Proceso para la producción de derivados de la terfenadina y carebastina con microorganismos.

Un procedimiento para la producción de un compuesto de producto teniendo una estructura de acuerdo con las Fórmulas IA y/o IB:

en donde:

N es 0 o 1;

R1 es hidrógeno o hidroxi;

R2 es hidrógeno;

o, cuando n es 0, R1 y R2 tomados juntos forman un segundo enlace entre los átomos de carbono que llevan R1 y R2, siempre que cuando n es 1, R1 y R2 son cada uno hidrógeno;

R3 es -COOH o COOR4;

R4 es una fracción alquilo o arilo;

A, B, y D son los sustituyentes de sus anillos, cada uno de los cuales puede ser diferente o el mismo, y se seleccionan entre el grupo que consta de hidrógeno, halógenos, alquilos, hidroxi, y alcoxi,

dicho procedimiento comprendiendo:

Campo de la invención [0001] La presente invención se relaciona con un procedimiento para la producción de derivados de piperidina con microorganismos.

ANTECEDENTES de la invención [0002] La terfenadina, 1- (p-terc-butilfenil) -4-[4’- ( -hidroxidifenilmetil) -1’-piperidinil]-butanol, es un anti-histamínico nosedante. Se informa que el es un receptor H1 específico antagonista que está también carente de cualquier anticolingérico, antiserotoninérgico, y de efectos anti-adrenérgicos in vitro e in vivo. Ver D. Mc.Tavish, K.L. Goa, M. Drugs, 1990, 39, 552; C.R Kingsolving, N.L. Monroe, A.A Carr, Pharmacologist, 1973, 15, 221; J.K. Woodward, N.L. Munro Arzneim-Forsch, 1982, 32, 1154; K.V. Marm, K.J. Tietze, Clin. Pharm. 1989, 6, 331. Se ha hecho un gran esfuerzo en investigar la relación estructura - actividad de los análogos de la terfenadina y ésta se refleja en el gran número de patentes de EE.UU. que revelan este compuesto y las estructuras asociadas como sigue:

Patente de EE.UU. No. 3, 687, 956 de Zivkovic

Patente de EE.UU. No. 3, 806, 526 de Carr, et. al.

Patente de EE.UU. No. 3, 829, 433 de Carr, et. al.

Patente de EE.UU. No. 3, 862, 173 de Carr, et al.

Patente de EE.UU. No. 3, 878, 217 de Carr, et al.

Patente de EE.UU. No. 3, 922, 276 de Duncan, et al.

Patente de EE.UU. No. 3, 931, 197 de Carr, et. al.

Patente de EE.UU. No. 3, 941, 795 de Carr, et al.

Patente de EE.UU. No. 3, 946, 022 de Carr, et al.

Patente de EE.UU. No. 3, 956, 296 de Duncan, et al.

Patente de EE.UU. No. 3, 965, 257 de Carr, et. al.

Patente de EE.UU. No. 4, 742, 175 de Fawcett, et. al.

En estudios metabólicos en animales y humanos, se ha observado que la terfenadina experimenta un extenso metabolismo hepático de primer paso, y, tras dosis normales, no puede ser detectada en el plasma a menos que se usen ensayos muy sensibles. Una enzima específica del citocromo hepático P-450 convierte la terfenadina en el metabolito principal, ácido 4-[4-[4- (hidroxidifenilmetil) -1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-α-α-dimetilfenilacético, también conocido como metabolito ácido carboxílico de terfenadina. Este metabolito puede ser fácilmente detectado en el plasma y se considera la forma activa de la terfenadina administrada oralmente.

Los efectos secundarios reportados con la terfenadina son arritmias cardíacas (taquiarritmias ventriculares, torsados de pointes, fibrilación ventricular) , sedación, dolor GI, sequedad bucal, estreñimiento y/o diarrea. El más serio de éstos, y potencialmente mortal, son las arritmias cardíacas, que están relacionadas con la capacidad de la terfenadina para prolongar el intervalo QT cardíaco, y son solamente reportados en pacientes con enfermedad del hígado a quienes se les ha administrado terfenadina o que toman también el fármaco antifúngico ketoconazol o el antibiótico eritromicina.

Como los efectos secundarios cardíacos de la terfenadina han sido reportados en pacientes con función hepática dañada y en pacientes que también toman antibióticos conocidos por suprimir la función de la enzima hepática, se especuló que los efectos secundarios cardíacos eran debidos a la acumulación de la terfenadina y no a la acumulación del metabolito ácido carboxílico de terfenadina. Estudios de parche de membrana en miocitos ventriculares aislados de felinos respaldan el argumento de que la terfenadina, y no el metabolito ácido carboxílico, es el responsable de los efectos secundarios cardíacos. A una concentración de 1 μM, la terfenadina causa más del 90% de la inhibición del retraso en el flujo del potasio rectificador. A concentraciones de hasta 5 μM, el metabolito ácido carboxílico de terfenadina no tuvo ningún efecto importante sobre el flujo del potasio en este ensayo (Ver R.L. Woosley, Y. Chen, J.P.. Frieman, y R.A. Gillis, JAMA 1993, 269, 1532) . Debido a que la inhibición del transporte de iones se ha vinculado a anomalías cardíacas, tales como las arritmias, estos resultados indican que probablemente el ácido carboxílico de la terfenadina no es responsable de causar arritmias cardíacas a niveles de dosis en los que hay un claro riesgo de que la propia terfenadina cause este efecto secundario.

La carebastina, ácido 4-[4-[4- (difenilmetoxi) -1-piperidinil]-1-oxobutil]-α, α-dimetilfenilacético, es el metabolito ácido carboxílico de ebastina, 1- (p-terc-butilfenil) -4-[4’- (α-difenilmetoxi) -1’-piperidinil]-butanol. Ambos compuestos poseen potentes propiedades de bloqueo selectivo del receptor H1 de histamina y de antagonista de calcio y se han visto de utilidad en el tratamiento de una variedad de estados de enfermedades respiratorias, alérgicas y cardiovasculares.

Estos compuestos relajan el músculo bronquial y vascular liso in vitro e in vivo e inhiben la influencia constrictora de la noradrenalina, los iones de potasio, y varias otros fármacos agonistas. Los compuestos también inhiben las respuestas de preparaciones intestinales y traqueales a la histamina, acetilcolina, y al cloruro de bario y obstruyen la broncoconstrición producida por aerorosol de histamina en cobayas en dosis menores de 1 mg/kg de peso corporal del animal administrado oralmente. También poseen propiedades antianafilácticas en la rata, inhiben las lesiones de la piel

a una variedad de mediadores anafilácticos (histamina, 5-hidroxitriptamina, bradikinina, LCD4, etcétera) , y antagoniza la respuesta sensitiva Schultz-Dale en cobayas.

Los derivados de piperidina relacionados con el metabolito ácido carboxílico de terfenadina son revelados en las siguientes patentes de EE.UU:

Patente de EE.UU. No. 4, 254, 129 de Carr, et. al.

Patente de EE.UU. No. 4, 254, 130 de Carr, et. al.

Patente de EE.UU. No. 4, 285, 957 de Carr, et. al.

Patente de EE.UU. No. 4, 285, 958 de Carr, et. al.

En estas patentes, el ácido 4-[4-[4- (hidroxidifenilmetil) -1-piperidinil]-1-hidroxibutil]-α, α-dimetilbencenoacético y los compuestos relacionados se preparan por alquilación de un derivado de una piperidina sustituída de la fórmula:

con una fenilcetona α-haloalquil sustituída de la fórmula:

en donde los sustituyentes halo, R1, R2, n, Z, y R6 se describen en la columna 6 de la Patente de EE.UU. No. 4, 254, 130.

De modo similar, la Patente de EE.UU. No. 4, 550, 116 de Soto et al. describe la preparación de derivados de 25 piperidina relacionados con la carebastina mediante la reacción de la fenilcetona α-haloalquil sustituída con un derivado de hidroxipiperidina sustituído de la fórmula:

La Patente de EE.UU. No. 4, 254, 130 indica que las fenilcetonas α-haloalquil sustituídas, en donde Z es hidrógeno, se preparan reaccionando un éster de alquilo C1-6 inferior lineal o ramificado apropiado de ácido α, α30 dimetilfenilacético con un compuesto de la siguiente fórmula:

en condiciones generales de una acilación de Friedel-Crafts, donde halo y m son descritos en la columna 11 de la Patente de EE.UU. No.4, 254, 129. La reacción es llevada a cabo en disulfuro de carbono como disolvente preferido.

En la Patente de EE.UU. No. 5, 578, 610, 5, 581, 011, 5, 589, 487, 5, 663, 412, 5, 750, 703 y 5, 994, 549, así como en 5 las solicitudes de PCT Nos. WO95/00492, WO94/03170 y WO95/00480 se revelan otros procedimientos para producir sintéticamente el metabolito ácido carboxílico de terfenadina.

Otro enfoque para producir compuestos del metabolito ácido carboxílico de terfenadina involucra la conversión de compuestos tipo terfenadina usando hongos. Este procedimiento es revelado en la Patente de EE.UU. No. 5, 204, 249 de Schwartz et. al. y la Patente de EE.UU. No. 5, 990, 127 de Meiwes et. al. En la patente de Schwartz, los hongos del 10 género Cunninghamella se usan para convertir ebastina en carebastina. La patente de Meiwes emplea especies de hongos de los géneros Cunninghamella y Absidia para transformar la terfenadina en su metabolito ácido. Aunque estos procedimientos se han encontrado útiles en la producción de compuestos semejantes al metabolito ácido carboxílico de terfenadina, el rendimiento inicial de los productos de tales procedimientos es muy bajo y la restricción a hongos de filamentos, de los géneros previamente indicados, crea limitaciones no deseables para un procedimiento comercialmente viable.

La presente invención está dirigida a un procedimiento mejorado para la preparación de derivados del metabolito ácido carboxílico de terfenadina y de carebastina usando catalizadores microbianos.

Resumen de la invención [0014] La presente invención se refiere a la producción de un... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para la producción de un compuesto de producto teniendo una estructura de acuerdo con las Fórmulas IA y/o IB:

en donde: N es 0 o 1; R1 es hidrógeno o hidroxi; R2 es hidrógeno; 10 o, cuando n es 0, R1 y R2 tomados juntos forman un segundo enlace entre los átomos de carbono que llevan R1 y R2, siempre que cuando n es 1, R1 y R2 son cada uno hidrógeno; R3 es -COOH o COOR4; R4 es una fracción alquilo o arilo; A, B, y D son los sustituyentes de sus anillos, cada uno de los cuales puede ser diferente o el mismo, y se 15 seleccionan entre el grupo que consta de hidrógeno, halógenos, alquilos, hidroxi, y alcoxi, dicho procedimiento comprendiendo: incubar un compuesto inicial que tiene una estructura de acuerdo con las Fórmulas IIA y/o IIB:

donde el microorganismo es del género Bacillus o Pseudomonas.

2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, donde el microorganismo es del género Bacillus.

3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, donde el microorganismo es Bacillus cereus, Bacillus subtilis o Bacillus fusiformis.

4. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, donde el microorganismo es Pseudomonas putida, 10 Pseudomonas sp (naphtalene wild type) o Pseudomonas sp.

5. Un procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1-4, donde el compuesto de producto tiene una estructura de acuerdo con la Fórmula IIIA y/o IIIB:

donde R1, R2, R3, A, B, y D son definidos arriba.

6. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5, donde el compuesto del producto es ácido α, α-4- (4- (4hidroxidifenilmetil) -1-piperidinil) -1-hidroxibutil) -dimetilfenil acético.

7. Un procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1-4, donde el compuesto de producto tiene una estructura de acuerdo con las Fórmulas IVA y/o IVB:

donde R1, R2, R3, A, B, y D son definidos arriba.

8. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, donde el compuesto de producto es el ácido α, α-4-[4-[4difenilmetoxi) -1-piperidinil]-oxobutil]-dimetilfenil acético.

9. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicha incubación es llevada a cabo a una temperatura de 20 ºC a 80 ºC.

10. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicha incubación es llevada a cabo a un pH de 4 a 9.

11. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicha incubación es llevada a cabo durante un período de 2 a 240 horas.

12. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, donde antes de dicha incubación, el microorganismo es sometido a crioconservación o inducción en cultivo líquido multietapa.