Síntesis de ésteres fosfóricos.

Procedimiento para producir un compuesto de la fórmula I**Fórmula**

donde R1,

R2, R3; independientemente el uno del otro, representan

a) compuestos heteroaromáticos de la fórmula II**Fórmula**

donde (-X-Y-) representan

* -CH-CH-CH-,

* -Z-CH-CH-,

* -CH-Z-CH-,

* -CH-CH-Z-,

* -CH-Z-,

* -Z-CH- o

* -Z-Z-,

donde Z, respectivamente de manera independiente unos de otros, se selecciona del grupo O, S, N, NH; de maneraque resulta un sistema aromático,

b) -OR4, donde R4 representa un alquilo de cadena recta o ramificado con 1-20 átomos de C, un alquenilo decadena recta o ramificado con 2-20 átomos de C y uno o varios enlaces dobles, un alquinilo de cadena recta oramificado con 2-20 átomos de C y uno o varios enlaces triples, un cicloalquilo saturado, parcialmente ocompletamente insaturado con 3-24 átomos de C, que puede sustituirse por grupos alquilo con 1-6 átomos de C,donde R4 puede ser sustituido por sustituyentes como -OR1, -NR1

2, -CN, -C(O)NR1

2, -COOR1, -C(≥O)R1, -SO2NR1.

o compuestos aromáticos que eventualmente pueden estar provistos de grupos de protección comunes, en dondeuno o varios átomos de C pueden ser reemplazados por heteroátomos, en donde R1 representa H, alquilo C1- a C6,cicloalquilo C3 a C7, fenilo no sustituido o sustituido,

c) -O-,

caracterizado porque en una primera etapa se hace reaccionar cloruro de fosforilo con un compuesto

heteroaromático que contiene N y en las siguientes etapas los compuestos aromáticos, eventualmente al menos deforma parcial, son sustituidos por compuestos con funciones OH.

Síntesis de ésteres fosfóricos La presente invención hace referencia a un procedimiento para producir ésteres fosfóricos, así como compuestos seleccionados.

El módulo de síntesis sn-glicero-3-fosfocolina (GPC) es un precursor importante para la síntesis de enantiómeros fosfolípidos puros:

sn-glicero-3-fosfocolina De este modo, por ejemplo, la GPC representa un grado intermedio para la síntesis de lípidos y lipoides que son relevantes para el área farmacéutica. Asimismo, esta sustancia se utiliza como medicamento para tratar pacientes que padecen la enfermedad de Alzheimer, ya que evidentemente ésta ejerce un efecto normalizante sobre los tejidos nerviosos lesionados.

Son conocidas las síntesis totales de la GPC. En la solicitud WO 2007/145476 se describe un procedimiento para producir GPC con la ayuda de una reacción de cloruro con R- (+) -glicidol. En la solicitud EP 0486100 A1 se describe un procedimiento para producir GPC, en donde primero isopropilideno-glicerol reacciona con 2-cloro-2-oxa-3, 3, 2dioxofosfolano. Se obtiene GPC después de la reacción con trietilamina e hidrólisis del producto obtenido.

No obstante, a pesar de este procedimiento de síntesis conocido, la GPC se obtiene generalmente en gran escala a partir de granos de soja/lecitinas del huevo de gallina. En principio, el aislamiento a partir de fuentes naturales es más conveniente en cuanto a los costes que las variantes conocidas de síntesis total.

Por tanto, es objeto de la presente invención proporcionar un sistema de síntesis alternativo para producir ésteres fosfóricos.

Conforme a ello, es objeto de la presente invención un procedimiento para producir un compuesto de la fórmula I

donde R1, R2, R3; independientemente el uno del otro, representan 25 a) compuestos heteroaromáticos de la fórmula II,

• -CH-CH-CH-, • -Z-CH-CH-, • -CH-Z-CH-, • -CH-CH-Z-,

• -CH-Z-,

• -Z-CH- o • -Z-Z-,

donde Z, respectivamente de manera independiente unos de otros, se selecciona del grupo O, S, N, NH; de manera que resulta un sistema aromático,

b) -OR4, donde R4 representa un alquilo de cadena recta o ramificado con 1-20 átomos de C, un alquenilo de cadena recta o ramificado con 2-20 átomos de C y uno o varios enlaces dobles, un alquinilo de cadena recta o ramificado con 2-20 átomos de C y uno o varios enlaces triples, un cicloalquilo saturado, parcialmente o completamente insaturado con 3-24 átomos de C, que puede sustituirse por grupos alquilo con 1-6 átomos de C,

donde R4 puede ser sustituido por sustituyentes como -OR1, -NR12, -CN, -C (O) NR12, -COOR1, -C (=O) R1, -SO2NR12

o compuestos aromáticos que eventualmente pueden estar provistos de grupos de protección comunes, en donde uno o varios átomos de C pueden ser reemplazados por heteroátomos, en donde R1 representa H, alquilo C1- a C6, cicloalquilo C3 a C7, fenilo no sustituido o sustituido,

c) -O-,

caracterizado porque en una primera etapa se hace reaccionar cloruro de fosforilo con un compuesto aromático que contiene N y en las siguientes etapas los compuestos aromáticos, eventualmente al menos de forma parcial, son sustituidos por compuestos con funciones OH.

Se considera preferente un procedimiento en donde el compuesto de la fórmula I se selecciona de las fórmulas Ia, 20 Ib, Ic, Id y le,

donde R5 y R6, respectivamente de forma independiente el uno del otro e independientemente de R4, representan un alquilo de cadena recta o ramificado con 1-20 átomos de C, un alquenilo de cadena recta o ramificado con 2-20 átomos de C y uno o varios enlaces dobles, un alquinilo de cadena recta o ramificado con 2-20 átomos de C y uno o varios enlaces triples, un cicloalquilo saturado, parcialmente o completamente insaturado, con 3-24 átomos de C, que puede sustituirse por grupos alquilo con 1-6 átomos de C, donde R5 y R6 pueden ser sustituidos por sustituyentes como -OR1, -NR12, -CN, -C (O) NR12, -COOR1, -C (=O) R1, -SO2NR12 o compuestos aromáticos que eventualmente pueden estar provistos de grupos de protección comunes, en donde uno o varios átomos de C pueden ser reemplazados por heteroátomos, en donde R1 representa H, alquilo C1- a C6, cicloalquilo C3 a C7, fenilo no sustituido o sustituido,

y donde los radicales X, Y y R4 poseen el mismo significado definido anteriormente.

Un alquilo de cadena recta o ramificado con 1- 20 átomo de C es por ejemplo metilo, etilo, isopropilo, propilo, butilo, sec. butilo o terc. butilo, además también pentilo, 1-, 2- ó 3-metilbutilo, 1, 1-, 1, 2- ó 2, 2-dimetilpropilo, 1- etilpropilo, hexilo, heptilo, 1-etil-pentilo, octilo, 1-etilo-hexilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo, octadecilo, nonadecilo o eicosilo.

Un alquenilo de cadena recta o ramificado con 2 a 20 átomos de C, donde también pueden encontrarse presentes varios enlaces dobles, es por ejemplo alilo, 2- ó 3-butenilo, isobutenilo, sec. butenilo, además 4-pentenilo, isopentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, -C9H17, -C10H19 a -C20H39; preferentemente alilo, 2- ó 3-butenilo, isobutenilo, sec. butenilo, de manera aún más preferente 4-pentenilo, iso-pentenilo o hexenilo.

Un alquinilo de cadena recta o ramificado con 2 a 20 átomos de C, donde también pueden encontrarse presentes varios enlaces triples, es por ejemplo etinilo, 1- ó 2-propinilo, 2- ó 3-butinilo, además 4-pentinilo, 3-pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, -C9H15, -C10H17 hasta -C20H37, preferentemente etinilo, 1- ó 2-propinilo, 2- ó 3-butinilo, 4- pentinilo, 3-pentinilo o hexinilo.

Grupos cicloalquilo saturados, así como parcial o completamente insaturados, con 3-24 átomos de C, son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, fenilo, cicloheptenilo, los cuales pueden ser sustituidos por grupos alquilo C1- a C6.

Dentro del sentido de la presente invención, como sustituyentes completamente insaturados se entienden también los sustituyentes aromáticos. Ejemplos de ello son el bencilo, fenilo, feniletilo, fenilpropilo, fenilbutilo, fenilpentilo o fenilhexilo.

Se consideran preferentes los radicales R4, R5 y R6, seleccionados independientemente unos de otros del grupo constituido por radicales de hidrocarburos, que eventualmente puede ser sustituidos por una o varias funciones OH, residuos de azúcar, residuos de aminoácidos o residuos de ácidos nucleicos. Se consideran especialmente preferentes los radicales R4, R5 y R6, seleccionados independientemente el uno del otro de

En la primera etapa del procedimiento acorde a la invención se hace reaccionar cloruro de fosforilo con un compuesto heteroaromático que contiene N. A modo de ejemplo, los compuestos heteroaromáticos pueden seleccionarse del grupo constituido por

De manera preferente, la reacción en la primera etapa del procedimiento acorde a la invención tiene lugar en un disolvente aprótico.

Se considera especialmente preferente un disolvente seleccionado del grupo constituido por acetonitrilo, etanoato de etilo, dioxano, tetrahidrofurano, tetrametilsilano, dimetilformamida, dimetilsulfoxido, acetona, éter etílico, éter metil tert-butílico, ciclohexano, dimetilacetamida, sulfolano, N-metil-pirrolidona o diclorometano.

De manera completamente preferente, el disolvente consiste en tetrahidrofurano.

Asimismo, la reacción en la primera etapa del procedimiento acorde a la invención, tiene lugar preferentemente en presencia de una base que contiene N, como por ejemplo amoníaco, aminas secundarias o terciarias.

De manera especialmente preferente se trata de una base seleccionada de alquilaminas terciarias.

De manera completamente preferente, la base que contiene nitrógeno es diisopropiletilamina (base de Hünig) o trietilamina.

De manera especialmente preferente, la base que contiene nitrógeno consiste en trietilamina.

La reacción en la primera etapa del procedimiento descrito tiene lugar a temperatura ambiente o mediante refrigeración. Preferentemente, la reacción tiene lugar a una temperatura de T > 0°C. De manera especialmente preferente, la reacción tiene lugar entre 10 y 0°C.

En las siguientes etapas del procedimiento acorde a la invención, los compuestos heteroaromáticos pueden ser sustituidos parcial o completamente por compuestos con funciones OH.

De manera preferente, los compuestos con funciones OH consisten en biomoléculas o en derivados de biomoléculas.

Se consideran especialmente preferentes los compuestos seleccionados del grupo constituido por monoalcoholes, dioles, trioles, tetraoles, azúcares, polioles, aminoácidos que contienen... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para producir un compuesto de la fórmula I

donde R1, R2, R3; independientemente el uno del otro, representan a) compuestos heteroaromáticos de la fórmula II

donde (-X-Y-) representan • -CH-CH-CH-, • -Z-CH-CH-,

• -CH-Z-CH-, • -CH-CH-Z-, • -CH-Z-, • -Z-CH- o • -Z-Z-,

donde Z, respectivamente de manera independiente unos de otros, se selecciona del grupo O, S, N, NH; de manera que resulta un sistema aromático, b) -OR4, donde R4 representa un alquilo de cadena recta o ramificado con 1-20 átomos de C, un alquenilo de cadena recta o ramificado con 2-20 átomos de C y uno o varios enlaces dobles, un alquinilo de cadena recta o ramificado con 2-20 átomos de C y uno o varios enlaces triples, un cicloalquilo saturado, parcialmente o completamente insaturado con 3-24 átomos de C, que puede sustituirse por grupos alquilo con 1-6 átomos de C,

donde R4 puede ser sustituido por sustituyentes como -OR1, -NR12, -CN, -C (O) NR12, -COOR1, -C (=O) R1, -SO2NR12

o compuestos aromáticos que eventualmente pueden estar provistos de grupos de protección comunes, en donde uno o varios átomos de C pueden ser reemplazados por heteroátomos, en donde R1 representa H, alquilo C1- a C6, cicloalquilo C3 a C7, fenilo no sustituido o sustituido,

c) -O-,

caracterizado porque en una primera etapa se hace reaccionar cloruro de fosforilo con un compuesto heteroaromático que contiene N y en las siguientes etapas los compuestos aromáticos, eventualmente al menos de forma parcial, son sustituidos por compuestos con funciones OH.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de la fórmula I se selecciona de las 30 fórmulas la, Ib, Ic, Id y Ie donde R5 y R6, respectivamente de forma independiente el uno del otro e independientemente de R4, representan un alquilo de cadena recta o ramificado con 1-20 átomos de C, un alquenilo de cadena recta o ramificado con 2-20 átomos de C y uno o varios enlaces dobles, un alquinilo de cadena recta o ramificado con 2-20 átomos de C y uno o

varios enlaces triples, un cicloalquilo saturado, parcialmente o completamente insaturado, con 3-24 átomos de C, que puede sustituirse por grupos alquilo con 1-6 átomos de C,

donde R5 y R6 pueden ser sustituidos por sustituyentes como -OR1, -NR12, -CN, -C (O) NR12, -COOR1, -C (=O) R1, -SO2NR12 o compuestos aromáticos que eventualmente pueden estar provistos de grupos de protección comunes, en donde uno o varios átomos de C pueden ser reemplazados por heteroátomos, en donde R1 representa H, alquilo C1-

a C6, cicloalquilo C3 a C7, fenilo no sustituido o sustituido,

y donde los radicales X, Y y R4 poseen el mismo significado conforme a la reivindicación 1.

3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque la reacción en la primera etapa tiene lugar en un disolvente aprótico, preferentemente seleccionado del grupo constituido por acetonitrilo, etanoato de etilo, dioxano, tetrahidrofurano, tetrametilsilano, dimetilformamida, dimetilsulfoxido, acetona, éter etílico, éter metil tert

butílico, ciclohexano, dimetilacetamida, sulfolano, N-metil-pirrolidona y diclorometano.

4. Procedimiento según una o varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la reacción en la primera etapa tiene lugar en presencia de una base que contiene N, preferentemente seleccionada de las alquilaminas terciarias.

5. Procedimiento según una o varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la reacción en la 20 primera etapa tiene lugar a temperatura ambiente o con refrigeración, preferentemente en donde T > 0°C.

6. Procedimiento según una o varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque los compuestos con funciones OH consisten en biomoléculas o en derivados de biomoléculas, preferentemente seleccionadas de

monoalcoholes, dioles, trioles, tetraoles, azúcares, polioles, aminoácidos que contienen grupos OH o ácidos nucleicos que contienen grupos OH.

7. Procedimiento según una o varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la reacción con el compuesto que contiene grupos OH tiene lugar a temperatura ambiente o a una temperatura reducida, preferentemente en donde T < 0°C, de forma especialmente preferente en donde T < -25°C.

8. Procedimiento según una o varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque un compuesto Id se produce en la última etapa al hidrolizar un grupo

en donde pH 7.

9. Procedimiento según una o varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque los compuestos aromáticos que contienen N consisten en

y en la primera etapa se produce un compuesto

.

10. Procedimiento según una o varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el compuesto según la fórmula I consiste en sn-glicero-3-fosfocolina.

11. Utilización de un compuesto de la fórmula

como reactivo de fosforilación.

12. Procedimiento acorde a la fórmula I según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se selecciona de

13. Compuesto seleccionado de los compuestos de la fórmula (2) , (3) , (4) o (5) :