Un medicamento para la terapia perioperatoria en dos pasos de tumores sólidos.

Uso de un primer agente dotado de tropismo tumoral seleccionado del grupo consistente en avidina,

estreptoavidina, sus derivados polímeros y sus derivados con polietilenglicol, en combinación con un segundoagente antineoplásico dotado de afinidad hacia dicho primer agente, consistente en un agente antineoplásicoportador de compuesto de biotina como ingredientes activos para la preparación de un medicamento útil para eltratamiento perioperatorio en dos pasos de tumores sólidos, en donde dicho primer agente es administrado duranteun paso intraoperatorio a través de la vía locorregional y dicho segundo agente es administrado durante un pasopostoperatorio a través de la vía sistémica.

Un medicamento para la terapia perioperatoria en dos pasos de tumores sólidos.

La invención descrita en la presente memoria se refiere al uso de reactivos para preparar un medicamento útil para la terapia locorregional y sistémica intra- y postoperatoria.

Antecedentes de la invención La cirugía conservadora con disección axilar y radioterapia complementaria es el tratamiento de elección en pacientes con cánceres de mama de pequeño tamaño. Los resultados de ensayos clínicos recientes, en particular ensayos aleatorizados (U. Veronesi, et al., New Engl. J. Med., 305:6-11, 1981; U. Veronesi, et al., Ann. Surg. Vol. 211, 3:250-259, 1990) , han demostrado que el riesgo de recidiva local del tumor se correlaciona con la extensión de la intervención en la mama, con la edad del paciente, y con la presencia de un componente intraductal extensivo e invasión linfática y/o vascular peritumoral. Además, se ha demostrado una menor incidencia de recidiva local en pacientes sometidos a radioterapia complementaria (5, 4% frente a 21, 6% en el grupo testigo) .

La radioterapia externa suplementaria actualmente utilizada después de una cuadrantectomía quirúrgica implica la administración de una dosis total de 50-60 Gy en 6 semanas de tratamiento, con irradiación de toda la mama residual después de la cirugía y, opcionalmente, una sobredosis en el lecho operatorio. Este tipo de régimen de tratamiento tiene implicaciones psicológicas que no son en absoluto insignificantes; su larga duración aumenta y prolonga el estado de ansiedad de la paciente relacionado con su experiencia de la enfermedad y le conduce a creer que la intervención quirúrgica no ha tenido éxito en la resolución de la enfermedad. Además, existe también un impacto social que tampoco es en absoluto insignificante en términos de coste, relacionado con la ausencia laboral del paciente durante un período de aproximadamente 2 meses.

Se ha propuesto recientemente, como alternativa al tratamiento de radioterapia tradicional, la radioterapia intraoperatoria (IORT) , que es una técnica de radioterapia que hace posible administrar una dosis única de radiación directamente al tumor expuesto durante la cirugía, o bien a la zona anatómica que contenía el tumor después de la extirpación quirúrgica del cáncer. Los autores de la presente invención han utilizado IORT con resultados satisfactorios en el contexto de un estudio aleatorizado para el tratamiento de cáncer de mama en la etapa T1. Sin embargo, desde el punto de vista logístico no es posible establecer este tipo de terapia más que en muy escasos centros. Sólo el coste del equipo es superior a un millón de euros, aparte de los costes arquitectónicos de la construcción de un quirófano blindado para garantizar la protección radiológica de los operadores y las personas presentes en las habitaciones contiguas, y del personal especializado necesario para la aplicación del tratamiento.

Es conocido un protocolo de radioinmunoterapia denominado radioinmunoterapia en tres pasos, cuyos detalles se encuentran descritos en el European Journal of Nuclear Medicament, Vol. 26, Nº 2, febrero de 1999, páginas 110-120 y Nº 4, abril de 1999, páginas 348-357, y en la patente europea EP 0 496 074. En este método se utiliza un conjunto o "kit" de reactivos en una forma adecuada para la administración intravenosa, consistente en 1) un anticuerpo monoclonal biotinilado específico para un antígeno asociado a un tumor, 2) una proteína del tipo de la avidina, 3) biotina o uno de sus derivados, conjugado con un agente eficaz para el tratamiento y/o diagnóstico de un tumor. También se han descrito agentes útiles para disminuir los niveles circulantes de anticuerpo biotinilado y de proteínas de la familia de la avidina (agentes cazadores) en el método de radioinmunoterapia en tres pasos. Dichos kits están indicados para la administración intracavitaria o sistémica, pero no se proporcionan sugerencias en cuanto a la administración secuencial que incluya tanto el acto quirúrgico como el tratamiento sistémico postoperatorio.

El método en tres pasos es indudablemente válido en su descripción general, pero puede ser optimizado y explotado en mayor medida si se introducen grandes cantidades de avidina en el tumor o en zonas del cuerpo que podrían recibir células tumorales residuales, o que ya las albergan, después de una operación aparentemente radical. Las dos limitaciones principales del método en tres pasos clásico consisten en el hecho de que sólo cantidades modestas de anticuerpos y proteínas de la familia de la avidina - muy frecuentemente estreptoavidina (pasos 1 y 2) alcanzan la diana después de la inoculación intravenosa. La inoculación locorregional es aplicable en cavidades anatómicas naturales tales como el peritoneo, la pleura o la vejiga, o en cavidades virtuales postoperatorias, como en el caso de tumores cerebrales.

Compendio de la invención Se ha hallado ahora que un enfoque de tipo perioperatorio, con inclusión de un paso locorregional intraoperatorio y un segundo paso sistémico postoperatorio, resulta particularmente ventajoso para el control de recidivas locales, y, sorprendentemente, se ha visto que se puede administrar ventajosamente la terapia local en sólo dos pasos, el primero de los cuales se lleva a cabo intraoperatoriamente en un sitio locorregional y el segundo de manera postoperatoria a través de una ruta sistémica.

La introducción, durante la cirugía, de un agente dotado de tropismo tumoral, es decir, capaz de concentrarse localmente en la célula tumoral o en su vecindad, prepara de manera inmediata en el tejido residual en torno al tumor una especie de receptor, elegido por el facultativo, listo para recibir, localmente y en una concentración extremadamente elevada, la posterior dosis de verdadero agente antineoplásico administrada por vía intravenosa. El

agente antineoplásico debe estar adecuadamente dirigido al sitio del tumor, explotando la afinidad del agente vehiculante hacia el receptor creado artificialmente.

Por tanto, un objeto inicial de la presente invención es el uso de un primer agente dotado de tropismo tumoral seleccionado del grupo consistente en avidina, estreptoavidina, sus derivados polímeros y sus derivados con polietilenglicol, en combinación con un segundo agente antineoplásico dotado de afinidad hacia dicho primer agente consistente en un agente antineoplásico portador de compuesto de biotina como ingredientes activos para la preparación de un medicamento útil para la terapia perioperatoria en dos pasos de tumores sólidos, en donde dicho primer agente es administrado durante un paso intraoperatorio a través de la vía locorregional y dicho segundo agente es administrado durante un paso postoperatorio a través de la vía sistémica. En una realización preferida de la invención, la terapia adoptará la forma de radioterapia.

Otro objeto de la presente invención es una composición farmacéutica que contiene dichos ingredientes activos en recipientes separados (kits) para uso en la administración secuencial locorregional y sistémica, constituyendo dicha composición un medicamento útil para la terapia perioperatoria con adyuvante de tumores sólidos operables o no completamente extirpables, tales como, por ejemplo, cánceres de mama, de páncreas, de pulmón, de pleura, de peritoneo, cervicofaciales, de vejiga, cerebrales y otros.

Ventajosamente, la presente invención resuelve los problemas existentes en el estado actual de la técnica bosquejado más arriba. Una ventaja adicional inherente a la acumulación incrementada del agente dotado de tropismo tumoral en el sitio del tumor puede consistir en la posible reducción de la cantidad de agente antineoplásico utilizado.

Descripción detallada de la invención En una primera realización de la invención, la terapia es inmunoterapia y en particular radioinmunoterapia. El primer agente dotado de tropismo tumoral está seleccionado del grupo consistente en avidina, estreptoavidina, sus derivados polímeros y sus derivados con polietilenglicol.

De acuerdo con la presente invención, en el paso intraoperatorio se administra el primer agente, construyendo así el "receptor artificial" para el posterior verdadero agente antineoplásico. El agente antineoplásico será transportado por la biotina, que estará contenida en un compuesto químico adecuado para formar un complejo con el agente antineoplásico, denominado en lo sucesivo complejo de biotina, que será administrado por vía sistémica en el paso postoperatorio.

De hecho, la biotina se concentra localmente sólo donde está presente avidina y, en este caso, se puede estar seguro de que el primer agente está presente en la zona que se pretende tratar, ya que ha sido introducido... [Seguir leyendo]

1. Uso de un primer agente dotado de tropismo tumoral seleccionado del grupo consistente en avidina, estreptoavidina, sus derivados polímeros y sus derivados con polietilenglicol, en combinación con un segundo agente antineoplásico dotado de afinidad hacia dicho primer agente, consistente en un agente antineoplásico portador de compuesto de biotina como ingredientes activos para la preparación de un medicamento útil para el tratamiento perioperatorio en dos pasos de tumores sólidos, en donde dicho primer agente es administrado durante un paso intraoperatorio a través de la vía locorregional y dicho segundo agente es administrado durante un paso postoperatorio a través de la vía sistémica.

2. Uso según la reivindicación 1, en el cual dicho agente antineoplásico está seleccionado del grupo consistente en 10 radioisótopos, agentes quimioterapéuticos, toxinas y células anticancerosas.

3. Uso según la reivindicación 2, en el cual dicho radioisótopo está seleccionado del grupo que consiste en Fe-52, Mn-52m, Co-55, Cu-64, Ga-67, Ga-68, Tc-99m, In-111, I-123, I-125, I-131, P-32, Sc-47, Cu-67, Y-90, Pd-109, Ag-111, I-131, Pm-149, Re-186, Re-188, At-211, Pb-212, Bi-212 y Lu-177.

4. Uso según la reivindicación 3, en el cual dicho radioisótopo es Y-90 ó Lu-177.

5. Uso según la reivindicación 1, en el cual la avidina y el compuesto de biotina en dicho medicamento se encuentran en recipientes separados.

6. Uso según una de las reivindicaciones precedentes, en el cual dicho tumor está seleccionado del grupo consistente en tumores de mama, de páncreas, de pulmón, de pleura, de peritoneo, cervicofaciales, cerebrales y de vejiga.

7. Uso según una de las reivindicaciones precedentes, en el cual dicho medicamento es adecuado para la administración inyectable.

8. Uso según la reivindicación 5, en el cual el recipiente de dicha avidina está en la forma de una jeringa adecuada para administraciones sucesivas de volúmenes precisos.

9. Uso según la reivindicación 1, en el cual dicha avidina está contenida en un recipiente separado en una dosis 25 única.

10. Kit para uso en la terapia perioperatoria en dos pasos según la reivindicación 1, que contiene un conjunto de recipientes separados, en el cual el primer recipiente contiene un compuesto de avidina seleccionado del grupo consistente en avidina, estreptoavidina, sus derivados polímeros y sus derivados con polietilenglicol, y un segundo recipiente contiene un compuesto de biotina portador de un agente antineoplásico.