Sistema de administración osmótica de fármacos.

Una forma de dosificación oral de liberación sostenida de prostaciclina que comprende una prostaciclina o derivado o sal de la misma como ingrediente activo,

al menos un agente que promueve la liberación, al menos un agente osmótico y una membrana semi-permeable que comprende al menos un orificio.

Sistema de administración osmótica de fármacos.

La presente invención se refiere a la administración osmótica oral de compuestos terapéuticos que tienen alta solubilidad acuosa pero demuestran una liberación errática o incompleta, por ejemplo de un sistema de administración por bomba osmótica elemental (EOP) , por ejemplo, debido a la solubilidad reducida en presencia de otros componentes de una forma de dosificación. La solubilidad limitada en presencia de otros componentes de una forma de dosificación a menudo también da como resultado una liberación incompleta. Los agentes medicinales que muestran solubilidad reducida en presencia de otros componentes se benefician de los agentes que promueven la liberación (también conocidos como promotores de liberación) en la forma de dosificación para conseguir una liberación completa. La presente invención se refiere a sistemas de administración osmótica oral de fármacos para todos los agentes terapéuticos con alta solubilidad inherente pero liberación limitada a partir de una forma de dosificación osmótica.

En la técnica se conocen comprimidos de liberación prolongada que tienen un núcleo de fármaco osmóticamente activo rodeado por una membrana semi-permeable. Estas formas de dosificación osmóticas funcionan permitiendo que el agua procedente del fluido gástrico o intestinal, fluya a través de la membrana semi-permeable y disuelva el ingrediente activo en el núcleo para que éste pueda ser liberado a través de uno o más pasajes en la membrana. Un sistema de administración por bomba osmótica elemental (EOP) requiere que el fármaco esté en solución para administrarlo de manera controlada y predecible. El fármaco en solución es bombeado hacia fuera debido al gradiente osmótico generado en la membrana semi-permeable.

La solubilidad del fármaco en medios acuosos se usa habitualmente como referencia para evaluar si existe una necesidad de un solubilizante en la formulación del núcleo. Se desarrollaron varias plataformas de administración de fármacos para superar los desafíos de solubilidad limitada de agentes medicinales poco solubles. Si el fármaco es insoluble, un sistema de bomba osmótica elemental no funcionará apropiadamente. Una estrategia para suministrar agentes farmacéuticos que son insolubles en disolventes acuosos fue desarrollada por Kuczynski et al., (Patente de Estados Unidos Nº 5.545.413) . En su estrategia, el interior del comprimido o cápsula se caracteriza por dos capas de núcleo, una que contiene el agente farmacéutico (a liberar de nuevo a través de aberturas, o agujeros, en la pared del comprimido o cápsula) y la otra que es una capa de material que se hincha cuando entra en contacto con el agua. El material que se hincha o se expande hasta un estado de equilibrio cuando se expone a agua u otros fluidos biológicos se denomina como un “osmopolímero”. Esta expansión de volumen se usa para empujar físicamente al agente farmacéutico hacia fuera a través de las aberturas, que se han formado en la pared, envuelta o recubrimiento durante la fabricación. El agente farmacéutico es liberado principalmente en forma de partículas insolubles, que tienen, por lo tanto, una biodisponibilidad limitada. Este método se ha denominado habitualmente como la estrategia de “empuje/arrastre” (“push/pull”) . Véase, por ejemplo, las Patentes de Estados Unidos Nº 5.422.123; 4.783.337; 4.765.989; 4.612.008; y 4.327.725. La bibliografía de patentes ha enseñado esta estrategia para administrar dosis adecuadas, a velocidades controladas y durante tiempos prolongados, de una amplia diversidad de fármacos.

Otros sistemas de administración osmótica también se han descrito. Véase, por ejemplo, las Patentes de Estados Unidos Nº 4.609.374; 4.036.228; 4.992.278; 4.160.020; y 4.615.698. Los osmopolímeros usados en estos tipos de sistemas son componentes cuya función es hincharse cuando interactúan con agua y fluidos acuosos. Este efecto de hinchado se define en estas patentes como una propiedad de empaparse de fluido para expandirse en un grado muy alto, mostrando habitualmente un aumento de volumen de 2 a 50 veces.

Rudnic et al., (Patentes de Estados Unidos Nº 6.110.498; 6.284.276; 6.361.796, y 6.514.532) usaron lauril sulfato sódico y otros solubilizantes para promover la solubilidad de glipizida, un fármaco poco soluble, para administrarlo a partir de un tipo elemental de sistema osmótico de manera sostenida. Este sistema de Rudnic está constituido por

(a) una pared semi-permeable que conserva su integridad durante la administración farmacéutica, y que tiene al menos un pasaje a su través; (b) una composición sencilla, homogénea dentro de dicha pared, composición que está constituida esencialmente por (i) un agente farmacéuticamente activo, (ii) al menos un agente solubilizante que no se hincha que promueve la solubilidad del agente farmacéuticamente activo; (iii) al menos un agente osmótico que no se hincha y, opcionalmente, (iv) un agente de penetración por capilaridad que no se hincha dispersado por toda la composición que promueve el contacto del área superficial del agente farmacéutico con el fluido acuoso entrante.

Thombre et al., (Patente de Estados Unidos Nº 5.697.922) usaron meglumina como agente solubilizante para glipizida. Esta patente sugiere recubrir meglumina con películas poliméricas semi-permeables para prolongar la liberación del solubilizante a partir del núcleo. Thombre et al., sostuvieron que los solubilizantes no encapsulados abandonarían el núcleo pronto, dejando atrás al fármaco en una forma no solubilizada. Esta pérdida de solubilizante da como resultado una liberación errática o ninguna liberación en absoluto. El problema con esta estrategia es que es muy compleja, dado que implica el recubrimiento del excipiente solubilizante durante la fabricación del comprimido. Este proceso limita su importancia práctica. Además, la cantidad de excipiente solubilizante usada en esta estrategia es excesivamente alta. Véase también, la Patente de Estados Unidos Nº 5.698.220, que describe el uso del 90% de meglumina (también conocida como, N-metilglucamina) en una forma de dosificación osmótica para administrar glipizida.

Esta técnica anterior no se refiere a fármacos que son altamente solubles en agua cuando se ensayan en solitario pero que manifiestan solubilidad limitada y una liberación errática o incompleta en presencia de otros componentes de una forma de dosificación osmótica.

La presente invención supera las deficiencias de la técnica anterior en la administración de agentes medicinales que son altamente solubles en agua pero presentan desafíos en la liberación a partir de formas de dosificación osmóticas. Aunque hay varias estrategias para abordar la administración de fármacos poco solubles en sistemas de administración osmótica, ninguna de estas estrategias aborda el problema de una liberación incompleta y errática de agentes medicinales que son altamente solubles en agua pero de solubilidad y liberación limitadas en presencia de otros componentes de una forma de dosificación. Dichos fármacos pueden ejemplificarse mediante prostaciclinas que son compuestos farmacológicamente activos valiosos usados en el tratamiento de/para: hipertensión pulmonar, hipertensión arterial pulmonar (HAP) , enfermedad vascular periférica (EVP) , enfermedades isquémicas (por ejemplo, enfermedad vascular periférica, fenómeno de Raynaud, escleroderma, isquemia de miocardio, apoplejía isquémica, insuficiencia renal) , insuficiencia cardiaca (incluyendo insuficiencia cardiaca congestiva) , afecciones que requieren anticoagulación (por ejemplo cirugía posterior a infarto de miocardio, posterior a paro cardiaco) , microangiopatía trombótica, circulación extracorpórea, oclusión de la vena central de la retina, aterosclerosis, enfermedades inflamatorias (por ejemplo, psoriasis) , hipertensión, cáncer u otras afecciones de crecimiento celular no regulado, conservación de células/tejidos y otras áreas terapéuticas emergentes en las que el tratamiento con prostaciclina parece tener un papel beneficioso.

Las prostaciclinas se caracterizan por una semi-vida muy corta que varía de varios minutos a varias horas, lo que hace a la administración oral sostenida de estos compuestos problemática. Un análogo químicamente estable de prostaciclina, treprostinil, ha presentado problemas en la administración oral sostenida con la técnica anterior. Aunque treprostinil sódico (Remodulin.RTM.) está aprobado por la Administración de Fármacos y Alimentos estadounidense (FDA) para administración subcutánea e intravenosa, el treprostinil como ácido libre tiene una biodisponibilidad oral absoluta de menos del 10%. Aunque se han... [Seguir leyendo]

1. Una forma de dosificación oral de liberación sostenida de prostaciclina que comprende una prostaciclina o derivado o sal de la misma como ingrediente activo, al menos un agente que promueve la liberación, al menos un agente osmótico y una membrana semi-permeable que comprende al menos un orificio.

2. La forma de dosificación de la reivindicación 1, en la que la prostaciclina es treprostinil o un derivado o sal del mismo.

3. La forma de dosificación de la reivindicación 3, en la que el ingrediente activo es treprostinil dietanolamina.

4. La forma de dosificación de la reivindicación 2, en la que el ingrediente activo está presente en una cantidad suficiente para producir una concentración en plasma terapéuticamente eficaz de treprostinil.

5. La forma de dosificación de la reivindicación 2, en la que el ingrediente activo está presente en una cantidad de hasta 10 mg.

6. La forma de dosificación de la reivindicación 3, en la que la concentración en plasma terapéuticamente eficaz de treprostinil tiene una Cmax de 0, 5 ng/ml a 2 ng/ml.

7. La forma de dosificación de la reivindicación 3, en la que la concentración en plasma terapéuticamente eficaz de treprostinil tiene una Cmin de 0, 1 ng/ml a 0, 2 ng/ml.

8. La forma de dosificación de la reivindicación 1, que comprende del 0, 5% al 90% del agente que promueve la liberación.

9. La forma de dosificación de la reivindicación 1, que comprende del 1% al 90% del agente osmótico.

10. La forma de dosificación de la reivindicación 1, en la que el agente osmótico se selecciona entre azúcares sencillos; sales; y polímeros hidrófilos de bajo peso molecular.

11. La forma de dosificación de la reivindicación 1, en la que la membrana semi-permeable comprende acetato de celulosa.

12. La forma de dosificación de la reivindicación 1, que comprende un núcleo que comprende el ingrediente activo.

13. La forma de dosificación de la reivindicación 1, en la que dicho al menos un agente que promueve la liberación se selecciona entre un grupo constituido por tensioactivos de alto HLB, tensioactivos iónicos, polímeros hidrófilos que no se hinchan, agentes complejantes y agentes tensioactivos no iónicos.

14. La forma de dosificación de la reivindicación 13, en la que dicho al menos un agente que promueve la liberación se selecciona entre copolímeros de bloque de óxido de polietileno-óxido de polipropileno, lauril sulfato sódico, docusato sódico, éteres de celulosa, polietilenglicoles (PEG) ; polivinilpirrolidona, ciclodextrinas; monoésteres de sorbitán modificados con óxido de poli (etileno) y ésteres de ácidos grasos y sorbitán

15. La forma de dosificación de cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en una forma de dosificación seleccionada entre un grupo constituido por comprimidos, cápsulas y pildoritas.

16. La forma de dosificación de cualquiera de las reivindicaciones 1-15, para el tratamiento de hipertensión pulmonar, hipertensión arterial pulmonar (HAP) , enfermedad vascular periférica (EVP) , enfermedades isquémicas, insuficiencia cardiaca, afecciones que requieren anticoagulación, microangiopatía trombótica, circulación extracorpórea, oclusión de la vena central de la retina, aterosclerosis, enfermedades inflamatorias, hipertensión, cáncer u otras afecciones de crecimiento celular no regulado.

17. La forma de dosificación de la reivindicación 16, para administración una o dos veces al día.

18. La forma de dosificación de la reivindicación 15, en la que dicha forma de dosificación es una cápsula recubierta por la membrana semi-permeable.