Producto farmacéutico rehidratable.

Un método para formular un producto secado adecuado para una administración directa a un animal después deuna rehidratación para formar una suspensión,

que comprende:

i) una etapa de congelación en la que las partículas de matriz polímera hinchada con agua y que tiene absorbida enla misma un compuesto biológicamente activo no volátil son enfriadas a una temperatura por debajo del punto decongelación del agua;

ii) una etapa de liofilización en la que las partículas enfriadas de la etapa i) son sometidas a una presión reducida ala que el hielo se sublima durante un período de tiempo en el transcurso del cual al menos una parte del hieloabsorbido se sublima y el vapor de agua es separado; y

iii) una etapa de envasado en la que las partículas secadas son envasadas;

caracterizado porque la etapa de envasado se lleva a cabo bajo presión reducida y el envase que contiene laspartículas es sustancialmente hermético al aire y tiene un interior bajo vacío.

Producto farmacéutico rehidratable La presente invención se refiere a métodos para formular composiciones farmacéuticas secadas estables en almacenamiento y fácilmente rehidratables para una administración a animales, especialmente para un uso como composiciones quimio-embólicas.

La terapia de embolización implica la introducción de un agente en la vasculatura con el fin de llevar a cabo el bloqueo deliberado de un vaso particular. Este tipo de terapia es particularmente útil para bloquear conexiones anormales entre arterias y venas como malformaciones arteriovenosas (AVM) y también para ocluir vasos que alimentan ciertos tumores hiper-vascularizados, con el fin de desnutrir el tejido anormal y llevar a cabo su necrosis y contracción. Ejemplos de áreas en las que la emboloterapia está siendo crecientemente usada son para el tratamiento de tumores hiper-vasculares malignos como carcinoma hepatocelular (HCC) y para el tratamiento de fibromas uterinos.

En el caso de HCC puede ser deseable tratar el tumor con un agente de embolización con contenido de agente quimioterapéutico. El gránulo de C es un gránulo de embolización que puede tener un contenido de doxorubicina antes de la administración al paciente. Sin embargo, puede ser más conveniente que los gránulos pueden ser suministrados al radiólogo de intervención con la doxorubicina ya previamente introducida en los agentes embólicos. Esto ahorra tiempo en la preparación, manejo de fármaco tóxico y también en la necesidad de prever la cantidad de agente necesario para el procedimiento.

Debido al hecho de que muchos fármacos, como la doxorubicina, son potencialmente inestables a lo largo del tiempo cuando están en la forma hidratada, un aducto con fármaco previamente introducido puede ser liofilizado o secado por congelación para separar el agua en exceso antes de la esterilización final. El procedimiento de liofilización da lugar a la formación de un polvo seco de flujo libre que es relativamente estable durante el almacenamiento. Este producto se describe en el documento WO-A-04/071495.

En el documento WO-A-04/071495 la matriz polímera es un poli (alcohol vinílico) reticulado. Están disponibles otros materiales embólicos en forma de partículas basados, por ejemplo en alginatos, albumina, gelatina, otros polímeros sintéticos que incluyen PVA reticulado con aldehídos, poliacrilatos, poli (ácidos lácticos y glicólicos) . Estos pueden estar en la forma de partículas irregulares o, preferentemente microesferas.

Se está investigando un cierto número de otros compuestos terapéuticos simples en combinación con microesferas para la embolización de otros tipos de tumores. Ejemplos incluyen irinotecano (documento WO-A-2006027567) e ibuprofeno (documento WO-A-2006013376) . Además, los fármacos más nuevos están resultando más complejos en la estructura y hay una tendencia a apartarse de entidades moleculares simples hacia entidades más complejas que, en algunos casos son de origen biológico. Estas entidades moleculares más complejas serán probablemente más inestables que las correspondientes entidades moleculares simples, por lo que probablemente habrá necesidad de liofilizar microesferas con contenido de estas especies para prologar su vida en almacenamiento.

Un problema con la liofilización de geles, por ejemplo, hidrogeles o microesferas porosas es que se desarrollan embolsamientos de aire en las microesferas a medida que es separada el agua durante el procedimiento de secado. Se ha identificado el hecho de que la presencia de estos embolsamientos de aire es problemática cuando los gránulos secos son rehidratados. Pueden obstaculizar la velocidad de hidratación de los gránulos ya que es necesario que el aire se intercambie con líquido para que el gránulo esté completamente hidratado. Como el aire es relativamente hidrófobo y los líquidos acuosos usados para la rehidratación de las microesferas son hidrófilos, este procedimiento puede ser lento. En algunos casos, se ha encontrado que la hidratación es totalmente inhibida en presencia de embolsamientos de aire en las microesferas. Otra consecuencia de la presencia de aire atrapado en el interior de las microesferas es que se altera la flotabilidad de las microesferas. Como el aire es menos denso que el líquido de la rehidratación, los gránulos tienden a flotar. Esto puede ser muy problemático y puede afectar a la capacidad potencial de obtener una suspensión adecuada de los gránulos cuando son rehidratados, por ejemplo, en una mezcla de agua y un agente de contraste. Con el fin de suministrar las microesferas, es necesaria una suspensión adecuada en el medio de hidratación durante un tiempo suficiente para permitir facilitar el manejo y el suministro eficaz a través de un micro-catéter. El suministro homogéneo de microesferas y medio de suspensión/contraste permite el control de la dosis de microesferas y de componente activo.

La presente invención supera estos problemas de la velocidad de hidratación y suspensión ineficaz y evita la adición de excipientes adicionales a las partículas.

Según la invención, se proporciona un nuevo método para formular el producto seco adecuado para una administración directa a un animal después de la rehidratación para formar una suspensión, que comprende:

i) una etapa de congelación en la que las partículas de matriz polímera hinchada con agua y que tiene absorbida en la misma un compuesto biológicamente activo no volátil son enfriadas a una temperatura por debajo del punto de congelación del agua;

ii) una etapa de liofilización en la que las partículas enfriadas de la etapa i) son sometidas a una presión reducida a la que el hielo se sublima durante un período de tiempo durante el cual al menos una parte del hielo absorbido se sublima y el vapor de agua es separado para formar partículas secas; y

iii) una etapa de envasado en la que las partículas secas son envasadas;

caracterizado porque la etapa de envasado se lleva a cabo bajo presión reducida y el envase que contiene las partículas es sustancialmente hermético al aire y tiene un interior bajo vacío.

Las etapas i) y ii) se llevan a cabo generalmente bajo las mismas condiciones que en los procedimientos de liofilización generales para productos farmacéuticos. Es conveniente que se incluyan otras etapas de secado, por ejemplo, entre las etapas ii) y iii) . Estas etapas de secado adicionales se pueden llevar a cabo para separar agua adicional y se pueden llevar a cabo a una temperatura por encima del punto de congelación del agua y a una presión reducida, por ejemplo, a una presión inferior a la presión a la que se realiza la etapa (i) . Son conocidos ciclos adecuados que comprenden una combinación de etapas en frío a baja presión, seguidas de etapas adicionales más calientes a presión reducida, en las que el agua, incluida el agua físicamente unida, es separada de la matriz polímera. Las presiones adecuadas bajo las cuales se lleva a cabo la etapa de liofilización están en el intervalo de 0, 01 mbar a 0, 1 bar, preferentemente menos de 100 mbar, a menudo menos de 10 mbar, por ejemplo, menos de 1 mbar, a menudo 0, 02 mbar y más allá. Las temperatura adecuadas para la etapa de enfriamiento y liofilización son de menos de -10ºC, preferentemente menos de -15ºC a menudo menos de -20ºC, por ejemplo, hasta -50ºC, preferentemente de aproximadamente -30ºC.

Las presiones adecuadas para una etapa de secado adicional entre las etapas ii) y iii) son de menos de 0, 2 mbar, preferentemente menos de 0, 1 bar, por ejemplo, hasta 0, 01 mbar, preferentemente de aproximadamente 0, 05 mbar. Las temperaturas adecuadas son de al menos 0ºC, preferentemente al menos 25ºC, más preferentemente al menos 60ºC.

Generalmente, las temperaturas y presiones tienen que ser adaptadas dependiendo de los volúmenes, especialmente las profundidades del recipiente de los gránulos que están siendo tratados. Los recipientes poco profundos generalmente necesitan menos tiempo para ser congelados y ciclos a baja presión más cortos que los recipientes profundos que contienen grandes cantidades de materiales. La etapa de congelación se puede llevar a cabo durante un período de al menos 5 minutos, por ejemplo, al menos 10 minutos, a menudo una hora o más. La etapa de liofilización se puede llevar a cabo durante un período de al menos una hora, a menudo durante una noche, por ejemplo, durante un período de al menos 8 horas o incluso más. La etapa de secado adicional se puede llevar a cabo durante un período de al menos una hora, preferentemente dos horas o más.

Aunque es posible llevar a cabo el método de la invención en masa, con un posterior lavado y envasado en formas de dosificación, todo llevado a cabo... [Seguir leyendo]

1. Un método para formular un producto secado adecuado para una administración directa a un animal después de una rehidratación para formar una suspensión, que comprende:

i) una etapa de congelación en la que las partículas de matriz polímera hinchada con agua y que tiene absorbida en la misma un compuesto biológicamente activo no volátil son enfriadas a una temperatura por debajo del punto de congelación del agua;

ii) una etapa de liofilización en la que las partículas enfriadas de la etapa i) son sometidas a una presión reducida a la que el hielo se sublima durante un período de tiempo en el transcurso del cual al menos una parte del hielo absorbido se sublima y el vapor de agua es separado; y

iii) una etapa de envasado en la que las partículas secadas son envasadas;

caracterizado porque la etapa de envasado se lleva a cabo bajo presión reducida y el envase que contiene las partículas es sustancialmente hermético al aire y tiene un interior bajo vacío.

2. Un método según la reivindicación anterior, en el que el envase comprende un recipiente que es sustancialmente rígido y tiene una boca cerrada mediante un tapón y en que la presión en el interior del envase es menor que la presión atmosférica, preferentemente menor que 0, 95 bares.

3. Un método según la reivindicación 2, en el que las partículas de polímero hinchado están contenidas en el recipiente durante las etapas de congelación y liofilización y en el que el tapón es ajustado en la boca del recipiente en la etapa de envasado.

4. Un método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la temperatura a la que son enfriadas las partículas en la etapa de enfriamiento es de menos de -15ºC, preferentemente menos de -20ºC, preferentemente de aproximadamente -30ºC.

5. Un método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la etapa de liofilización se lleva a cabo a una temperatura de menos de -15ºC, preferentemente menos de -20ºC.

6. Un método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la presión en la etapa de liofilización es reducida a menos de 0, 1 bar, preferentemente menos de 100 mbar, por ejemplo, menos de 10 mbar, lo más preferentemente menos de 1 mbar.

7. Un método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el polímero es un polímero insoluble en agua, preferentemente de forma sustancial no biodegradable y farmacéuticamente aceptable.

8. Un método según cualquier la reivindicación 7, en el que el polímero está reticulado, preferentemente covalentemente reticulado.

9. Un método según la reivindicación 7 y la reivindicación 8, en el que el polímero está basado en poli (alcohol vinílico) .

10. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en el que el polímero se forma mediante polimerización de monómeros con insaturación etilénica que incluyen preferentemente un monómero di-, tri- u oligoinsaturado, preferentemente un macrómero, más preferentemente un macrómero que comprende una cadena principal de poli (alcohol vinílico) que está conectada, a través de un enlace acetal cíclico, a un resto (alc) acrilaminoalquilo.

11. Un método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que los tamaños de partículas se seleccionan de forma que, tras la rehidratación en solución salina al 0, 9% p a temperatura ambiente, el tamaño medio de partículas está en el intervalo de 40 a 2000 µm.

12. Un método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que las partículas son de forma sustancialmente esféricas.

13. Un método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que compuesto biológicamente activo se selecciona entre anti-proliferativos, que incluyen anti-neoplásticos y anti-migratorios, inmunosupresores, analgésicos, antiinflamatorios, antipiréticos, anestésicos y antibacterianos y es preferentemente un agente antineoplástico seleccionado entre angiopeptina, estatinas, como sandostatina, azacitidina, bleomicina y sulfato de bleomicina, carboplatino, cisplatino, estreptozoticina, capecitavina, vinorelbina, ciclosporina, citavanina, dacarbazina, antraciclinas como hidrocloruro de daunorubicina e hidrocloruro de doxorubicina, fluorouracilo, haropiridol, gencitavina, ifosfamida, metotrepsato, mitoxantrona, banoxantrona, mitomicina, hidrocloruro de mustina, lomustina, carmustina/BCNU, mecloretamina, vincristina, vinblastina y citosar/citaravina, paclitaxel, docetaxel, rapamicina y

derivados como trifostina, tracrolimus, everolimus, biolimus, zotarolimus y RAD001, ácido tetradecilselonoacético, ácido tetradecil-tioacético, etilisopropilamilorida, antitrombina, aggrastat, cilostazol, clexano, clopidogrel, dipiridamol, persantina, integrilina, abciximab, trapidil, inhibidores de metaproteinasa de matriz como batimastat and marimastat, VEGF, carvedilol, estradiol y otros estrógenos, L-arginina, donantes de óxido nítrico, probucol, quinaprilac, ácido tióctico, telmisartan, zoledronato, hidrocloruro de doxorubicina e irinotecano.

14. Un método para preparar una suspensión farmacéutica para una administración a un animal, en el que el producto de un método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, opcionalmente después de un período de almacenamiento de 1 día a 10 años, es rehidratado añadiendo al envase el producto seco, un líquido acuoso esterilizado farmacéuticamente aceptable, sustancialmente sin permitir el ingreso de aire y opcionalmente, un de contraste para formar una suspensión de partículas hinchadas en el líquido acuoso continuo.

15. Un envase hermético al aire que contiene bajo vacío, partículas liofilizadas de polímero biocompatible insoluble en agua e hinchable en agua en el que es absorbido un compuesto biológicamente activo y farmacéuticamente aceptable, en que las partículas son hinchables en solución salina al 0, 9% p a temperatura ambiente hasta tamaños en el intervalo de 40 a 2.000 µm.

16. Envase según la reivindicación 15, en que el envase es rígido y es preferentemente de vidrio cerrado con un cierre hermético al aire, que incluye un tapón penetrable por una aguja hipodérmica.

17. Envase según cualquiera de las reivindicaciones 15 ó 16, que tiene las características adicionales definidas en cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, 12 y 13.