Régimen de tratamiento de zoledronate intravenoso para el tratamiento de enfermedades del metabolismo óseo.

Ácido 2-(imidazol-1-il)-1-hidroxietano-1,1- difosfónico o las sales de este farmacéuticamente aceptables para utilizar en el tratamiento de enfermedades del metabolismo óseo,

en donde 4 mg de ácido 2-(imidazol-1-il)-1-hidroxietano-1,1- difosfónico son para ser administrados por vía intravenosa, durante un periodo de 15 minutos en un volumen de infusión de 100 ml a un paciente con necesidad de dicho tratamiento.

Régimen de tratamiento de zoledronate intravenoso para el tratamiento de enfermedades del metabolismo óseo.

La presente invención se relaciona con un bifosfonato, específicamente el ácido 2- (imidazol-1-il) -1-hidroxietano-1, 1difosfónico (ácido zoledrónico) o las sales de este farmacéuticamente aceptables, de uso en el tratamiento de enfermedades del metabolismo óseo de acuerdo con la reivindicación 1.

Los bifosfonatos se utilizan ampliamente para inhibir la actividad osteoclástica, en una variedad de enfermedades tanto benignas como malignas, que involucran la excesiva o inapropiada resorción ósea. Estos análogos de pirofosfato no solo reducen la ocurrencia de eventos relacionados con el esqueleto, sino que también proporcionan a los pacientes un beneficio clínico y mejoran la supervivencia. Los bifosfonatos son capaces de prevenir la resorción ósea In vivo; la eficacia terapéutica de los bifosfonatos se ha demostrado en el tratamiento de la osteoporosis, osteopenia, enfermedad de Paget del hueso, hipercalcemia inducida por tumor (TIH) y, más recientemente, la metástasis ósea (BM) y el mieloma múltiple (MM) (para revisión ver Fleisch H 1997 Bisphosphonates clinical. In Bisphosphonates in Bone Disease, From the Laborator y to the Patient. Eds: The Parthenon Publishing Group, New York/London pp 68-163) .

Recientemente, se ha reportado que la administración del bifosfonato (dodronato, etidronato, alendronato y pamidronato) tiene un efecto favorable sobre el dolor del hueso en pacientes con carcinoma de cáncer de próstata metastásico (Silvio Adami, Cancer 1997; 80: 1674-79) . Recientemente, también se ha reportado que los bifosfonatos inhiben la adhesión celular del carcinoma de próstata y de mama al hueso in vitro (Boissier et al., Cancer Res; 57: 3890-3894, 1997) y adicionalmente que el pre-tratamiento de células de carcinoma y de mama con bifosfonatos inhibió la invasión de células tumorales vía una acción directa sobre las células tumorales. Incluso más recientemente, se ha reportado que el tratamiento in vitro de líneas celulares de cáncer de próstata con ácido zoledrónico redujo significantemente el crecimiento de las líneas celulares (Brown et al. Effects of Zoledronate on Prostate Cancer Cells, ASBMR 2000; Lee et al., Bisphosphonate Treatment inhibits the Growth of Prostate Cancer Cells, Cancer Research, 2000/2001) ; mientras que ninguna disminución significativa en volumen de tumor se detectó en los tumores de la línea celular del cáncer de próstata subcutáneo tratados con ácido zoledrónico (Corey et al., Effects de Zoledronic Add on Prostate Cancer in Vitro and in Vivo, Amer. Assoc. Cancer Res. Submitted Oct 2000) . El resumen suizo de las características del producto de Zomela, provee otra información en el uso del ácido zoledrónico.

Adicionalmente, ahora se ha demostrado en un estudio clínico doble ciego, controlado con placebo, que el ácido zoledrónico (zoledronato) evidencia un beneficio de la eficacia significante estadísticamente sobre el placebo en el tratamiento de metástasis ósea en pacientes con cáncer de próstata y que los bifosfonatos también se pueden emplear más generalmente para el tratamiento de metástasis osteoblásticas (osteoesclerótica) , en particular metástasis ósea osteoblástica, tal como la metástasis osteoblástica asociada con el cáncer de próstata y las enfermedades malignas similares en mamíferos.

El ácido 1-hidroxi-2 (1H-Imidazol-1-il) -fosfono-etil fosfónico (ácido zoledrónico, zoledronato) es un compuesto bifosfonato de tercera generación. En modelos en animales el ácido zoledrónico muestra alta afinidad con la matriz ósea mineralizada e inhibe la resorción ósea osteoclástica más efectivamente que los bifosfonatos de primera generación, a dosis que no afectan la mineralización y la formación del hueso y no tienen impacto apreciable en la función renal. Esto da lugar a una relación mejorada de anti-resorsión contra efectos renales (Green et al., 1994; Green et al., 1997) . El ácido zoledrónico (ZOMETA™) está actualmente bajo revisión reguladora para el tratamiento de hipercalcemia inducida por tumor (TIH) sobre la base de datos de eficacia y seguridad en un estudio de búsqueda de dosis (Vigneron et al., 1995) y dos ensayos clínicos pivotales (Mull et al., 1999; O’Neill et al., 1999) , así como el soporte de los datos de seguridad de otros estudios diferentes en pacientes con cáncer con metástasis ósea (van Valen et al., 1999; Goas et al., 1999; Borg et al., 1999) . Los estudios clínicos demostraron que la acción farmacológica de ácido zoledrónico en la reducción de la hiperactividad osteoclástica da lugar a una inhibición clínica efectiva de la resorción ósea y la liberación del calcio en sangre en pacientes con TIH.

Se ha encontrado que una dosis de 4 mg de ácido zoledrónico, administrada por vía intravenosa, infundida durante un intervalo de aproximadamente 15 minutos mostró 1) viabilidad clínica mejorada, 2) velocidad de la infusión potencialmente más reproducible cuando se utiliza 100 ml, durante 15 min vs. un volumen infundido inferior, durante un periodo más corto, 3) muestra eficacia comparable al tratamiento estándar actual, Aredia® (pamidronato disódico) 90 mg dosificados durante un periodo de 2-4 horas, y 4) 4 mg/15 minutos muestra seguridad renal mejorada contra 4 mg/ 5 minutos y una dosis mayor de ácido zoledrónico/15 minutos. De esta manera, en una modalidad, la invención se dirige al ácido 2- (imidazol-1-il) -1-hidroxietano-1, 1- difosfónico (ácido zoledrónico, zoledronato) o las sales de este farmacéuticamente aceptables, para emplear en el tratamiento de enfermedades del metabolismo óseo, en donde 4 mg del ácido 2- (imidazol- 1-il) -1-hidroxietano-1, 1- difosfónico son para ser administrados por vía intravenosa, durante un periodo de 15 minutos, en un volumen de infusión de 100 ml, a un paciente con necesidad de dicho tratamiento.

En otra modalidad, la presente invención se relaciona con el ácido 2- (imidazol-1-il) -1-hidroxietano-1, 1- difosfónico o las sales de este farmacéuticamente aceptables, para emplear en el tratamiento de enfermedades del metabolismo óseo, por ejemplo, hipercalcemia inducida por un tumor (TIH) , aflojamiento de prótesis, tratamiento o inversión de la angiogénesis asociada con condiciones patológicas, por ejemplo angiogénesis tumoral, en donde 4 mg del ácido 2 (imidazol-1-il) -1-hidroxietano-1, 1- difosfónico son para ser administrados por vía intravenosa, durante un periodo de 15 minutos, en un volumen de infusión de 100 ml, a un paciente con necesidad de dicho tratamiento.

En otra modalidad, la presente invención se relaciona con el ácido 2- (imidazol-1-il) -1-hidroxietano-1, 1- difosfónico o las sales de este farmacéuticamente aceptables, para utilizar en el tratamiento de metástasis ósea, en donde 4mg del ácido 2- (imidazol 1-il) -1-hidroxietano-1, 1- difosfónico son para ser administrados por vía intravenosa, durante un periodo de 15 minutos, en un volumen de infusión de 100 ml, a un paciente con necesidad de dicho tratamiento.

En incluso otra modalidad, la presente invención se relaciona con el ácido 2- (imidazol-1-il) -1-hidroxietano-1, 1difosfónico o las sales de este farmacéuticamente aceptables para utilizar en el tratamiento de mieloma, múltiple, en donde 4 mg del ácido 2- omidazol-1-il) -1-hidroxietano-1, 1- difosfónico son para ser administrados por vía intravenosa, durante un periodo de 15 minutos, en un volumen de infusión de 100 ml, a un paciente con necesidad de dicho tratamiento.

Aún en otra modalidad, la presente invención es una composición farmacéutica que contiene 4 mg del ácido 2 (imidazol-1-il) -1-hidroxietano-1, 1- difosfónico efectivo terapéuticamente, para utilizar en el tratamiento de enfermedades del metabolismo óseo, en donde 4 mg del ácido 2- (imidazol-1-il) -1-hidroxietano-1, 1- difosfónico son para ser administrados por vía intravenosa, durante un periodo de 15 minutos, en un volumen de infusión de 100 ml, a un paciente con necesidad de dicho tratamiento.

En otra modalidad la presente invención es una composición farmacéutica que contiene 4 mg del ácido 2- (imidazol1-il) -1-hidroxietano-1, 1- difosfónico efectivo terapéuticamente, para utilizar en el tratamiento de metástasis ósea de mieloma múltiple, en donde 4 mg del ácido 2- (imidazol-1-il) -1-hidroxietano-1, 1- difosfónico son para ser administrados por vía intravenosa, durante un periodo de 15 minutos, en un volumen de infusión de 100 ml, a un paciente con necesidad de dicho tratamiento.

En la presente descripción los términos "tratamiento" o "tratar" se refieren a ya sea un tratamiento profiláctico o preventivo así como un tratamiento curativo... [Seguir leyendo]

1. Ácido 2- (imidazol-1-il) -1-hidroxietano-1, 1- difosfónico o las sales de este farmacéuticamente aceptables para utilizar en el tratamiento de enfermedades del metabolismo óseo, en donde 4 mg de ácido 2- (imidazol-1-il) -1hidroxietano-1, 1- difosfónico son para ser administrados por vía intravenosa, durante un periodo de 15 minutos en un volumen de infusión de 100 ml a un paciente con necesidad de dicho tratamiento.

2. Ácido 2- (imidazol-1-il) -1-hidroxietano-1, 1- difosfónico o las sales de este farmacéuticamente aceptables para utilizar en el tratamiento de enfermedades del metabolismo óseo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la enfermedad del metabolismo óseo es una hipercalcemia inducida por un tumor, aflojamiento de prótesis o angiogénesis tumoral.

3. Ácido 2- (imidazol-1-il) -1-hidroxietano-1, 1- difosfónico o las sales de este farmacéuticamente aceptables, para utilizar en el tratamiento de enfermedades del metabolismo óseo de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la enfermedad del metabolismo óseo es la hipercalcemia inducida por un tumor.

4. Ácido 2- (imidazol-1-il) -1-hidroxietano-1, 1- difosfónico o las sales de este farmacéuticamente aceptables para utilizar en el tratamiento de metástasis ósea o mieloma múltiple, en donde 4 mg del ácido 2- (imidazol-1-il) -1hidroxietano-1, 1- difosfónico son para ser administrados por vía intravenosa durante un periodo de 15 minutos, en un volumen de infusión de 100 ml a un paciente con necesidad de dicho tratamiento.

5. Una composición farmacéutica que contiene 4 mg del ácido 2- (imidazol-1-il) -1-hidroxietano-1, 1- difosfónico efectivo terapéuticamente para utilizar en el tratamiento de enfermedades del metabolismo óseo, en donde 4 mg de ácido 2- (imidazol-1-il) -1-hidroxietano- 1, 1- difosfónico son para ser administrados por vía intravenosa durante un periodo de 15 minutos, en un volumen de infusión de 100 ml a un paciente con necesidad de dicho tratamiento.

6. Una composición farmacéutica que contiene 4 mg del ácido 2- (imidazol-1-il) -1-hidroxietano-1, 1- difosfónico efectivo terapéuticamente para utilizar en el tratamiento de enfermedades del metabolismo óseo de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la enfermedad del metabolismo óseo es la hipercalcemia inducida por un tumor, aflojamiento de prótesis o angiogénesis tumoral.

7. Una composición farmacéutica que contiene 4 mg del ácido 2- (imidazol-1-il) -1-hidroxietano-1, 1- difosfónico efectivo terapéuticamente para utilizar en el tratamiento de enfermedades del metabolismo óseo de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la enfermedad del metabolismo óseo es la hipercalcemia inducida por un tumor.

8. Una composición farmacéutica que contiene 4 mg del ácido 2- (imidazol-1-il) -1-hidroxietano-1, 1- difosfónico efectivo terapéuticamente para utilizar en el tratamiento de metástasis ósea o mieloma múltiple, en donde 4 mg del ácido 2- (imidazol-1-il) -1-hidroxietano-1, 1- difosfónico son para ser administrados por vía intravenosa, durante un periodo de 15 minutos en un volumen de infusión de 100 ml a un paciente con necesidad de dicho tratamiento.