Purificación de 1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina.

Un procedimiento para la fabricación de 1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina o una sal de la mismaaceptable farmacéuticamente que comprende la etapa de precipitar solvato de isopropanol de 1-[2-(2,

4-dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina-HBr desde un disolvente que comprende más de 65% (v/v) de isopropanol.

Purificación de 1-[2- (2, 4-dimetilfenilsulfanil) fenil]piperazina Campo de la invención La presente invención se refiere a producción y purificación de 1-[2- (2, 4-dimetilfenilsulfanil) fenil]piperazina.

Antecedentes Las solicitudes de patentes internacionales publicadas como WO 03/029232 y WO 2007/144005 desvelan que el compuesto 1-[2- (2, 4-dimetilfenilsulfanil) fenil]piperazina y las sales del mismo tienen afinidad con el transportador de serotonina y los receptores de serotonina 3 y 1A (5-HT3 y 5-HT1A) . Este perfil farmacológico hace atrayente el uso de dichos compuestos en el tratamiento de trastornos afectivos, tales como depresión y ansiedad. En realidad, el compuesto está sometido actualmente a ensayos clínicos en trastornos afectivos.

La fabricación de productos farmacéuticos es un área estrictamente regulada con muchas directrices e instrucciones concernientes a la calidad y la pureza de los ingredientes activos farmacéuticos (API) . Por lo tanto, es un requisito que las rutas de fabricación garanticen una pureza alta de los productos finales, y un planteamiento hacia este fin es que se desarrollen etapas de purificación específicas.

La cristalización y la recristalización son maneras muy conocidas de proporcionar compuestos purificados. Los ejemplos que se proporcionan en el documento WO 2007/144005 desvelan que la 1-[2- (2, 4dimetilfenilsulfanil) fenil]piperazina y las sales de la misma se pueden cristalizar desde disolventes tales como acetato de etilo, acetato de etilo/agua, agua y tolueno.

Resumen de la invención Los inventores de la presente han encontrado que la inclusión de una etapa en la síntesis de 1-[2- (2, 4dimetilfenilsulfanil) fenil]piperazina y sales de la misma aceptables farmacéuticamente, etapa en la que se prepara solvato de isopropanol de 1-[2- (2, 4-dimetilfenilsulfanil) fenil]piperazina-HBr a partir de 1-[2- (2, 4dimetilfenilsulfanil) fenil]piperazina-HBr elimina o reduce impurezas y proporciona así 1-[2- (2, 4dimetilfenilsulfanil) fenil]piperazina y sales de la misma purificadas y aceptables farmacéuticamente, por ejemplo la forma-1 de la sal de HBr.

En una realización, la invención proporciona un procedimiento para la fabricación de 1-[2- (2, 4dimetilfenilsulfanil) fenil]piperazina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente que comprende la etapa de precipitar solvato de isopropanol de 1-[2- (2, 4-dimetilfenilsulfanil) fenil]piperazina-HBr desde un disolvente que comprende más de 65% (v/v) de isopropanol.

En una realización, la invención se refiere a un procedimiento para la fabricación de 1-[2- (2, 4dimetilfenilsulfanil) fenil]piperazina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente que comprende la etapa de disolver solvato de isopropanol de 1-[2- (2, 4-dimetilfenilsulfanil) fenil]piperazina-HBr en un disolvente que no forma solvatos estables con el compuesto.

En una realización, la invención proporciona un compuesto que es solvato de isopropanol de 1-[2- (2, 4dimetilfenilsulfanil) fenil]piperazina-HBr.

Figuras Figura 1: XRPD de 1-[2- (2, 4-dimetilfenilsulfanil) fenil]piperazina-HBr, forma-1

Figura 2: XRPD de solvato de isopropanol de 1-[2- (2, 4-dimetilfenilsulfanil) fenil]piperazina-HBr

Figura 3: termogramas TGA y DSC de solvato de isopropanol de 1-[2- (2, 4-dimetilfenilsulfanil) fenil]piperazina-HBr

Figura 4: 1-[2- (2, 4-dimetilfenilsulfanil) fenil]-4- (2-piperazin-1-il-fenil) -piperazina Figura 5: 1-[2- (5-cloro-2, 4-dimetilfenilsulfanil) fenil]piperazina Figura 6: 1-[2- (2, 6-dimetilfenilsulfanil) fenil]piperazina Descripción detallada de la invención La presente invención se refiere a una etapa de purificación que se puede usar en la fabricación de 1-[2- (2, 4dimetilfenilsulfanil) fenil]piperazina y sales de la misma aceptables farmacéuticamente. La estructura molecular de 1[2- (2, 4-dimetilfenilsulfanil) fenil]piperazina se representa a continuación En particular, las sales aceptables farmacéuticamente son sales de adición de ácido correspondientes a ácidos que no son tóxicos. Dichas sales incluyen sales producidas con ácidos orgánicos, tales como ácidos maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, succínico, oxálico, bis-metilenosalicílico, metanosulfónico, etanodisulfónico, acético, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, láctico, málico, mandélico, cinámico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencenosulfónico, teofilin acético, así como 8-haloteofilinas, por ejemplo 8-bromoteofilina. Dichas sales también se pueden producir con sales inorgánicas tales como ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico. Se hace mención particular de las sales producidas con ácido láctico, ácido metanosulfónico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido mesotartárico, ácido tartárico- (+) , ácido tartárico- (-) , ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosforoso y ácido nítrico. Se hace mención destacada de la sal de bromhidrato.

Como se muestra en el documento WO 2007/144005, los cristales de sal de HBr de 1-[2- (2, 4dimetilfenilsulfanil) fenil]piperazina son polimórficos y existen (al menos) en tres formas diferentes, esto es la forma-a, la -1 y la -y, - la forma -alfa, la -beta y la -gamma. Si se juzga por los datos de DSC y solubilidad, la forma -1 es la forma más estable, y se caracteriza por ángulos de reflexión de XRPD en aproximadamente 6, 86, 9, 73, 13, 78 y 14, 62 (º28) . En la Figura 1 se representa un patrón de XRPD de la forma-1. Véase el ejemplo 1 para la preparación de 1-[2- (2, 4-dimetilfenilsulfanil) fenil]piperazina-HBr, forma-1.

Procedimientos de fabricación para el compuesto se desvelan en los documentos WO 03/029232 y WO 2007/144005. Un procedimiento de fabricación aprovecha la catálisis de platino Buchwald (véase el documento US 5.576.460) para preparar el anillo N-arilo. En este procedimiento se mezclan conjuntamente 2, 4-dimetiltiofenol, 2bromo-1-yodobenceno y piperazina con una fuente de paladio y un ligando de fosfina en un disolvente adecuado, por ejemplo tolueno, a pH elevado. Se pueden usar otros di-halógeno bencenos y la piperazina puede estar protegida. Fuentes de paladio adecuadas incluyen Pd2dba3, Pddba2, Pd (OAc) 2. La sigla dba es la abreviatura de dibencilideno acetona. Se hace mención particular de Pddba2. Ligandos de fosfina adecuados incluyen ligandos monodentados y bidentados tales como 2, 2'-bis-difenilfosfanil-[1, 1']binaftalenilo racémico (rac-BINAP) , 1, 1'bis (difenilfosfino) ferroceno (DPPF) , bis- (2-difenilfosfinofenil) éter (DPEphos) , tri-t-butil fosfina (sal de Fu) , bifenil-2-ildi-t-butil-fosfina, bifenil-2-il-diciclohexil-fosfina, (2'-diciclohexilfosfanil-bifenil-2-il) -dimetil-amina, [2'- (di-t-butil-fosfanil) bifenil-2-il]-dimetil-amina, y diciclohexil- (2', 4', 6'-tri-propil-bifenil-2-il) -fosfano. Además, ligandos de carbeno, tales como, por ejemplo, 1, 3-bis- (2, 6-di-isopropil-fenil) -3H-imidazol-1-io; se puede usar cloruro en lugar de ligandos de fosfina. En particular, rac-BINAP es un ligando útil. Se añade base a la mezcla de reacción para aumentar o elevar el pH. En particular, son útiles las bases que se seleccionan entre NaO (t-Bu) KO (t-Bu) y Cs2CO3. También se pueden aplicar bases orgánicas, tales como 1, 8-diazabiciclo[5, 4, 0]undec-7-eno (DBU y 1, 4-diazabiciclo[2, 2, 2]octano (DABCO) . Se hace mención particular de NaO (t-Bu) y KO (t-Bu) .

Como alternativa, se puede hacer que reaccionen el tiofenol y el di-halógeno benceno en una primera etapa para conseguir fenilsulfanilfenilo, que se puede aislar antes de la reacción posterior con piperazina o piperazina protegida para conseguir el producto deseado.

A fin de obtener la sal deseada de 1-[2- (2, 4-dimetilfenilsulfanil) fenil]piperazina, se puede hacer que reaccione la correspondiente base libre conseguida en el procedimiento anterior con el ácido apropiado para que precipite la sal. En particular, se puede usar ácido bromhídrico acuoso para que precipite 1-[2- (2, 4dimetilfenilsulfanil) fenil]piperazina-HBr.

La presente invención proporciona un procedimiento de purificación que se puede usar, por ejemplo, en esta etapa de la ruta de fabricación. El procedimiento proporciona un producto final altamente purificado y, además, el procedimiento permite el uso de materiales de partida de pureza inferior. En resumen, la sal de HBr se disuelve en una disolución que comprende isopropanol, disolución de la que se precipita el correspondiente solvato de isopropanol. La experiencia de los inventores es que se forman solvatos de isopropanol si la disolución comprende más de 65% (v/v) de isopropanol. La precipitación se puede provocar por enfriamiento. El solvato de isopropanol... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para la fabricación de 1-[2- (2, 4-dimetilfenilsulfanil) fenil]piperazina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente que comprende la etapa de precipitar solvato de isopropanol de 1-[2- (2, 4dimetilfenilsulfanil) fenil]piperazina-HBr desde un disolvente que comprende más de 65% (v/v) de isopropanol.

2. El procedimiento según la reivindicación 1, en donde dicha sal aceptable farmacéuticamente es la sal de HBr.

3. El procedimiento según la reivindicación 2, en donde dicha sal aceptable farmacéuticamente es la sal de HBr, forma-1.

4. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde dicho disolvente comprende más de 85% (v/v) de isopropanol.

5. Un procedimiento para la fabricación de 1-[2- (2, 4-dimetilfenilsulfanil) fenil]piperazina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente que comprende la etapa de disolver solvato de isopropanol de 1-[2- (2, 4dimetilfenilsulfanil) fenil]piperazina-HBr, en un disolvente que no forma solvato, a lo que sigue precipitación de 1-[2 (2, 4-dimetilfenilsulfanil) fenil]piperazina-HBr.

6. El procedimiento según la reivindicación 5, en donde dicho disolvente que no forma solvato se selecciona entre agua, THF, xileno, benceno, metanol, etanol, acetona y tolueno, y mezclas de los mismos.

7. El procedimiento según la reivindicación 6, en donde dicho disolvente que no forma solvato comprende más de 80% de tolueno.

8. El procedimiento según la reivindicación 5, en donde dicha sal aceptable farmacéuticamente es la sal de HBr.

9. El procedimiento según la reivindicación 8, en donde dicha sal aceptable farmacéuticamente es la sal de HBr, forma-1.

10. Un procedimiento para la fabricación de 1-[2- (2, 4-dimetilfenilsulfanil) fenil]piperazina o una sal de la misma aceptable farmacéuticamente que comprende las etapas de

a) conseguir una disolución disolviendo 1-[2- (2, 4-dimetilfenilsulfanil) fenil]piperazina-HBr en un disolvente que comprende más de 65% (v/v) ;

b) precipitar solvato de isopropanol de 1-[2- (2, 4-dimetilfenilsulfanil) fenil]piperazina-HBr de dicha disolución conseguida;

c) disolver solvato de isopropanol de 1-[2- (2, 4-dimetilfenilsulfanil) fenil]piperazina-HBr en un disolvente que no forma solvato; y

d) precipitar 1-[2- (2, 4-dimetilfenilsulfanil) fenil]piperazina-HBr de la disolución obtenida en c) .

11. El procedimiento según la reivindicación 10, en donde dicho disolvente en la etapa a) comprende más de 85% (v/v) de isopropanol, y dicho disolvente que no forma solvato en la etapa c) comprende más de 80% (v/v) de tolueno.

12. El procedimiento según la reivindicación 10 o la 11, en donde dicha sal aceptable farmacéuticamente es la sal de HBr.

13. El procedimiento según la reivindicación 12, en donde dicha sal aceptable farmacéuticamente es la sal de HBr, forma-1.

14. Un procedimiento para eliminar o disminuir una impureza de 1-[2- (2, 4-dimetilfenilsulfanil) fenil]piperazina-HBr sólida o de una disolución de 1-[2- (2, 4-dimetilfenilsulfanil) fenil]piperazina-HBr, comprendiendo el procedimiento las etapas de:

a) mezclar un disolvente que comprende más de 65% (v/v) de isopropanol con 1-[2- (2, 4dimetilfenilsulfanil) fenil]piperazina-HBr sólida o con una disolución de 1-[2- (2, 4-dimetilfenilsulfanil) fenil]piperazina-HBr para conseguir una disolución de 1-[2- (2, 4-dimetilfenilsulfanil) fenil]piperazina-HBr; y

b) enfriar dicha disolución conseguida para que precipite solvato de isopropanol de 1-[2- (2, 4dimetilfenilsulfanil) fenil]piperazina-HBr;

c) disolver solvato de isopropanol de 1-[2- (2, 4-dimetilfenilsulfanil) fenil]piperazina-HBr en un disolvente que no forme solvato; y

d) precipitar 1-[2- (2, 4-dimetilfenilsulfanil) fenil]piperazina-HBr de la disolución obtenida en la etapa c) .

15. El procedimiento según la reivindicación 14, en donde dicha impureza se selecciona entre 1-[2- (2, 4

dimetilfenilsulfanil) fenil]-4- (2-piperazin-1-il-fenil) -piperazina, o una sal de la misma; 1-[2- (5-cloro-2, 4dimetilfenilsulfanil) fenil]piperazina o una sal de la misma; 1-[2- (2, 6-dimetilfenilsulfanil) fenil]piperazina, o una sal de la misma; o paladio.

16. Un compuesto que es solvato de isopropanol de 1-[2- (2, 4-dimetilfenilsulfanil) fenil]piperazina-HBr.

17. El compuesto según la reivindicación 16, compuesto que tiene ángulos de reflexión de XRPD a aproximadamente 6, 44, 8, 13, 8, 77, 10, 41 (º28) .

18. El compuesto según la reivindicación 17 que tiene XRPD como se representa en la Figura 2.