Regulación de células T.

Composición, que comprende:

anticuerpos que se unen específicamente a CD223 y bloquean su capacidad para funcionar;

y una vacunacontra el cáncer que comprende antígenos tumorales aislados o polipéptidos aislados que comprenden unoo más epítopos de antígenos tumorales.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E07021595.

Solicitante: THE JOHNS HOPKINS UNIVERSITY.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 3400 N. CHARLES STREET BALTIMORE, MD 21218 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: PARDOLL, DREW, M., VIGNALI,DARIO A, HUANG,CHUNG-TAI, WORKMAN,CREG J, POWELL,JONATHAN, DRAKE,CHARLES.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A01N43/04 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A01 AGRICULTURA; SILVICULTURA; CRIA; CAZA; CAPTURA; PESCA.A01N CONSERVACION DE CUERPOS HUMANOS O ANIMALES O DE VEGETALES O DE PARTES DE ELLOS (conservación de alimentos o productos alimenticios A23 ); BIOCIDAS, p. ej. EN TANTO QUE SEAN DESINFECTANTES, PESTICIDAS O HERBICIDAS (preparaciones de uso médico, dental o para el aseo que eliminan o previenen el crecimiento o la proliferación de organismos no deseados A61K ); PRODUCTOS QUE ATRAEN O REPELEN A LOS ANIMALES; REGULADORES DEL CRECIMIENTO DE LOS VEGETALES (mezclas de pesticidas con fertilizantes C05G). › A01N 43/00 Biocidas, productos que atraen o repelen a los animales perjudiciales, o reguladores del crecimiento de los vegetales, que contienen compuestos heterocíclicos (que contienen anhídridos cíclicos, imidas cíclicas A01N 37/00; que contienen compuestos de fórmula , que no tienen más que un heterociclo en los que m ≥ 1 y n ≥ 0 y es una pirrolidina, una piperidina, una morfolina, una tiomorfolina, una piperazina o una polimetilenoimina, no sustituida o sustituida por un alcoilo, que tiene al menos cuatro grupos CH 2 A01N 33/00 - A01N 41/12; que contienen ácidos ciclopropanocarbhoxílicos o sus derivados, p. ej. ésteres con heterociclos, A01N 53/00). › con un heteroátomo.
  • A61K31/70 A […] › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Hidratos de carbono; Azúcares; Sus derivados (sorbitol A61K 31/047).
  • A61K35/12 A61K […] › A61K 35/00 Preparaciones medicinales que contienen sustancias de constitución indeterminada o sus productos de reacción. › Sustancias procedentes de mamíferos; Composiciones que comprenden tejidos o células indeterminadas; Composiciones que comprenden células madre no embrionarias; Células modificadas genéticamente (células madre no caracterizadas A61K 35/545; vacunas o preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00).
  • A61K39/00 A61K […] › Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53).
  • A61K39/38 A61K […] › A61K 39/00 Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53). › Antígenos de serpientes.
  • A61K39/395 A61K 39/00 […] › Anticuerpos (aglutininas A61K 38/36 ); Inmunoglobulinas; Inmunosuero, p. ej. suero antilinfocitario.
  • C07K14/705 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02;   proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › Receptores; Antígenos celulares de superficie; Determinantes celulares de superficie.
  • C07K16/00 C07K […] › Inmunoglobulinas, p. ej. anticuerpos mono o policlonales.
  • C07K16/28 C07K […] › C07K 16/00 Inmunoglobulinas, p. ej. anticuerpos mono o policlonales. › contra receptores, antígenos celulares de superficie o determinantes celulares de superficie.
  • C12N15/63 C […] › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA.C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN (biocidas, productos que repelen o atraen a los animales nocivos, o reguladores del crecimiento de los vegetales, que contienen microorganismos virus, hongos microscópicos, enzimas, productos de fermentación o sustancias obtenidas por o extraídas de microorganismos o sustancias animales A01N 63/00; preparaciones de uso médico A61K; fertilizantes C05F ); PROPAGACION,CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 15/00 Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K). › Introducción de material genético extraño utilizando vectores; Vectores; Utilización de huéspedes para ello; Regulación de la expresión.
  • C12N5/071 C12N […] › C12N 5/00 Células no diferenciadas humanas, animales o vegetales, p. ej. líneas celulares; Tejidos; Su cultivo o conservación; Medios de cultivo para este fin (reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00). › Células o tejidos de vertebrados, p.ej. células o tejidos humanos.
  • C12N5/074 C12N 5/00 […] › Células madre adultas.
  • C12N5/0783 C12N 5/00 […] › Células T; Células NK; Progenitores de células T o NK.
  • C12P21/08 C12 […] › C12P PROCESOS DE FERMENTACION O PROCESOS QUE UTILIZAN ENZIMAS PARA LA SINTESIS DE UN COMPUESTO QUIMICO DADO O DE UNA COMPOSICION DADA, O PARA LA SEPARACION DE ISOMEROS OPTICOS A PARTIR DE UNA MEZCLA RACEMICA.C12P 21/00 Preparación de péptidos o de proteínas (proteína monocelular C12N 1/00). › Anticuerpos monoclonales.
  • G01N33/53 SECCION G — FISICA.G01 METROLOGIA; ENSAYOS.G01N INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION DE SUS PROPIEDADES QUIMICAS O FISICAS (procedimientos de medida, de investigación o de análisis diferentes de los ensayos inmunológicos, en los que intervienen enzimas o microorganismos C12M, C12Q). › G01N 33/00 Investigación o análisis de materiales por métodos específicos no cubiertos por los grupos G01N 1/00 - G01N 31/00. › Ensayos inmunológicos; Ensayos en los que interviene la formación de uniones bioespecíficas; Materiales a este efecto.

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Fragmento de la descripción:

Regulación de células T

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La invención se refiere a métodos terapéuticos y de selección de fármacos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Una variedad de enfermedades se caracterizan por el desarrollo de inmunosupresión progresiva en un paciente. La presencia de una respuesta inmunitaria afectada en pacientes con tumores malignos se ha documentado particularmente bien. Se ha mostrado que los pacientes con cáncer y ratones que portan tumor tienen una variedad de funciones inmunitarias alteradas tales como una disminución en la hipersensibilidad de tipo retardada, una disminución en la función lítica y la respuesta proliferativa de linfocitos. S. Broder et al., N. Engl. J. Ned., 299: 1281 (1978) ; E. M. Hersh et al., N. Engl. J. Med., 273: 1006 (1965) ; North y Burnauker, (1984) . Muchas otras enfermedades o intervenciones también se caracterizan por el desarrollo de una respuesta inmunitaria afectada. Por ejemplo, se ha observado inmunosupresión progresiva en pacientes con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) , septicemia, lepra, infecciones por citomegalovirus, malaria, y similares, así como con quimioterapia y radioterapia. Sin embargo, aún han de dilucidarse por completo los mecanismos responsables de la regulación por disminución de la respuesta inmunitaria.

La respuesta inmunitaria es un fenómeno complejo. Los linfocitos T (células T) son críticos en el desarrollo de todas las reacciones inmunitarias mediadas por células. Las células T cooperadoras controlan y modulan el desarrollo de respuestas inmunitarias. Las células T citotóxicas (linfocitos T citolíticos) son células efectoras que desempeñan un papel importante en reacciones inmunitarias frente a virus y parásitos intracelulares por medio de la lisis de las células diana infectadas. Las células T citotóxicas también se han implicado en la protección del organismo frente al desarrollo de cánceres a través de un mecanismo de vigilancia inmunitario. Las células T reguladoras bloquean la inducción y/o actividad de las células T cooperadoras. Las células T no reconocen generalmente el antígeno libre, sino que lo reconoce en la superficie de otras células. Estas otras células pueden ser células presentadoras de antígeno especializadas que pueden estimular la división de células T o pueden ser células infectadas por virus dentro del organismo que se convierten en una diana para las células T citotóxicas.

Las células T citotóxicas reconocen habitualmente el antígeno en asociación con productos del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) de clase I que se expresan en todas las células nucleadas. Las células T cooperadoras, y la mayor parte de las células T que proliferan en respuesta al antígeno in vitro, reconocen el antígeno en asociación con productos de CMH de clase II. Los productos de clase II se expresan de manera costosa en células presentadoras de antígeno y en algunos linfocitos. Las células T también pueden dividirse en dos subpoblaciones principales basándose en sus glicoproteínas de la membrana celular tal como se define con anticuerpos monoclonales. El subconjunto CD4+ que expresa una glicoproteína de 62 kD reconoce habitualmente el antígeno en el contexto de antígenos de clase II, mientras que el subconjunto CD8+ expresa una glicoproteína de 76 Kd y se restringe a reconocer el antígeno en el contexto de CMH de clase I.

El aumento de la respuesta inmunitaria en animales comprometidos de manera inmunitaria mediante infusiones de linfocinas, inmunoterapia adoptiva se ha encontrado con un éxito variable y limitado. Son necesarios métodos para mejorar este tipo de tratamiento. Por ejemplo, se proporcionan infusiones de linfocitos, sangre y otras células a pacientes inmunodeficientes en determinadas prácticas. Sin embargo, la aceleración y potenciación de la reconstitución de una población de células T sanas podría proporcionar un beneficio y una eficacia aumentados significativos a tales pacientes.

Varios estados pueden dar como resultado una actividad perjudicial de células T. Por ejemplo, las enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias mediadas por célula T se caracterizan por una actividad perjudicial de células T en la que proliferan células T que reconocen autoantígenos y atacan células que expresan tales antígenos. Otros ejemplos incluyen la aparición de rechazo de injertos mediado por células T del huésped y enfermedad de injerto contra huésped.

Las terapias inmunosupresoras existentes disponibles para tratar estos estados incluyen la administración de compuestos inmunosupresores tales como ciclosporina A, FK506 y rapamicina. Sin embargo, estas terapias no son completamente eficaces y se asocian con efectos secundarios adversos significativos tales como nefrotoxicidad, hepatotoxicidad, hipertensión, hirsutismo y neurotoxicidad. Por tanto, son necesarias terapias adicionales que puedan suprimir de manera más eficaz la actividad de células T con menos efectos secundarios, para tratar estos estados.

La homeostasis de linfocitos es un proceso biológico fundamental que está regulado estrictamente. Tanchot, C. et al., Semin. Immunol. 9: 331-337 (1997) ; Marrack, P. et al., Nat. Immunol. 1: 107-111 (2000) ; C. D. Surh, C.D. y Sprent, J., Microbes. Infect. 4: 51-56 (2002) ; Jameson, S.C., Nat. Rev. Immunol. 2: 547-556 (2002) . Aunque se entiende escasamente el control molecular de este proceso, se cree que las moléculas implicadas en la mediación de dos rutas de señalización son esenciales. En primer lugar, el reconocimiento de moléculas de autohistocompatibilidad mayor (CMH) es importante en el mantenimiento de la homeostais de células T vírgenes y la función de células T de memoria. Takeda, S. et al., Immunity 5: 217-228 (1996) ; Tanchot, C. et al., Science 276:2057-2062 (1997) .

Además, estudios recientes han demostrado que se requiere la expresión del receptor de células T (TCR) para la supervivencia continuada de la célula T virgen. Polic, B. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 98: 8744-8749 (2001) ; Labrecque, N. et al., Immunity 15: 71-82 (2001) . En segundo lugar, las citocinas que señalizan a través de la cadena gamma común (yc) son críticas para la supervivencia y homeostasis de células T vírgenes, particularmente la interleucina-7 (IL-7) . Schluns, K.S. et al., Nat. Immunol. 1: 426-432 (2000) ; Tan, J.T. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 98: 8732-8737 (2001) . Todas estas moléculas regulan positivamente la homeostasis de células T. En cambio, sólo se han implicado CTLA-4 y TGF-1 en la regulación negativa de la homeostasis de células T, aunque esto ha de confirmarse aún mediante la transferencia de células T a huéspedes linfopénicos o análisis de expansión neonatal. Waterhouse, P. et al., Science 270: 985-988 (1995) ; Tivol, E.A. et al., Immunity 3: 541-547 (1995) ; Lucas, P.J. et al.,

J. Exp. Med. 191: 1187-1196 (2000) ; Gorelik, L. y Flavell, R.A., Immunity 12: 171-181 (2000) .

LAG-3 es particularmente interesante debido a su estrecha relación con CD4. LAG-3 tiene una organización genómica similar a CD4 y reside en la misma ubicación cromosómica. Bruniquel, D. et al., Immunogenetics 47: 9698 (1997) . LAG-3 se expresa en linfocitos T a1 CD4+ y CDo+ activados y un subconjunto de células T yo y linfocitos citolíticos naturales. Baixeras, E. et al., J. Exp. Med. 176: 327-337 (1992) ; Triebel, F. et al., J. Exp. Med. 171: 13931405 (1990) ; Huard, B. et al., Immunogenetics 39: 213-217 (1994) ; Workman, C.J. et al., Eur. J. Immunol. 32: 22552263 (2002) . Como CD4, LAG-3 se une a moléculas de moléculas de CMH de clase II pero con una afinidad mucho mayor. Huard, B. et al., Immunogenetics 39: 213-217 (1994) ; Huard, B. et al., Eur. J. Immunol. 25: 2718-2721 (1995) .

El trasplante de células que expresan LAG-3 en su superficie da como resultado la protección frente al rechazo de injertos (documento WO 98/23748) .

BREVE SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

Figuras 1A a 1E. Las células T CD4+ específicas de HA se vuelven tolerantes y desarrollan actividad de células T reguladoras con la transferencia adoptiva a ratones transgénicos C3-HAhigh. (Figura 1A) Los ratones transgénicos C3-HAhigh expresan altos niveles de HA en diversos compartimentos epiteliales, expresándose el mayor nivel en epitelios pulmonares. Los receptores C3-HAhigh mueren 4-7 días tras la transferencia adoptiva de 2, 5X106 células T CD4+ transgénicas de TCR específico de HA (6.5) debido a neumonía asociada con una fase efectora transitoria de activación que se produce antes del desarrollo de un fenotipo anérgico. La transferencia de números menores de células T CD4+ 6.5 da... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Composición, que comprende:

anticuerpos que se unen específicamente a CD223 y bloquean su capacidad para funcionar; y una vacuna contra el cáncer que comprende antígenos tumorales aislados o polipéptidos aislados que comprenden uno o más epítopos de antígenos tumorales.

2. Composición según la reivindicación 1, que es una composición farmacéutica.

3. Composición según la reivindicación 1, en la que los anticuerpos son anticuerpos monoclonales.

4. Kit que comprende:

anticuerpos que se unen específicamente a CD223 y bloquean su capacidad para funcionar; y

una vacuna contra el cáncer que comprende antígenos tumorales aislados o polipéptidos aislados que comprenden uno o más epítopos de antígenos tumorales.

5. Kit según la reivindicación 4, en el que dichos anticuerpos y vacuna están en recipientes separados.

6. Kit según la reivindicación 4, que comprende además instrucciones para la administración de componentes del kit a un paciente con cáncer.

7. Anticuerpo que se une específicamente a CD223 y bloquea su capacidad para funcionar y una vacuna contra el cáncer que comprende antígenos tumorales aislados o polipéptidos aislados que comprenden uno

o más epítopos de antígenos tumorales para su uso en el tratamiento del cáncer.

8. Anticuerpo que se une específicamente a CD223 y bloquea su capacidad para funcionar y una vacuna contra el cáncer que comprende antígenos tumorales aislados o polipéptidos aislados que comprenden uno o más epítopos de antígenos tumorales para su uso en el tratamiento del cáncer en un paciente con células T reguladoras que suprimen una respuesta inmunitaria a una vacuna contra el cáncer.

9. Anticuerpo y vacuna contra el cáncer para su uso según la reivindicación 8, siendo el anticuerpo monoclonal.

10. Agente inhibidor de la proteína CD223 o ARNm de CD223 seleccionado de:

un anticuerpo que se une específicamente a la proteína CD223 y bloquea su capacidad para funcionar; un oligonucleótido antisentido que se une específicamente a ARNm de CD223; una ribozima que se une específicamente a ARNm de CD223; una molécula de interferencia de ARN que se une específicamente a ARNm de CD223; y un constructo antisentido que codifica para dicho oligonucleótido antisentido, y una vacuna contra el cáncer que comprende antígenos tumorales aislados o polipéptidos aislados que comprenden uno o más epítopos de antígenos tumorales, para su uso en el tratamiento del cáncer en un mamífero aumentando el número de células T en el mamífero.

11. Agente inhibidor para su uso según la reivindicación 10, siendo el agente inhibidor un anticuerpo que se une específicamente a la proteína CD223 y bloquea su capacidad para funcionar.

12. Agente inhibidor para su uso según la reivindicación 10, siendo el agente inhibidor un constructo antisentido que expresa una molécula de ARN antisentido que es complementaria a al menos 7 nucleótidos de ARNm de CD223.

13. Agente inhibidor para su uso según la reivindicación 10, siendo el agente inhibidor un oligonucleótido antisentido que es complementario a al menos 7 nucleótidos de ARNm de CD223.

14. Agente inhibidor para su uso según la reivindicación 10, siendo el agente inhibidor una ribozima que se une específicamente a ARNm de CD223.

15. Agente inhibidor para su uso según la reivindicación 10, siendo el agente inhibidor una molécula de interferencia de ARN que se une específicamente a ARNm de CD223.

16. Agente inhibidor para su uso según la reivindicación 10, en el que el mamífero es un paciente con cáncer.

17. Agente inhibidor para su uso según la reivindicación 10, siendo el agente inhibidor para la administración

con una población de células T específica de tumor.

18. Agente inhibidor para su uso según la reivindicación 10, siendo el agente inhibidor para la administración con un fármaco quimioterápico contra el cáncer.

19. Agente inhibidor para su uso según la reivindicación 10, siendo el agente inhibidor para la administración con anticuerpos contra el cáncer.

LAG-3 (Negrita) y Control de isotipo (L. delgada)


 

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