 y en las patentes mundiales contraparte, como un agonista de a7. En un modelo ampliamente usado de disfunción cognitiva utilizando ratas transeptadas en la fimbria fornix las cuales se han expuesto al ejecutar las tareas de No Correspondencia Retardada a la Posición o Refuerzo Diferencial de Bajas Ratas de Respuesta, la dosis agonística de 1 mg por kg y superiores de AZD0328 compensaron efectivamente las deficiencias de acetilcolina de estos animales. Estas dosis estuvieron asociadas con las concentraciones en plasma a las cuales el AZD0328 actúa como un agonista en receptores a7 in vitro. Sin embargo, concentraciones más bajas no fueron efectivas en estos sistemas modelo.

Hemos descubierto ahora que las concentraciones subagonísticas de AZD0328 disparan el potenciamiento de la cognición en una variedad de modelos animales. Una dosis eficaz algo varía, de acuerdo con mediciones en diferentes especies y mediante diferentes pruebas, . Por ejemplo, en monos rhesus (macaca mulatta) que llevan a cabo una tarea de memoria de trabajo espacial, una dosis de AZD0328 en el rango de 0.00048 a 0.016 mg por kg evoca un mejoramiento sostenido en desempeño, mientras que dosis más altas o más bajas bien no tienen efecto o transientemente disminuyen el desempeño. En ratones (mus musculus) que ejecutan una tarea de memoria episódica de Reconocimiento de Objeto Novedoso (NOR) , una dosis de AZD0328 en el rango de 0.00178 a 1.78 mg por kg mejoraron el rendimiento. En ratas, (rattus norvegicus) que adquieren respuesta operativa para recompensa alimenticia retardada, una dosis de AZD0328 en el rango de 0.001 a 1.8 mg por kg, mejora el desempeño, a la vez que dosis más altas y más bajas resultaron no efectivas.

Estos estudios, tomados en conjunto, ilustran que muy bajas dosis de AZD0328 potencian inesperadamente la cognición y sugieren que tales dosis bajas serán efectivas para tratar la disminución cognitiva en sujetos humanos.

A la vez que no se quiere estar limitado por la teoría, el hallazgo de la potenciación de la cognición en concentraciones de AZD0328 bien por debajo de aquellas capaces de activar los receptores de a7 sugiere que el efecto está mediado por un mecanismo novedoso.

Se espera que dosis muy bajas de AZD0328 tal como se describen aquí potencien la cognición en el tratamiento de enfermedad de Alzheimer, en el tratamiento del trastorno de déficit de atención/hiperactividad (ADHD) , en el tratamiento de disfunción cognitiva en pacientes con esquizofrenia o en el tratamiento de disfunción cognitiva.

Así, proveemos composiciones farmacéuticas para enfermedades neurológicas, psiquiátricas y otras en las cuales se disminuye la función cognitiva. Se usan para administrar una dosis unitaria total de AZD0328 en el rango de 0.025-0.68 mg.

El AZD0328 es un agonista del receptor de a7 descrito previamente por AstraZeneca y del cual se ha encontrado ahora que mejora el desempeño de tareas cognitivas en modelos animales múltiples. La presente invención surge así de la observación que el AZD0328 mejora... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que contiene una cantidad de (R) -spiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3, 2’ (3’H) -furo[2, 3

b]piridina] entre 0.025 y 0.68 mg por dosis unitaria junto con al menos un excipiente, diluyente o vehículo 5 farmacéuticamente aceptable.

2. El uso de (R) -spiro[1-azabiciclo[2.2.2]octano-3, 2’ (3’H) -furo[2, 3-b]piridina] en la preparación de un medicamento que comprende una dosis unitaria en el rango de 0.025-0.68 mg para la terapia de un sujeto que sufre de una condición neurológica o psiquiátrica.

3. El uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde dicha condición neurológica o psiquiátrica es seleccionada de

Enfermedad de Alzheimer, Trastorno de Déficit de Atención/Hiperactividad (ADHD) , disfunción Cognitiva en asociación con Esquizofrenia o disfunción Cognitiva.

4. El uso de acuerdo con la reivindicación 2 o reivindicación 3 para proveer alivio de la pérdida de memoria o deficiencia cognitiva.