Terapias combinadas que comprenden un inhibidor de quinaxolina de PI3K alfa para utilizar en el tratamiento del cáncer.

Un compuesto que es:

o un isómero simple o tautómero del mismo donde el compuesto es opcionalmente como una sal aceptable para usofarmacéutico y adicionalmente opcionalmente como un hidrato y adicionalmente opcionalmente como un solvato delmismo;

para su uso en combinación con uno o más tratamientos independientemente seleccionados de uno o másagentes quimioterapéuticos seleccionados del grupo que consiste en a platino, un taxano, rapamicina, y erlotinibpara el tratamiento de cáncer.

Terapias combinadas que comprenden un inhibidor de quinaxolina de PI3K alfa para utilizar en el tratamiento del cáncer

Referencia cruzada con solicitudes relacionadas Los solicitantes reivindican prioridad conforme a 35 U.S.C. 119 (e) a la Solicitud Provisional N° 60/923, 164 en tramitación con la presente, presentada el 11 de abril de 2007.

Campo de la invención La presente invención se refiere al uso en un procedimiento para el tratamiento de cáncer con un compuesto que inhibe la actividad enzimática de la quinasa lipídica y la modulación resultante de actividades celulares (tal como proliferación, diferenciación, muerte celular programada, migración, quimioinvasión y metabolismo) en combinación con agentes anticáncer.

Antecedentes de la invención Las mejoras en la especificidad de agentes utilizados para tratar diversos estados de enfermedad tal como cáncer, enfermedades metabólicas e inflamatorias son de considerable interés debido a los beneficios terapéuticos que se lograrían si pudieran reducirse los efectos colaterales asociados a la administración de estos agentes. Tradicionalmente, las mejoras dramáticas en el tratamiento de cáncer están asociadas a la identificación de agentes terapéuticos que actúan a través de nuevos mecanismos.

La fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K o PIK3CA) está compuesta por una subunidad reguladora 85 kDa y una subunidad catalítica 110 kDa. La proteína codificada por este gen representa la subunidad catalítica, que utiliza ATP para fosforilar Ptdlns, PtdIns4P y Ptdlns (4, 5) P2. PTEN, un supresor tumoral que inhibe el crecimiento celular a través de múltiples mecanismos, puede desfosforilar PIP3, el producto principal de PIK3CA. PIP3, a su vez, es requerido para la translocación de la proteína quinasa B (AKTI, PKB) a la membrana celular, donde es fosforilada y activada por las quinasas corriente arriba. El efecto de PTEN en la muerte celular está mediado a través de la vía PIK3CA/AKTI.

PI3Ka ha estado implicado en el control de la reorganización citoesqueletal, apóptosis, tráfico vesicular, procesos de proliferación y diferenciación. El numero de copia incrementado y una expresión de PIK3CA o activación de mutaciones en la subunidad catalítica pMa de PIK3CA están asociados a un número de malignidades tal como cáncer de ovario (Campbell et al., Cancer Res 2004, 64, 7678-7681; Levine et al., Clin Cancer Res 2005, 11, 2875-2878; Wang et al., Hum Mutat 2005, 25, 322; Lee et al., Gynecol Oncol 2005, 97, 26-34) , cáncer cervical, cáncer de mama (Bachman, et al. Cancer Biol Ther 2004, 3, 772-775; Levine, et al., supra; Li et at., Breast cancer Res Treat 2006, 96, 91-95; Saal et at., Cancer Res 2005, 65, 2554-2559; Samuels and Velculescu, Cell Cycle 2004, 3, 1221-1224) , cáncer colorectal (Samuels, et al. Science 2004, 304, 554; Velho et al. Eur J Cancer 2005, 41, 1649-1654) , cáncer endometrial (Oda et al. Cancer Res. 2005, 65, 10669-10673) , carcinomas gástricos (Byun et al., Int J Cancer 2003, 104, 318-327; Li et at., supra; Velho et al., supra; Lee et at., Oncogene 2005, 24, 1477-1480) , carcinoma hepatocelular (Lee et at., id.) , cáncer pulmonar de células pequeñas y no pequeñas (Tang et al., Lung Cancer 2006, 51, 181-191; Massion et at., Am J Respir Crit Care Med 2004, 170, 1088-1094) , carcinoma de tiroides (Wu et at., JClin Endocrinol Metab 2005, 90, 4688-4693) , leucemia mielógena aguda (AML) (Sujobert et at., Blood 1997, 106, 1063-1066) , leucemia mielógena crónica (CML) (Hickey and Cotter J Biol Chem 2006, 281, 2441-2450) , y glioblastomas (Hartmann et al. Acta Neuropathol (Berl) 2005, 109, 639-642; Samuels et al., supra) .

La técnica anterior ya divulga derivados de quinaxolina como inhibidores de PI3K. en realidad el documento WO2007/023186 divulga derivados de pirazina fusionada, en particular derivados de quinaxolina como Inhibidores de PI3K y el documento WO2007/044729, publicado en el período de prioridad de la presente divulgación, también divulga los presentes compuestos de fórmula (I) , como Inhibidores de PI3K, en combinación con un agente quimioterapéutico, cirugía y radiación.

En vistas del importante rol de PI3K-α en los procesos biológicos y estados de enfermedad, son deseables los inhibidores y/o moduladores de esta quinasa lipídica. Además, está bien establecido que la combinación de tratamientos con diferentes mecanismos de acción a menudo lleva a una actividad antitumoral mejorada en comparación con tratamientos simples administrados solos. Esto es real para combinaciones de quimioterapias (por ejemplo Kyrgiou M. et. at. J Natl Cancer Inst 2006, 98, 1655) y combinaciones de anticuerpos y quimioterapia (por ejemplo, Pasetto LM et. al. Anticancer Res 2006, 26, 3973.

Por ejemplo, la activación de la vía PI3K contribuye con la resistencia de células tumorales humanas a una amplia variedad de agentes quimioterapéuticos, incluyendo agentes de estabilización de microtúbulos tal como taxol (Brognard, J., et. al. Cancer Res 2001, 61, 3986-3997; Clark, A. S., et. al. Mol Cancer Ther 2002, 1, 707-717; Kraus,

A. C., et. al. Oncogene 2002, 21, 8683-8695; Kr y stal, G. W., et. al. Mol Cancer Ther 2002, 1, 913-922; y Yuan, Z. Q., et. al. J Biol Chem 2003, 278, 23432-23440) . Taxol es ampliamente utilizado para tratar cánceres avanzados incluyendo carcinomas de próstata, que frecuentemente albergan eliminaciones en el gen PTEN, dando como resultado una señalización elevada corriente abajo de PI3K. Un número de estudios preclínicos sugieren que la inhibición de la señalización corriente abajo de PI3K restaura y mejora la capacidad de los agentes quimioterapéuticos tal como taxol de matar células tumorales (Brognard, J., et. al. Cancer Res 2001, 61, 3986-3997; Clark, A. S., et. al. Mol Cancer Ther 2002, I, 707-717; Kraus, A. C., et. al. Oncogene 2002, 21, 8683-8695; [Cr y stal, G. W., et. al. Mol Cancer Ther 2002, 1, 913-922; and Saga, Y., et. at. Clin Cancer Res 2002, 8, 1248-1252) .

Rapamicina, otro agente quimioterapéutico, es un inhibidor potente del complejo mTOR/Raptor. La inhibición de mTOR/Raptor evita la fosforilación de p70S6K y S6, pero también lleva a un alivio de un bucle de retroalimentación negativo que de p70S6K que sirve para regular por reducción PI3K (Sarbassov, D. D., et. al. Science 2005, 307, 1098-1101) . Como resultado, el tratamiento con rapamicina puede llevar a la regulación por incremento de PI3K y un incremento en la fosforilación de AKT (O'Donnell, A., et. al. Documento presentado en Proc Am Soc Clin Oncol. 2003; and O'Reilly, K. E., et. al. Cancer Res 2006, 66, 1500-1508) . De ese modo, la combinación de rapamicina con inhibidores de PI3K puede mejorar la eficacia de rapamicina (Powis, G. et. al. Clinical Cancer Research 2006, 12, 2964-2966; Sun, S. Y., et. al. Cancer Research 2005, 65, 7052-7058) .

Un cuerpo en crecimiento de datos clínicos y preclínicos indica que la activación de la vía PI3K confiere resistencia a los inhibidores de EGFR tal como erlotinib (Bianco, R., et. al. Oncogene 2003, 22, 2812-2822; Chakravarti, A., et. al. Cancer Res 2002, 62, 200-207; and Janmaat, M. L., et. al. Clin Cancer Res 2003, 9, 2316-2326) . Ambos pacientes con NSCLC con mutaciones K-Ras y pacientes con glioblastoma con eliminaciones de PTEN no responden a erlotinib, potencialmente debido a la activación genética de la vía PI3K (Mellinghoff, I. K., et. al. N. Eng. JMed. 2006, 353, 2012-2024) . Estudios preclínicos han demostrado que la regulación por reducción de la señalización de PI3K en células tumorales que expresan EGFR confiere un incremento en la sensibilidad a inhibidores de EGFR (1Hle, N. T., et. al. Mol Cancer Ther 2005, 4, 1349-1357) . De ese modo, es deseable el tratamiento de cáncer con un inhibidor de PI3K en combinación con un inhibidor de EGFR, tal como erlotinib.

La activación de la vía PI3K también contribuye con la resistencia de células tumorales humanas a agentes de daño al ADN, tal como platinas. Un número de estudios preclínicos sugieren que la inhibición de la señalización corriente abajo de PI3K restaura o mejora la capacidad de los agentes quimioterapéuticos tal como platinos de matar células tumorales (Brognard, J., et. al. Cancer Res 2001, 61, 3986-3997; y Yuan, Z. Q., et. al. JBiol Chem 2003, 278, 23432-23440) . Carboplatino es ampliamente utilizado para tratar cánceres avanzados que incluyen carbinomas pulmonares de células no pequeñas (NSCLC) , que frecuentemente albergan mutaciones activadoras en el gen K-Ras, dando como resultando la activación de PI3K (Aviel-Ronen S., et. al. Clin Lung Cancer 2006, 8, 30-38) . Los pacientes con NSCLC con mutaciones K-Ras no responden los inhibidores de EGFR tal como Tarceva, y de ese modo representan una necesidad médica no satisfecha significativa (Janne PA,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que es:

o un isómero simple o tautómero del mismo donde el compuesto es opcionalmente como una sal aceptable para uso farmacéutico y adicionalmente opcionalmente como un hidrato y adicionalmente opcionalmente como un solvato del mismo; para su uso en combinación con uno o más tratamientos independientemente seleccionados de uno o más agentes quimioterapéuticos seleccionados del grupo que consiste en a platino, un taxano, rapamicina, y erlotinib para el tratamiento de cáncer.

2. El compuesto o isómero simple o tautómero del mismo de la reivindicación 1, donde el cáncer es seleccionado de cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer endometrial, tumores carcinoides gastrointestinales, tumores estromales gastrointestinales, glioblastoma, carcinoma hepatocelular, cáncer pulmonar de células pequeñas, cáncer pulmonar de células no pequeñas, melanoma, cáncer de ovario, cáncer cervical, cáncer pancreático, carcinoma de próstata, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, linfoma de no Hodgkin' y carcinoma de tiroides.

3. El compuesto de la reivindicación 1 donde el tratamiento es un agente quimioterapéutico donde el agente quimioterapéutico es taxol.

4. El compuesto de la reivindicación 1 donde el tratamiento es un agente quimioterapéutico donde el agente quimioterapéutico es rapamicina.

5. El compuesto de la reivindicación 1 donde el tratamiento es un agente quimioterapéutico donde el agente quimioterapéutico es carboplatino.

6. El compuesto de la reivindicación 1 donde el tratamiento es un agente quimioterapéutico donde el agente quimioterapéutico es erlotinib.

7. El compuesto de la reivindicación 1 donde el cáncer es seleccionado de cáncer de próstata, cáncer pulmonar de células no pequeñas, y cáncer de mama.

8. El compuesto de la reivindicación 1 donde el agente quimioterapéutico es taxol y el cáncer es cáncer de próstata.

9. El compuesto de la reivindicación 1 donde el agente quimioterapéutico es rapamicina y el cáncer es cáncer de próstata.

10. El compuesto de la reivindicación 1 donde el agente quimioterapéutico es carboplatino y el cáncer es cáncer pulmonar de células no pequeñas.

11. El compuesto de la reivindicación 1 donde el agente quimioterapéutico es erlotinib y el cáncer es cáncer de mama.