Sales de tiomolibdato y sus usos.

Un compuesto de tetratiomolibdato, o uno de sus solvatos o hidratos,

seleccionado del grupo que consiste entetratiomolibdato de propan-1,3-bis(trimetilamonio); tetratiomolibdato de bis(1-etil-3-metil-1H-imidazolio);tetratiomolibdato de bis(trimetilfenilamonio); tetratiomolibdato de bis(tetrapropilamonio); tetratiomolibdato debis(colina); tetratiomolibdato de bis(trietilfenilamonio); tetratiomolibdato de bis(metiltrietilamonio); tetratiomolibdato debis(1,1-dimetilpirrolidinio); tetratiomolibdato de bis(trimetilbencilamonio); tetratiomolibdato de pentan-1,5-bis(trimetilamonio); tetratiomolibdato de bis(viniltrimetilamonio); tetratiomolibdato debis(ciclopropilmetiltrimetilamonio); tetratiomolibdato de hexan-1,6-bis(trimetilamonio); tetratiomolibdato debis(acetilcolina); tetratiomolibdato de bis(1,4-dimetilpiridinio); tetratiomolibdato de etilen-bis(trimetilamonio);tetratiomolibdato de butan-1,4-bis(trimetilamonio).

Sales de tiomolibdato y sus usos Campo de la invención La presente invención se refiere, en general, a nuevos derivados de tiomolibdato, a métodos para preparar nuevos derivados de tiomolibdato, a composiciones farmacéuticas de nuevos derivados de tiomolibdato y a métodos para utilizar nuevos derivados de tiomolibdato y composiciones farmacéuticas de nuevos derivados de tiomolibdato para tratar o prevenir enfermedades asociadas con la vascularización aberrante, los trastornos del metabolismo del cobre, los trastornos neurodegenerativos, la obesidad o la desregulación de NF-κB.

Antecedentes de la invención La mayoría de los cánceres se derivan de tumores sólidos (Shockley et al., Ann. N.Y. Acad. Sci., 1991, 617:367382) , que son clínicamente resistentes a terapias, tales como el uso de anticuerpos monoclonales e inmunotoxinas. La terapia antiangiogénica para el tratamiento del cáncer ha sido desarrollada a partir del reconocimiento de que los tumores sólidos necesitan de la angiogénesis (es decir, la formación de nuevos vasos sanguíneos) para el mantenimiento del crecimiento (Folkman, Ann. Surg., 1972, 175:409-416; Folkman, Mol. Med., 1995, 1 (2) :120-122; Folkman, Breast Cancer Res. Treat., 1995, 36 (2) :109-118; Hanahan et al., Cell, 1996, 86 (3) :353-364) . Se ha demostrado la eficacia de la terapia antiangiogénica en modelos animales (Millauer et al., Cancer Res., 1996, 56:1615-1620; Borgstrom et al., Prostrate, 1998, 35:1-10; Benjamin et al., J. Clin. Invest., 1999, 103:159-165; Merajver et al., Proceedings of Special AACR Conference on Angiogenesis and Cancer, 1998, resumen n.º B-11, 2224 de enero) . En ausencia de angiogénesis, las capas de células internas de los tumores sólidos no se nutren de forma adecuada. Además, se ha implicado a la angiogénesis (es decir, la vascularización aberrante) en numerosas otras enfermedades (por ejemplo, enfermedad neovascular ocular, degeneración macular, artritis reumatoide, etc.) . En fechas más recientes, la inhibición de la angiogénesis se ha correlacionado directamente con la pérdida de tejido adiposo y la pérdida de peso en modelos animales, lo cual sugiere que una terapia antiangiogénica puede ser útil para la prevención de la obesidad (Rupnick et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 2002, 99:10730-10735) .

Por contraste, el tejido normal no requiere de la angiogénesis excepto bajo circunstancias especiales (por ejemplo, reparación de heridas, proliferación del revestimiento interno del útero durante el ciclo menstrual, etc.) . Por consiguiente, la necesidad de una angiogénesis es una diferencia significativa entre las células tumorales y el tejido normal. De forma importante, la dependencia de las células tumorales de la angiogénesis, cuando se compara con células normales, es cuantitativamente mayor que las diferencias en la replicación celular y la muerte celular entre el tejido normal y el tejido tumoral, que a menudo se aprovechan en la terapia del cáncer.

La angiogénesis necesita del cobre, según han demostrado numerosos estudios (Parke et al., Am. J. Pathol., 1988, 137:173-178; Raju et al., Natl. Cancer Inst., 1982, 69:1183-1188; Ziche et al., Natl. Cancer Inst., 1982, 69:475-482; Gullino, Anticancer Res., 1986, 6 (2) :153-158) . En la técnica se han descrito intentos para prevenir la angiogénesis y, por tanto, el crecimiento tumoral en modelos animales mediante la reducción in vivo de las cantidades de cobre (Brem et al., Neurosurger y , 1990, 26:391-396; Brem et al., Am. J. Pathol., 1990, 137 (5) :1121-1142; Yoshida et al., Neurosurger y , 1995, 37 (2) :287-295) . Estas estrategidas incorporan quelantes de cobre y dietas bajas en cobre. En fechas más recientes, Brewer et al., solicitud internacional n.º PCT/US99/20374 han demostrado que los quelantes de cobre (por ejemplo, tetratiomolibdato) pueden ser eficaces para tratar enfermedades (por ejemplo, el crecimiento de tumores sólidos) que necesitan de la angiogénesis.

La publicación de solicitud internacional n.º WO 03/099223 A2, publicada el 4 de diciembre, 2003, describe compuestos de tetratiomolibdato, que incluyen las sales de tetraetilamonio, tetrapropilamonio y colina del tetratiomolibdato, y su uso para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, y también indica que el tetratiomolibdato ha sido utilizado de modo experimental para el tratamiento de la enfermedad de Wilson, y que ha sido empleado en estudios clínicos para tratar el cáncer.

El documento WO 00/13712 describe composiciones farmacéuticas que comprenden tetratiomolibdato de amonio para su uso en el tratamiento de enfermedades asociadas con altos niveles de cobre y, en particular, para el tratamiento de cánceres.

Además de la inducción de la angiogénesis, el cobre también puede desempeñar un papel directo en el crecimiento y la supervivencia de células tumorales. Existen unos niveles altos de cobre en el plasma y en el tejido tumoral de pacientes con muchos cánceres sólidos diferentes (Chakravarty et al., J. Cancer Res. Clin. Oncol., 1984, 108:312315) . En fechas recientes se ha demostrado que el tetratiomolibdato infrarregula la expresión de NF-κB, así como inhibe su translocación hacia el núcleo en la línea de células de cancer de mama inflamatorio SUM 149 (Pan et al., Cancer Res., 2002, 62:4854-4859) . El sistema NF-κB puede estar implicado en la mediación de la supervivencia de células tumorales y, por tanto, la infrarregulación de su expresión en células tumorales por el tetratiomolibdato sugiere un efecto directo de la quelación del cobre sobre la supervivencia del tumor.

Por consiguiente, son necesarios nuevos compuestos de tiomolibdato, que sean quelantes del cobre, para explorar a fondo el potencial de los quelantes de cobre para tratar y/o prevenir la angiogénesis y para reducir la viabilidad de células tumorales. Estos nuevos compuestos de tiomolibdato pueden ser eficaces para tratar diversas enfermedades asociadas con la angiogénesis, tales como cáncer, trastornos del metabolismo del cobre, trastornos neurodegenerativos u obesidad, así como para tratar enfermedades, tales como trastornos inflamatorios en los que la vía del NF-κB esté desregulada.

Sumario de la invención La presente invención satisface estas y otras necesidades proporcionando nuevos derivados de tiomolibdato, métodos para preparar nuevos derivados de tiomolibdato, composiciones farmacéuticas de nuevos derivados de tiomolibdato, métodos para utilizar nuevos derivados de tiomolibdato y sus composiciones farmacéuticas para tratar enfermedades asociadas con la vascularización aberrante, los trastornos del metabolismo del cobre, los trastornos neurodegenerativos, la obesidad o la desregulación de NF-κB.

En un primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto según la reivindicación 1.

En un segundo aspecto, la presente invención proporciona los nuevos derivados de tiomolibdato para su uso en medicina. Las composiciones farmacéuticas generalmente comprenden uno o más derivados de tiomolibdato, sus hidratos o sus solvatos, y un diluyente, vehículo, excipiente y adyuvante farmacéuticamente aceptable. La elección del diluyente, vehículo, excipiente y adyuvante dependerá, entre otros factores, de la vía de administración deseada.

Breve descripción de los dibujos La figura 1 ilustra el efecto del tetratiomolibdato de bis (colina) sobre la producción de células endoteliales.

La figura 2 demuestra que el tetratiomolibdato de bis (colina) no induce la apoptosis en células endoteliales.

La figura 2 demuestra que el tetratiomolibdato de bis (colina) es antiangiogénico en un ensayo de lecho corto de Matrigel.

La figura 4 demuestra que el tetratiomolibdato de bis (colina) infrarregula la secreción de IL-8 desde células endoteliales confluentes.

La figura 5 demuestra que el tetratiomolibdato de bis (colina) infrarregula la expresión de IL-8 desde monocitos activados.

La figura 6 demuestra que el tetratiomolibdato de bis (colina) provoca una disminución en los niveles plasmáticos de KC murino.

Descripción detallada de la invención Definiciones Los "compuestos de la invención" se refieren a compuestos incluidos en las reivindicaciones. Los compuestos de la invención pueden identificarse por su estructura química y/o nombre químico. Cuando la estructura química y el nombre químico entren en conflicto, la estructura química determina la identidad del compuesto. Los compuestos de la invención pueden contener uno o más centros quirales y/o dobles enlaces y, por tanto, pueden existir como estereoisómeros, tales como isómeros de doble enlace (es decir, isómeros geométricos) , enantiómeros o diastereómeros. Por consiguiente, las estructuras químicas mostradas en la presente incluyen... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de tetratiomolibdato, o uno de sus solvatos o hidratos, seleccionado del grupo que consiste en tetratiomolibdato de propan-1, 3-bis (trimetilamonio) ; tetratiomolibdato de bis (1-etil-3-metil-1H-imidazolio) ; tetratiomolibdato de bis (trimetilfenilamonio) ; tetratiomolibdato de bis (tetrapropilamonio) ; tetratiomolibdato de bis (colina) ; tetratiomolibdato de bis (trietilfenilamonio) ; tetratiomolibdato de bis (metiltrietilamonio) ; tetratiomolibdato de bis (1, 1-dimetilpirrolidinio) ; tetratiomolibdato de bis (trimetilbencilamonio) ; tetratiomolibdato de pentan-1, 5bis (trimetilamonio) ; tetratiomolibdato de bis (viniltrimetilamonio) ; tetratiomolibdato de bis (ciclopropilmetiltrimetilamonio) ; tetratiomolibdato de hexan-1, 6-bis (trimetilamonio) ; tetratiomolibdato de bis (acetilcolina) ; tetratiomolibdato de bis (1, 4-dimetilpiridinio) ; tetratiomolibdato de etilen-bis (trimetilamonio) ; tetratiomolibdato de butan-1, 4-bis (trimetilamonio) .

2. Un compuesto de tetratiomolibdato, o uno de sus solvatos o hidratos, según la reivindicación 1, que tiene mayor estabilidad bajo condiciones atmosféricas comparado con el tetratiomolibdato de bis (amonio) , seleccionado del grupo que consiste en tetratiomolibdato de propan-1, 3-bis (trimetilamonio) ; tetratiomolibdato de bis (1-etil-3-metil-1Himidazolio) ; tetratiomolibdato de bis (trimetilfenilamonio) ; tetratiomolibdato de bis (tetrapropilamonio) ; tetratiomolibdato de bis (colina) ; tetratiomolibdato de bis (trietilfenilamonio) ; tetratiomolibdato de bis (metiltrietilamonio) ; tetratiomolibdato de bis (1, 1-dimetilpirrolidinio) ; tetratiomolibdato de bis (trimetilbencilamonio) ; tetratiomolibdato de pentan-1, 5bis (trimetilamonio) ; tetratiomolibdato de bis (viniltrimetilamonio) ; tetratiomolibdato de bis (ciclopropilmetiltrimetilamonio) ; tetratiomolibdato de hexan-1, 6-bis (trimetilamonio) .

3. El compuesto de tetratiomolibdato según la reivindicación 1 o 2, para su uso como un medicamento.

4. El compuesto de tetratiomolibdato según la reivindicación 1 o 2, para su uso en un método para tratar una enfermedad o un trastorno seleccionado del grupo que consiste en cáncer, degeneración macular de tipo húmedo, artritis reumatoide, vascularización aberrante, exceso de niveles de cobre, trastornos del metabolismo del cobre, y obesidad.

5. El compuesto de tetratiomolibdato según la reivindicación 4, para su uso en un método para tratar un cáncer seleccionado del grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer renal, cáncer de cerebro, cáncer de colon, cáncer de próstata, condrosarcoma, angiosarcoma, y carcinoma pulmonar.

6. El compuesto de tetratiomolibdato según la reivindicación 4, para su uso en un método para tratar una enfermedad neurodegenerativa seleccionada del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, y enfermedad por priones.

7. El compuesto de tetratiomolibdato según la reivindicación 1 o 2, para su uso en un método para tratar la enfermedad de Wilson.

8. El compuesto de tetratiomolibdato según la reivindicación 1 o 2, para su uso como un medicamento en combinación con al menos otro agente terapéutico.

9. El compuesto de tetratiomolibdato según la reivindicación 8, en el que dicho otro agente terapéutico se selecciona de agentes quimioterapéuticos, antimetabolitos, análogos de purina, productos naturales, complejos de coordinación de platino, mitoxantrona, hidroxiurea, procarbazina, hormonas, antagonistas, agentes antiangiogénesis, inhibidores antiangiogénesis, agentes inductores de la apoptosis, y agentes antiobesidad.

10. El compuesto de tetratiomolibdato según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que el compuesto de tetratiomolibdato es tetratiomolibdato de bis (colina) .

11. El tetratiomolibdato de bis (colina) para su uso en un método para tratar la enfermedad de Wilson.

12. Un compuesto de tetratiomolibdato seleccionado del grupo que consiste en los compuestos de tetratiomolibdato según la reivindicación 1 o 2, para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano o animal, en el que dicho compuesto se administra una o dos veces diarias mediante administración de liberación sostenida oral.