Triazoles sustituidos con heteroarilos bicíclicos que contienen puentes útiles como inhibidores de AXL.

Un compuesto de formula (I):

donde:

A es -C(R1)(H)- o -N(R2)-;

R1 se selecciona del grupo constituido por -N(R3)R4 y -N(R3)C(O)-R5-N(R3)R4;

R2 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, cicloalquilo y -C(O)-R5-N(R3)R4; y

cada R3 y R4 se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo;

como un estereoisómero aislado o una de sus mezclas, o como una de sus sales farmacéuticamente aceptables,donde "cicloalquilo" se refiere a un radical hidrocarbonado monocíclico o policíclico no aromático estable constituidosolamente por átomos de carbono e hidrógeno que tiene de tres a quince átomos de carbono; y

"alquilo" se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada constituido solamente por átomos decarbono e hidrógeno, que no contiene ninguna insaturación y que tiene de uno a doce átomos de carbono.

Triazoles sustituidos con heteroarilos bicíclicos que contienen puentes útiles como inhibidores de AXL

CAMPO DE LA INVENCIÓN

Esta invención se refiere a triazoles sustituidos con heteroarilos bicíclicos que contienen puentes y a sus composiciones farmacéuticas, que son útiles como inhibidores de la proteína receptora tirosina cinasa conocida como Axl. Esta invención también se refiere a métodos para emplear los compuestos y composiciones en el tratamiento de enfermedades y afecciones asociadas con la actividad de Axl, particularmente en el tratamiento de enfermedades y afecciones asociadas con la angiogénesis y/o la proliferación celular.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Todas las proteínas cinasas que se han identificado hasta la fecha en el genoma humano tienen en común un dominio catalítico muy conservado de aproximadamente 300 aa. Este dominio se pliega formando una estructura bilobulada en la cual residen los sitios catalíticos y de unión a ATP. La complejidad de la regulación de las proteínas cinasas permite que existan muchos mecanismos posibles de inhibición, que incluyen la competición con ligandos activantes, la modulación de reguladores positivos y negativos, la interferencia en la dimerización proteica y la inhibición alostérica o competitiva en los sitios del sustrato o de unión a ATP.

Axl (que también se denomina UFO, ARK y Tyro7; números de acceso para los nucleótidos NM_021913 y NM_001699; números de acceso para la proteína NP_068713 y NP_001690) es un receptor proteico tirosina cinasa (RTK, por sus siglas en inglés) que comprende un dominio extracelular de unión a ligandos C-terminal y una región citoplasmática Nterminal que contiene el dominio catalítico. El dominio extracelular de Axl tiene una estructura única que se yuxtapone a la inmunoglobulina y las repeticiones tipo III de fibronectina, y se parece a la estructura de las moléculas de adhesión celular neuronal. Tanto Axl como los dos receptores similares Mer /Nyk y Sky (Tyro3 / Rse / Dtk) , conocidos conjuntamente como la familia de RTK Tyro3, todos ellos se unen y son estimulados en varios grados por el mismo ligando, Gas6 (específico para la detención del crecimiento-6) , una proteína secretada de ~76 kDa que presenta una homología significativa con el regulador de la cascada de coagulación, la Proteína S. Además de unirse a los ligandos, se ha demostrado que el dominio extracelular de Axl participa en reacciones homofílicas que median la agregación celular, lo cual sugiere que una función importante de Axl podría ser mediar la adhesión célula-célula.

Axl se expresa principalmente en la vasculatura de las células endoteliales (EC) y las células de músculo liso vascular (VSMC) y en células del linaje mieloide y también se detecta en células epiteliales de mama, condrocitos, células de Sertoli y neuronas. Varias funciones, incluidas la protección contra la apoptosis inducida por la privación de suero, TNFa o la proteína viral E1A, así como también la migración y la diferenciación celular, han sido atribuidas a la señalización de Axl en el cultivo celular. Sin embargo, los ratones Axl-/- no mostraron ningún fenotipo visible relacionado con el desarrollo y en la bibliografía no se ha establecido con claridad la función fisiológica de Axl in vivo.

La angiogénesis (la formación de nuevos vasos sanguíneos) está limitada a funciones tales como la cicatrización de heridas y el ciclo reproductor femenino en adultos sanos. Este proceso fisiológico ha sido adoptado por los tumores, para asegurarse un suministro sanguíneo adecuado que alimente el crecimiento del tumor y facilite la metástasis. La angiogénesis no regulada también es una característica de muchas otras enfermedades (por ejemplo, psoriasis, artritis reumatoide, endometriosis y ceguera debida a la degradación macular asociada a la edad (DMAE) , retinopatía de premadurez y diabetes) y a menudo afecta a la evolución o la patología de la afección.

También se ha descrito la sobreexpresión de Axl y/o su ligando en una amplia variedad de tipos de tumores sólidos, que incluyen, sin carácter limitante, el carcinoma de mama, renal, endometrial, de ovario, de tiroides, pulmonar no microcítico, y melanoma uveal así como también en leucemia mieloide. Además, posee actividad transformante en células NIH3T3 y 32D. Se ha demostrado que la pérdida de la expresión de Axl en células tumorales bloquea el crecimiento de neoplasmas humanos sólidos en un modelo de xenoimplante de carcinoma de mama MDA-MB-231 in vivo. Conjuntamente, estos datos sugieren que la señalización de Axl puede regular independientemente la angiogénesis de EC y el crecimiento tumoral y, por lo tanto, representa una clase diana novedosa para el desarrollo de agentes terapéuticos para tumores.

La expresión de las proteínas Axl y Gas6 se ve aumentada en varios estados patológicos diferentes, que incluyen endometriosis, lesión vascular y enfermedad renal, y la señalización de Axl participa funcionalmente en los dos últimos casos. La señalización de Axl - Gas6 amplifica las respuestas plaquetarias y participa en la formación de trombos. Por lo tanto, Axl podría representar una diana terapéutica para una serie de diferentes afecciones patológicas, incluidos los tumores sólidos, que incluyen, sin carácter limitante, carcinoma de mama, renal, endometrial, de ovario, de tiroides, pulmonar no microcítico, y melanoma uveal; tumores líquidos, que incluyen, sin carácter limitante, leucemias (particularmente leucemias mieloides) y linfomas; endometriosis, enfermedad/lesión vascular (incluidas, sin carácter limitante, la restenosis, la aterosclerosis y la trombosis) , psoriasis; deficiencia visual debida a degeneración macular; retinopatía diabética y retinopatía de premadurez; enfermedad renal (incluidas, sin carácter limitante, la glomerulonefritis, la nefropatía diabética y el rechazo al trasplante renal) , artritis reumatoide; osteoporosis, osteoartritis y cataratas.

El documento WO 02/094814 se refiere a 3, 5-diamino-1, 2, 4-triazoles como inhibidores de cinasas, a su producción y al 5 uso de estos.

El documento WO2006/047256 describe inhibidores de proteínas cinasas.

El documento WO2006/050249 proporciona compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables de estos, que 10 son eficaces como inhibidores de proteínas cinasas.

El documento WO2006/034116 se refiere a inhibidores de proteínas cinasas, particularmente a inhibidores de JAK2 y JAK3, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, a procesos para preparar los compuestos y a métodos para emplear las composiciones en el tratamiento de varios trastornos.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN

Esta invención se refiere a ciertos triazoles sustituidos con heteroarilos bicíclicos que contienen puentes, los cuales son útiles como inhibidores de Axl, a métodos para emplear dichos compuestos en el tratamiento de enfermedades y 20 afecciones asociadas con la actividad de Axl y a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos. El objeto de la presente invención se resuelve basándose en las reivindicaciones 1 a 22.

Por consiguiente, en un aspecto esta invención se refiere a compuestos de fórmula (I) :

;

donde:

A es -C (R1) (H) - o -N (R2) -;

R1 se selecciona del grupo constituido por -N (R3) R4 y -N (R3) C (O) -R5-N (R3) R4; 30 R2 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, cicloalquilo y -C (O) -R5-N (R3) R4; y

cada R3 y R4 se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo;

como un estereoisómero aislado o una de sus mezclas, o como una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

En un aspecto, esta invención se refiere a compuestos de fórmula (II) : 35

;

donde: B es un enlace directo o -CH2-; y 40 R6 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, halo, haloalquilo, alcoxi o alquilo; como un estereoisómero aislado o una de sus mezclas, o como una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

siempre que el compuesto de fórmula (I) no sea 1- (1, 4-etano-8-fenil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-1, 5-naftiridin-6-il) -N3- (3-fluoro-4 (4- (pirrolidin-1-il) piperidin-1-il) fenil) -1H-1, 2, 4-triazol-3, 5-diamina.

En otro aspecto, esta invención se refiere a compuestos de fórmula (III) :

donde: R7 se selecciona del grupo constituido por -N (R12) R13 y -N (R12) C (O) OR13; y 10 cada R12 y R13 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo y cicloalquilo; como un estereoisómero aislado o una de sus mezclas, o como una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

En otro aspecto, esta invención se refiere a compuestos de fórmula (IV) :

;... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de formula (I) :

5

;

donde: A es -C (R1) (H) - o -N (R2) -;

R1 se selecciona del grupo constituido por -N (R3) R4 y -N (R3) C (O) -R5-N (R3) R4; R2 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, cicloalquilo y -C (O) -R5-N (R3) R4; y cada R3 y R4 se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo; como un estereoisómero aislado o una de sus mezclas, o como una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde “cicloalquilo” se refiere a un radical hidrocarbonado monocíclico o policíclico no aromático estable constituido solamente por átomos de carbono e hidrógeno que tiene de tres a quince átomos de carbono; y “alquilo” se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada constituido solamente por átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene ninguna insaturación y que tiene de uno a doce átomos de carbono.

2. El compuesto de la reivindicación 1 de acuerdo con la fórmula (Ia) : 20

;

donde: R1 se selecciona del grupo constituido por -N (R3) R4 y -N (R3) C (O) -R5-N (R3) R4; y 25 cada R3 y R4 se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo; como un estereoisómero aislado o una de sus mezclas, o como una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

3. El compuesto de la reivindicación 1 de acuerdo con la fórmula (Ib) :

;

10

donde: R2 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, cicloalquilo y -C (O) -R5-N (R3) R4; y cada R3 y R4 se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno y alquilo; como un estereoisómero aislado o una de sus mezclas, o como una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde “cicloalquilo” se refiere a un radical hidrocarbonado monocíclico o policíclico no aromático estable constituido solamente por átomos de carbono e hidrógeno que tiene de tres a quince átomos de carbono; y “alquilo” se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada constituido solamente por átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene ninguna insaturación y que tiene de uno a doce átomos de carbono.

4. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo constituido por: 1- (1, 4-etano-8-fenil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-1, 5-naftiridin-6-il) -N3- (6-amino-5, 6, 7, 8-tetrahidroquinolin-3-il) -1H-1, 2, 4-triazol3, 5-diamina; 1- (1, 4-etano-8-fenil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-1, 5-naftiridin-6-il) -N3- (6-[ ( ( (dimetil) amino) metil) carbonilamino]-5, 6, 7, 8tetrahidroquinolin-3-il) -1H-1, 2, 4-triazol-3, 5-diamina; 1- (1, 4-etano-8-fenil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-1, 5-naftiridin-6-il) -N3- (6- (ciclopentilamino) -5, 6, 7, 8-tetrahidroquinolin-3-il) -1H1, 2, 4-triazol-3, 5-diamina; 1- (1, 4-etano-8-fenil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-1, 5-naftiridin-6-il) -N3- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-1, 6-naftiridin-3-il) -1H-1, 2, 4-triazol-3, 5diamina; 1- (1, 4-etano-8-fenil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-1, 5-naftiridin-6-il) -N3- (6-