Un procedimiento de analgesia.

Una composición farmacéutica que comprende tetrodotoxina (TTX) en un vehículo farmacéutico para su uso enla producción de analgesia en un paciente que experimenta dolor por inyección subcutánea de 20 a 40 ug detetrodotoxina por adulto hasta 4 veces por día durante un periodo de tratamiento de 3 días.

Un procedimiento de analgesia Campo de la invención La presente invención presenta una composición de alivio del dolor, tal como dolor central, dolor que surge de cáncer y dolor del miembro fantasma, por administración sistémica de compuestos bloqueantes de los canales de sodio, incluyendo tetrodotoxina y saxitoxina.

Antecedentes de la invención El dolor es una sensación que duele. Puede provocar incomodidad, malestar o sufrimiento. Puede ser constante o pulsátil. Puede ser punzante, sordo, o lancinante. Sin embargo el dolor se siente, sólo si la persona que experimenta el dolor puede describirlo o definirlo. Debido a que el dolor es tan individual, no se puede evaluar realmente el dolor por una tercera persona cualquiera.

La Organización mundial de la salud (OMS) reconoce una "escalera analgésica de tres etapas" para el control farmacológico del dolor. La escalera comienza con una dosis relativamente baja de potencia baja y continúa con dosis mayores de compuestos más potentes. Las tres etapas implican el uso de:

Analgésicos no opioides con o sin coanalgésicos, tales como Nonsteroid Anti-inflammator y Drugs (AINE) ;

Opioides de potencia menor con o sin coanalgésicos según el dolor persista o se incremente hasta niveles moderados;

Opioides de potencia alta con o sin coanalgésicos no opioides según el dolor persista o se incremente hasta niveles graves.

El uso de analgésicos opioides, incluso para el tratamiento de dolor grave, es controvertido en la comunidad médica debido a la posibilidad de adicción. Véase, por ejemplo, S.E. Weitz et al., New Jersey Medicine, Vol. 97: 63-67 (2000) .

La tetrodotoxina es una neurotoxina no proteinácea que se encuentra en múltiples especies de animales diversos, incluyendo pez globo, gobio, tritón, ranas y el pulpo de anillos azules.

La tetrodotoxina se puede obtener a partir de los ovarios y huevos de varias especies de pez globo del suborden Gymnodontes. La tetrodotoxina es el agente de la intoxicación que se produce con el consumo de pescado fugu mal preparado en bares de sushi. La tetrodotoxina también se puede obtener a partir de tritones de California del género taricha.

Una actividad biológica de la tetrodotoxina es la unión de los canales de sodio neuronales y alfa. La tetrodotoxina tiene una fórmula química de C11H17N308, y tiene un peso molecular de 319, 28. The Merck Index, 10ª Ed. (1983) , establece que la tetrodotoxina es el nombre genérico para el compuesto octahidro-12- (hidroximetil) -2-imino-5, 9:7, 10a-dimetano-10aH- (1, 3) dioxocino (6, 5-d) -pirimidin-4, 7, 10, 11, 12-pentol, que tiene la siguiente estructura:

The Merck Index, 10ª Ed. (1983) , establece que la tetrodotoxina también se denomina maculotoxina, esferoidina, taricatoxina, tetrodontoxina, veneno del fugu y TTX.

De acuerdo con la patente de los EE. UU. N.º 6.030.974, "tetrodotoxina" o "TTX" se refiere a los compuestos de amino-perhidroquinazolina que tienen la fórmula molecular C11H17N3O8 y a derivados de los mismos, incluyendo pero sin limitarse a anhidrotetrodotoxina, tetrodaminotoxina, metoxitetrodotoxina, etoxitetrodotoxina, desoxitetrodotoxina y ácido tetrodónico (Kao) . Los ejemplos de análogos de TTX incluyen análogos de TTX novedosos aislados de varios organismos, así como los sintetizados químicamente de forma parcial o total. Yotsu, M. et al. Agric. Biol. Chem., 53 (3) :893-895 (1989) . Dichos análogos se unen al mismo sitio en la subunidad alfa de de los canales de sodio que lo hace la TTX.

Adams, et al., patentes de los EE. UU. N.º 4.022.899 y 4.029.793 pertenecen a una composición anestésica local que comprende una mezcla en un vehículo farmacéuticamente aceptable de una toxina particular, a saber tetrodotoxina o desoxitetrodotoxina, y otro compuesto, en general un compuesto anestésico local convencional o un compuesto similar que tiene propiedades de bloqueo nervioso. El anestésico local convencional puede ser una aminoacilanilida tal como lidocaína, un benzoato de aminoalquilo tal como procaína, cocaína, un aminocarbamato tal como diperodon, una N-fenilamidina tal como fenacina, una N-aminoalquilamida tal como dibucaína, una aminocetona tal como falicaína, o un aminoéter tal como pramoxina.

De acuerdo con la patente de los EE. UU. N.º 6.030.974, "saxitoxina" o "STX" se refiere a un compuesto que comprende un resto de tetrahidropurina compuesto de dos unidades de guanidina condensadas juntas en un enlace aza-cetal estable, que tiene una fórmula molecular C10H17N7O4 (peso mol. 299, 30) y a derivados del mismo, incluyendo pero sin limitarse a hidroxisaxitoxinas y neosaxitoxina. Bower et al., Nonprotein Neurotoxins. Clin. Toxicol. 18 (7) : 813-863 (1981) .

La tetrodotoxina y su trascendencia en el estudio de fenómenos se ha revisado por C.Y Kao, Pharmacological Reviews, Vol. 18, N.º 2, 997-1049 (1966) . Kao destaca que una de las acciones más destacadas de la tetrodotoxina en todo el animal es un debilitamiento rápidamente progresivo y marcado de todos los músculos voluntarios, incluyendo los músculos respiratorios (Kao, en 1016) . Sin embargo, Kao destaca que la acción específica de la tetrodotoxina sobre el sistema nervioso central es discutible (Kao, en 1022, línea 3) .

Pan et al., patente de los EE. UU. 5.846.975, divulga el uso de compuestos de quinazolina aminohidrogenados, tales como tetrodotoxina, para tratar la drogodependencia en seres humanos. Se ha demostrado que la tetrodotoxina es eficaz contra los síntomas de la abstinencia de opio, heroína, morfina, cocaína, anfetamina, dolandina, dihidroetorfina y metadona. Las cantidades eficaces para aliviar los síntomas de la abstinencia se describen en esta patente.

La tetrodotoxina se puede usar como anestésico local y es diez mil veces más potente que los no narcóticos locales usados comúnmente, como se analiza por C.Y. Kao y F.A. Fulman, J. Pharmacol., 140, 31-40 (1965) . Las preparaciones de tetrodotoxina en combinación con otros anestésicos ampliamente usados se han destacado en la patente de los EE. UU. N.º 4.022.899 y la patente de los EE. UU. N.º 4.029.793.

La patente de los EE. UU. N.º 6.030.974 describe un procedimiento de producción de una anestesia local en un mamífero que experimenta dolor en una región de tejido epitelial. El procedimiento incluye administrar por vía tópica en la región en un vehículo farmacéutico adecuado, una dosis eficaz de un compuesto bloqueante de los canales de sodio de acción prolongada. El compuesto bloqueante de los canales de sodio de la patente de los EE. UU. N.º 6.030.974 puede ser una formulación de tetrodotoxina o saxitoxina en una concentración de entre 0, 001 -10 mM.

Zapata et al., Pain 72:41-49 (1997) analiza la utilización de tetrodotoxina para la inhibición de la actividad ectópica neuropática en neuromas, ganglios de la raíz posterior y neuronas del asta posterior. La actividad neuronal surge del neuroma provocado por lesión mecánica, química o isquémica. Se investigó el efecto de la TTX administrada por vía intravenosa sobre la inducción neuronal por nervios ciáticos en machos. Sin embargo, las dosificaciones y los efectos estudiados por Zapata et al. se aplicaron a animales bajo anestesia y ventilación artificial, por tanto estas dosis están por encima de la dosis máxima tolerada y la administración se realizó bajo condiciones que no son aplicables para el uso clínico destinado actualmente de la tetrodotoxina.

Aunque se ha producido una amplia investigación sobre la eficacia de la TTX y sus derivados como bloqueante de los canales de sodio y anestésico local, nunca se ha divulgado la administración sistémica de TTX pura como analgésico. Parece que no se ha descrito el potencial de TTX para aliviar el dolor que surge de la actividad en el sistema nervioso central, más bien la estimulación de nervios periféricos.

El alivio del dolor grave crónico, tal como el que surge del cáncer y el "dolor del miembro fantasma" es un tema importante en la medicina moderna. El cáncer es altamente invasivo en la población humana.

Una persona que padece cáncer experimenta con frecuencia dolor grave. Este dolor también se puede conocer como dolor central o dolor crónico. Sin embargo, no es necesario que un paciente padezca cáncer para experimentar dolor central o dolor crónico. Un tipo relacionado de dolor es el dolor del miembro fantasma. Estos tipos de dolor se han tratado por opiáceos tales como morfina. Una desventaja de la analgesia opiácea es la naturaleza adictiva de los opiáceos.

El dolor local agudo puede surgir, por ejemplo, de dolores de muelas, irritación ocular, inflamación en una región del tejido nervioso, aftas, úlceras genitales, y dolor en tejidos epiteliales provocados... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende tetrodotoxina (TTX) en un vehículo farmacéutico para su uso en la producción de analgesia en un paciente que experimenta dolor por inyección subcutánea de 20 a 40 ug de tetrodotoxina por adulto hasta 4 veces por día durante un periodo de tratamiento de 3 días.

2. La composición farmacéutica para su uso de la reivindicación 1, en la que la composición produce analgesia de hasta 20 días después de un periodo de tratamiento.

3. La composición farmacéutica para su uso de la reivindicación 1, en la que la composición produce analgesia de más de 20 días después de un periodo de tratamiento.

4. La composición farmacéutica para su uso de la reivindicación 1, en la que el dolor está provocado por 10 estimulación mecánica, química o isquémica o inflamación.

5. La composición farmacéutica para su uso de la reivindicación 1, en la que el dolor es dolor neuropático, dolor crónico o dolor del miembro fantasma.

6. La composición farmacéutica para su uso de la reivindicación 1, en la que el dolor está provocado por cáncer.

7. La composición farmacéutica para su uso de la reivindicación 6, en la que el dolor surge de un cáncer

seleccionado del grupo que consiste en cáncer de hígado, cáncer rectal, leiomiosarcoma, cáncer de hueso, cáncer de estómago, cáncer linfático, cáncer esofágico, cánceres de los órganos genitales, cáncer de próstata, cáncer del sistema digestivo, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer del sistema respiratorio, cáncer de pulmón, cáncer de bronquios, cáncer del sistema urinario, linfoma y cáncer cutáneo.