Sal hemifumarato del ácido 1- [ 4- [ 1- (4-ciclohexil-3 ¿trifluorometil-benziloxiimino) -etil] -2 -etil-bencil]-azetidina-3- carboxílico.

Una sal hemifumarato del ácido 1-(4-{1-[(E)-4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxiimino]-etil}-2-etil-bencil)-azetidina-3-carboxílico.

Sal hemifumarato del ácido 1- [ 4- [ 1- (4-ciclohexil-3 –trifluorometil-benziloxiimino) -etil] -2 -etil-bencil]-azetidina-3carboxílico.

Campo de la Invención Esta invención se refiere a una nueva forma de sal del ácido 1- (4-{1-[ (E) -4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxiimino]etil}- 2-etil-bencil) -azetidina-3-carboxílico (denominada en lo sucesivo como el Compuesto I) , a las composiciones farmacéuticas que comprenden esta forma de sal, a los procesos para formar esta forma de sal y a su uso en el tratamiento médico. Además, la presente invención también se refiere a las formas polimórficas particulares de la nueva forma de sal de Compuesto I descritas en este documento, así como a las composiciones farmacéuticas que comprenden estas formas polimórficas, a los procesos para su obtención, y su uso en el tratamiento médico.

Antecedentes de la Invención Es importante identificar las formas de un fármaco que puede ser fabricado, formulado y administrado convenientemente a un paciente.

Por otra parte, es importante que en la fabricación de las composiciones farmacéuticas orales, el fármaco este en una forma que proporcione concentraciones plasmáticas fiables y reproducibles después de la administración a un paciente.

La estabilidad química, la estabilidad del estado sólido y la "vida útil" de la sustancia farmacéutica también son factores particularmente importantes. La sustancia farmacéutica, y las composiciones que la contienen, idealmente deberían ser capaces de ser almacenadas efectivamente durante periodos apreciables de tiempo, sin mostrar un cambio significante en las características fisicoquímicas del componente activo (por ejemplo su composición química, densidad, higroscopicidad y solubilidad) .

Además, también es importante que sea capaz de proveer un fármaco en una forma que sea tan pura químicamente como sea posible.

Se sabe que los materiales de fármacos amorfos pueden presentar algunos problemas en este sentido. Por ejemplo, normalmente tales materiales son difíciles de manipular y formular, proporcionan una solubilidad poco fiable, y a menudo se encuentra que son inestables e impuros químicamente.

Por consiguiente, el experto apreciará que, si un fármaco se puede obtener fácilmente en una forma cristalina estable, muchos de los anteriores problemas se pueden resolver. De este modo, en la fabricación de composiciones farmacéuticas viables comercialmente, y farmacéuticamente aceptables, es importante, siempre que sea posible, proveer un fármaco en una forma sustancialmente cristalina y estable. Sin embargo, se debe tener en cuenta, que este objetivo no siempre se logra. De hecho, basándose solo en la estructura molecular, por lo general no es posible predecir el comportamiento de cristalización que un compuesto tendrá, ya sea como tal o en la forma de una sal. Esto sólo se puede determinar empíricamente.

WO2004/103306 revela una serie de compuestos capaces de inhibir los receptores de EDG. WO2004/103306 enseña que los compuestos revelados en esta, son agentes potencialmente útiles para utilizar en la terapia de un número de condiciones médicas mediadas por los linfocitos, tales como, por ejemplo, rechazo del trasplante, condiciones autoinmunes y el cáncer. Una lista completa de posibles condiciones se enumera en la página 13, línea 9 a página 14, línea 3 de WO2004/103306. Un compuesto particular revelado en WO2004/103306 es el ácido 1- (4{1-[ (E) -4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxiimino]-etil}-2-etil-bencil) -azetidina-3-carboxílico (Compuesto I) , cuya estructura se muestra a continuación.

Compuesto I

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Sin embargo, no hay ninguna revelación en WO2004/103306 de cualquiera de las formas cristalina o de sal del Compuesto I. Resumen de la Invención En un primer aspecto, se provee una sal hemifumarato del Compuesto I. En otro aspecto, se provee la forma cristalina A de la sal hemifumarato del compuesto I. En otro aspecto, se provee la forma cristalina B de la sal hemifumarato del compuesto I. En otro aspecto, se provee la forma cristalina C de la sal hemifumarato del compuesto I. En otro aspecto, se provee la forma cristalina D de la sal hemifumarato del compuesto I.

En otro aspecto, se provee la forma cristalina E de la sal hemifumarato del compuesto I. En otro aspecto, se provee un proceso para la producción de la forma cristalina C de la sal hemifumarato del compuesto I, que comprende las etapas de:

(i) proveer una solución que contiene la sal hemifumarato del compuesto I; y

(ii) someter la solución a condiciones de temperatura y/o presión reducida, durante un tiempo tal que tenga lugar la formación de cristales de la forma C de la sal hemifumarato del compuesto I.

Resumen de las Figuras Figura 1 muestra un difractograma XRPD representativo de la forma cristalina A de la sal hemifumarato del Compuesto I.

Figura 2 muestra un difractograma XRPD de la forma cristalina B de la sal hemifumarato del Compuesto I.

Figura 3 muestra un difractograma XRPD representativo de la forma cristalina C de la sal hemifumarato del Compuesto I. Figura 4 muestra un difractograma XRPD de la forma cristalina D de la sal hemifumarato del Compuesto I. Figura 5 muestra un espectro FT-Raman representativo de la forma cristalina A de la sal hemifumarato del

Compuesto I.

Figura 6 muestra un espectro FT-Raman representativo de la forma cristalina B de la sal hemifumarato del Compuesto I. Figura 7 muestra un espectro FT-Raman representativo de la forma cristalina C de la sal hemifumarato del

Compuesto I.

Figura 8 muestra un espectro FT-Raman representativo de la forma cristalina D de la sal hemifumarato del Compuesto I. Figura 9 muestra un espectro FT-Raman de la forma cristalina E de la sal hemifumarato del Compuesto I. Divulgación de la Invención La Sal Hemifumarato del Compuesto I Actualmente, se ha encontrado que el Compuesto I se puede obtener como una sal hemifumarato, que posee un

número de propiedades farmacéuticas ventajosas (incluyendo, por ejemplo, una favorable estabilidad y baja higroscopicidad) lo que permite que sea manejado, procesado y formulado convenientemente para la administración a un paciente.

Por lo tanto, en un primer aspecto, la presente invención provee una sal hemifumarato del Compuesto I.

La sal hemifumarato del Compuesto I puede existir en la forma amoría o puede existir en una o más formas cristalinas, como se describe más adelante.

En consecuencia, la sal hemifumarato del Compuesto I es sustancialmente cristalina. Por "sustancialmente cristalina", tratamos de decir que el grado de cristalinidad, como se determina por los datos de difracción de rayos X 5 en polvos, es convenientemente mayor de aproximadamente 20%, más convenientemente mayor de 60%, aún más convenientemente mayor de aproximadamente 80%, y preferiblemente mayor de aproximadamente 90%.

Las formas cristalinas de la presente invención se pueden caracterizar por difracción de rayos X en polvos (XRPD) . También se puede utilizar, otras técnicas, tales como espectroscopía FT-Raman, calorimetría de barrido diferencial (DSC) y sorción dinámica de vapor.

Forma cristalina A de la sal hemifumarato del Compuesto I

De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención provee la forma cristalina A de la sal hemifumarato del compuesto I.

La forma cristalina A de la sal hemifumarato del Compuesto I, se caracteriza porque provee un patrón de difracción de rayos X en polvos sustancialmente como se muestra en la Figura 1.

Los picos de difracción de rayos X en polvos más prominentes para la forma cristalina A de la sal hemifumarato del Compuesto I, se muestran en la tabla 1:

Tabla 1 - Picos más prominentes de la forma cristalina A de la sal hemifumarato del Compuesto I

2. Teta en grados valor d en Angstrom Intensidad

6.9 12.780 Media 10.1 8.711 Media 10.6 8.315 Media 12.1 7.280 Media

15.7 5.641 Media

16.2 5.471 Baja

17.5 5.053 Media

18.1 4.895 Media

20.4 4.357 Media 20.7 4.278 Fuerte 22.1 4.028 Media 24.0 3.713 Media 27.3 3.268 Media De acuerdo con la presente invención se provee la forma cristalina A de la sal hemifumarato del Compuesto I, en donde dicha forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvos, con al menos un pico específico a aproximadamente 2-teta = 20.7°.

De acuerdo con la presente invención se provee la forma cristalina A de la sal hemifumarato del Compuesto I, en donde dicha forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvos, con al menos un pico específico a aproximadamente 2-teta = 6.9°, 17.5°, 18.1°, o 20.7°.

1. Una sal hemifumarato del ácido 1- (4-{1-[ (E) -4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxiimino]-etil}-2-etil-bencil) -azetidina3-carboxílico.

2. Una sal hemifumarato del ácido 1- (4-{1-[ (E) -4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxiimino]-etil}-2-etil-bencil) -azetidina3-carboxílico de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha sal tiene un grado de cristalinidad mayor de aproximadamente 20%.

3. Una sal hemifumarato del ácido 1- (4-{1-[ (E) -4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxiimino]-etil}-2-etil-bencil) -azetidina3-carboxílico de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha sal tiene un grado de cristalinidad mayor de aproximadamente 90%.

4. La forma cristalina A de la sal hemifumarato del ácido 1- (4-{1-[ (E) -4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxiimino]-etil}2-etil-bencil) -azetidina-3-carboxílico, en donde dicha forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvos con al menos un pico específico a aproximadamente 2-teta = 6.9°, 10.1°, 10.6°, 12.1°, 17.5°, 18.1° o 20.7°.

5. La forma cristalina A de la sal hemifumarato del ácido 1- (4-{1-[ (E) -4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxiimino]-etil}2-etil-bencil) -azetidina-3-carboxílico, en donde dicha forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvos con al menos un pico específico a aproximadamente 2-teta = 6.9°, 17.5°, 18.1° o 20.7°.

6. La forma cristalina A de la sal hemifumarato del ácido 1- (4-{1-[ (E) -4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxiimino]-etil}2-etil-bencil) -azetidina-3-carboxílico, en donde dicha forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvos con picos específicos a aproximadamente 2-teta = 6.9°, 17.5°, 18.1° y 20.7°.

7. La forma cristalina A de la sal hemifumarato del ácido 1- (4-{1-[ (E) -4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxiimino]-etil}2-etil-bencil) -azetidina-3-carboxílico, caracterizada porque la forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvos que tiene al menos un pico específico a aproximadamente 2-teta = 20.7°.

8. La forma cristalina A de la sal hemifumarato del ácido 1- (4-{1-[ (E) -4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxiimino]-etil}2- etil-bencil) -azetidina-3-carboxílico, caracterizada porque la forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvos con picos específicos a aproximadamente 2-teta = 6.9°, 17.5°, 18.1°, 20.4°, o 20.7°.

9. La forma cristalina A de la sal hemifumarato del ácido 1- (4-{1-[ (E) -4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxiimino]-etil}2-etil-bencil) -azetidina-3-carboxílico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 8, caracterizada porque la forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvos con picos específicos a aproximadamente el valor enumerado en la Tabla 1:

Tabla 1

2. Teta en grados Valor d en Angstrom Intensidad

6.9 12.780 Media

10.1 8.711 Media

10.6 8.315 Media

12.1 7.280 Media

15.7 5.641 Media

16.2 5.471 Baja

17.5 5.053 Media

18.1 4.895 Media

20.4 4.357 Media

20.7 4.278 Fuerte

22.1 4.028 Media 24.0 3.713 Media 27.3 3.268 Media

10. La forma cristalina A de la sal hemifumarato del ácido 1- (4-{1-[ (E) -4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxiimino]-etil}2-etil-bencil) -azetidina-3-carboxílico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 8, caracterizada porque la forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvos sustancialmente igual que el patrón de difracción de rayos X en polvos mostrado en la Figura 1 a continuación:

11. La forma cristalina A de la sal hemifumarato del ácido 1- (4-{1-[ (E) -4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxiimino]-etil}2-etil-bencil) -azetidina-3-carboxílico caracterizada por el siguiente espectro FT-Raman:

12. La forma cristalina B de la sal hemifumarato del ácido 1- (4-{1-[ (E) -4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxiimino]-etil}2-etil-bencil) -azetidina-3-carboxílico caracterizada porque la forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvos que tiene un pico específico a aproximadamente 2-teta = 2.7°.

13. La forma cristalina B de la sal hemifumarato del ácido 1- (4-{1-[ (E) -4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxiimino]-etil}2-etil-bencil) -azetidina-3-carboxílico de acuerdo con la Reivindicación 12, caracterizada porque la forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvos que tiene solo un pico específico a aproximadamente 2-teta = 2.7°.

14. La forma cristalina B de la sal hemifumarato del ácido 1- (4-{1-[ (E) -4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxiimino]-etil}2-etil-bencil) -azetidina-3-carboxílico caracterizada por el siguiente espectro FT-Raman:

15. La forma cristalina C de la sal hemifumarato del ácido 1- (4-{1-[ (E) -4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxiimino]-etil}2-etil-bencil) -azetidina-3-carboxílico caracterizada porque la forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvos que tiene al menos un pico específico a aproximadamente 2-teta = 7° o 21.4°.

16. La forma cristalina C de la sal hemifumarato del ácido 1- (4-{1-[ (E) -4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxiimino]-etil}

2-etil-bencil) -azetidina-3-carboxílico de acuerdo con la Reivindicación 15, caracterizada porque la forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvos que tiene al menos los picos específicos a aproximadamente 2teta = 7°, 9.5°, 12.5°, 15.2° y 21.4°.

17. La forma cristalina C de la sal hemifumarato del ácido 1- (4-{1-[ (E) -4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxiimino]-etil}2-etil-bencil) -azetidina-3-carboxílico caracterizada por el siguiente espectro FT-Raman:

18. La forma cristalina D de la sal hemifumarato del ácido 1- (4-{1-[ (E) -4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxiimino]-etil}2-etil-bencil) -azetidina-3-carboxílico caracterizada porque la forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvos que tiene al menos un pico específico a aproximadamente 2-teta = 10.7° o 21.5°.

19. La forma cristalina D de la sal hemifumarato del ácido 1- (4-{1-[ (E) -4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxiimino]-etil}2- etil-bencil) -azetidina-3-carboxílico caracterizada porque la forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvos que tiene al menos los picos específicos a aproximadamente 2-teta = 7.1 °, 10.7° o 21.5°.

20. La forma cristalina D de la sal hemifumarato del ácido 1- (4-{1-[ (E) -4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxiimino]-etil}2-etil-bencil) -azetidina-3-carboxílico caracterizada por el siguiente espectro FT-Raman:

21. La forma cristalina E de la sal hemifumarato del ácido 1- (4-{1-[ (E) -4-ciclohexil-3-trifluorometil-benciloxiimino]-etil}2-etil-bencil) -azetidina-3-carboxílico caracterizada por el siguiente espectro FT-Raman:

22. Una composición farmacéutica que comprende una sal hemifumarato del ácido 1- (4-{1-