Piridoindoles substituidos con (1-Azinona).

Un compuesto de fórmula I:

en donde

R1 es H alquilo opcionalmente sustituido;

R2, R3, R4 son seleccionados cada uno independientemente entre H, -O-alquilo, -S-alquilo, alquilo, halo, -CF3, y -CN; G es -CR12R13-NR5- o -NR5-CR12R13;

R5 es H, alquilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, -C(≥O)-R6, -C(≥O)-O-R7, o -C(≥O)-NR19R20; R6 y R7 son cada uno alquilo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido;

R8, R9, R10, R11, R12, R13, R19 y R20 son seleccionados cada uno independientemente entre H alquilo opcionalmente sustituido;

R14 y R15 son cada uno independientemente H o halógeno;

Y es CH o N;

L es -CH2-O-, -CH2CH2-, -CH≥CH- o un enlace; y

B es arilo o heteroarilo o cicloalquilo;

con la condición de que, cuando L es un enlace directo, B no puede ser heteroarilo no sustituido o heteroarilo monosustituido con flúor;

en donde (a) "alquilo" significa un hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico, o combinaciones de los mismos, que tiene de 1 a 20 átomos de carbono;

(b) "cicloalquilo" significa un hidrocarburo cíclico que tiene de 3 a 8 átomos de carbono;

(c) "alcoxi" sinifica una configuración recta, ramificada o cíclica de C1 a C8, o combinaciones de las mismas, unida a la estructura original a través de un oxígeno, incluyendo metilenedioxi y etilenedioxi;

(d) "arilo" significa un anillo aromático, incluyendo anillos aromáticos monocíclicos de 5 o 6 miembros, anillos aromáticos bicíclicos de 9 o 10 miembros y anillos aromáticos tricíclicos de 13 o 14 miembros;

(e) "heteroarilo" significa un anillo heteroaromático que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre O, N o S, incluyendo anillos aromáticos monocíclicos de 5 o 6 miembros, anillos aromáticos bicíclicos de 9 o 10 miembros y anillos aromáticos tricíclicos de 13 o 14 miembros; y

(f) "sustituido" significa que hasta tres átomos de H son reemplazados con alquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, carboxi, carboalcoxi, carboxamido, ciano, carbonilo, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, mercapto, alquiltio, sulfóxido, sulfona, acilamino, amidino, fenilo, bexilo, heteroarilo, fenoxi, benxiloxi o heteroariloxi.

Piridoindoles substituidos con (1-Azinona)

Campo de la invención La invención se relaciona con piridoindoles sustituidos antagonistas selectivos del receptor de hormona concentradora de melanina humana (MCH1) que son útiles para el tratamiento de la obesidad, con composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, y con compuestos para uso en métodos para el tratamiento de obesidad, ansiedad, depresión y trastornos psiquiátricos en un mamífero.

Antecedentes de la invención La obesidad y la multitud de comorbilidades asociadas con la obesidad tales como diabetes, dislipidemia, enfermedad cardíaca, coronaria y ciertos cánceres son una preocupación principal para la salud pública. Las terapias farmacéuticas disponibles actualmente para el tratamiento de la obesidad tienen eficacia limitada y efectos secundarios que limitan su uso. Así, hay una necesidad médica significativa para una mejor farmacoterapia para la obesidad.

La hormona concentradora de melanina (MCH) ha sido identificada como un péptido orexigénico que ejerce un efecto sobre la ingesta de alimentos y la regulación del peso corporal. La MCH es un neuropéptido de 19 aminoácidos cíclicos expresado en la zona incerta y en el hipotálamo lateral en respuesta tanto a la restricción de energía como a la deficiencia leptina. La MCH es conocida por estimular la alimentación cuando se inyecta en el ventrículo lateral de ratas y el ARNm para la MCH es superregulado en el hipotálamo de ratones genéticamente obesos (ob/ob) y en animales de control con ayuno y ob/ob. Además, los animales tratados con la MCH muestran incrementos en los niveles de glucosa, insulina y leptina, imitando el síndrome metabólico humano (Gomori, A. Chronic infusion of MCH causes obesity en mice Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 284, E583, 2002) . Los ratones que carecen de MCH son hipofágicos y delgados con rata metabólica incrementada, mientras que los animales que sobreexpresan la MCH ganan peso en exceso en dietas tanto estándar como altas en grasa. Se cree que la MCH tiene efectos sobre otras funciones del sistema nervioso también (Rocksz, L. L. Biological Examination of Melanin Concentrating Hormone 1: Multi-tasking from the hypothalamus Drug News Perspect 19 (5) , 273, 2006) . Un receptor acoplado con la proteína G huérfano (GPCR) fue identificado recientemente como un receptor para la MCH. La perturbación del enlace entre la MCH y el receptor de MCH, esto es, antagonismo para MCH, debe ser usada así para contrarrestar los efectos de la MCH (McBriar, M. D. Recent advances en the discover y of melanin-concentrating hormone receptor antagonists Curr. Opin. Drug Disc. & Dev. 9 (4) , 496, 2006) .

La WO 2007/141200 divulga novedosos derivados de piridinona sustituidos con N-arilo y N-heteroarilo para uso en enfermedades mediadas por MCH-1.

Resumen de la invención De acuerdo con la presente invención, se provee un compuesto de fórmula (I)

en donde R1 es H alquilo opcionalmente sustituido; R2, R3, R4 son seleccionados cada uno independientemente entre H, -O-alquilo, -S-alquilo, alquilo, halo, -CF3, y -CN; G es -CR12R13-NR5-o -NR5-CR12R13; R5 es H, alquilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, -C (=O) -R6, -C (=O) -O-R7, o -C (=O) -NR19R20;

R6 y R7 son cada uno alquilo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido;

R8, R9, R10, R11, R12, R13, R19 y R20 son seleccionados cada uno independientemente entre H alquilo opcionalmente sustituido; Y es CH o N;

R14

y R15 son cada uno independientemente H o halógeno; L es -CH2-O-, -CH2CH2-, -CH=CH-o un enlace; y B es arilo o heteroarilo o cicloalquilo; con la condición de que, cuando L es un enlace directo, B no puede ser heteroarilo no sustituido o heteroarilo monosustituido con flúor. 10 Descripción detallada de la invención De acuerdo con la presente invención, los compuestos representados por la fórmula (I) anterior pueden ser derivados sustituidos bien sea de tetrahidro-β-carbolina, donde G es -CR12R13-NR5-, o de tetrahidro-γ-carbolina, donde G es -NR5-CR12R13-. En algunas realizaciones de la invención, G es -CH2-NR5-; en otras realizaciones, G es -NR5-CH2-. De acuerdo con algunas realización de la invención, R1 es H. 15 De acuerdo con otras realizaciones de la invención, R1 es alquilo, por ejemplo metilo o etilo. De acuerdo con algunas realizaciones de la invención, R5 es H. en otras realizaciones, R5 es alquilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R5 es seleccionado entre metilo, etilo, 2-propilo, 2-hidroxietilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, 3, 3, 3-R5

trifluoropropilo, 2-oxo-2- (pirrolidin-1-il) etilo, 2- (pirrolidin-1-il) etilo y (S) -pirrolidin-2-ilmetilo. En otras realizaciones, es heterociclo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R5 es seleccionado entre piperidin-4-ilo y 1-metilpiperidin-420 ilo. En otras realizaciones, R5 es -C (=O) -R6. En otras realizaciones, R5 es -C (=O) -O-R7.

En algunas realizaciones, R6 y R7 son cada uno alquilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, metilo, 2-propilo, 2- (pirrolidin1-il) -etilo, pirrolidin-1-ilmetilo, y dimetilaminometilo. En algunas realizaciones, R6 es heterociclo opcionalmente sustituido, por ejemplo, pirrolidin-3-ilo, (R) -pirrolidin-2-ilo, (S) -pirrolidin-2-ilo, 1-metilpirrolidin-3-ilo, (R) -1-metilpirrolidin-2-ilo y (S) -1metilpirrolidin-2-ilo.

De acuerdo con algunas realizaciones de la invención, el compuesto tiene la estructura De acuerdo con otras realizaciones de la invención, el compuesto tiene la estructura De acuerdo con algunas realizaciones de la invención, la L es un enlace. De acuerdo con otras realizaciones de la invención 30 L es –CH2-O. De acuerdo con algunas realizaciones de la invención, L es -CH2CH2-. De acuerdo con otras realizaciones de la invención, L es -CH=CH-.

De acuerdo con algunas realizaciones de la invención, B es arilo, por ejemplo fenilo. De acuerdo con otras realizaciones de la invención, B es heteroarilo, por ejemplo piridinilo. En algunas realizaciones, B es piridin-2-ilo o piridin-3-ilo. En otras realizaciones, B es piridazinilo, por ejemplo, piridazin-3-ilo. En algunas otras realizaciones, B es pirimidinilo, por ejemplo, pirimidin-5-ilo o pirimidin-2-ilo. De acuerdo con otras realizaciones de la invención, B es cicloalquilo, por ejemplo, ciclohexilo.

De acuerdo con alguna realización de la invención, R2, R3 y R4 son cada uno H. De acuerdo con otras realizaciones de la invención, dos de R2, R3 y R4 son H, y el otro de R2, R3 y R4 es seleccionado entre trifluorometilo, cloro, fluoro, metilo, metoxi and metanotio.

De acuerdo con otras realizaciones de la invención, uno de R2, R3 y R4 es H, otro de R2, R3 y R4 es Cl, y el tercero de R2, R3 y R4 es F, Cl o metoxi. De acuerdo con otras realizaciones de la invención, uno de R2, R3 y R4 es H, otro de R2, R3 y R4 es F,

y el tercero de R2, R3 y R4 es metoxi. De acuerdo con otras realizaciones de la invención, uno de R2, R3 y R4 es H, otro de R2, R3 y R4 es metoxi, y el tercero de R2, R3 y R4 es metilo.

De acuerdo con algunas realizaciones de la invención, B junto con R2, R3 y R4, es seleccionado entre fenilo, 4trifluorometilfenilo, 4-clorofenilo, 2, 4-diclorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 2-fluoro-4-metoxifenilo, piridin-2-ilo, 5cloropiridin-2-ilo, 5- (trifluorometil) piridin-2-ilo, 5-fluoropiridin-2-ilo, 6- (trifluorometil) piridazin-3-ilo, 6-metilpiridazin-3-ilo, 4

fluoro-2-metoxifenilo, 6- (trifluorometil) piridin-3-ilo, 2- (trifluorometil) pirimidin-5-ilo, 5- (trifluorometil) pirimidin-2-ilo, 5-metilpiridin2-ilo, 6-metilpiridin-3-ilo, ciclohexilo, 4-cloro-2-metoxifenilo, pirimidin-2-ilo, imidazo[1, 2-a]piridin-6-ilo, imidazo[1, 2-a]piridin-2ilo, 4-metoxifenilo, 4-metanotiofenilo y 4-metoxi-2-metilfenilo.

De acuerdo con algunas realizaciones de la invención, al menos uno de R8, R9, R10, R11, R12, R13, R19 y R20 es H. En otras realizaciones, al menos uno de R8, R9, R10, R11, R12, R13, R19 y R20 es alquilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, metilo,

etilo, o hidroximetilo.

De acuerdo con algunas realizaciones de la invención, el compuesto es seleccionado entre

y

De acuerdo con algunas realizaciones de la invención, el compuesto es una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones la sal es una sal de HCl. También se provee, de acuerdo con realizaciones de la invención, una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se describe aquí, y un vehículo, excipiente o diluyente del mismo farmacéuticamente aceptable.

También se provee, de acuerdo con realizaciones de la invención, un compuesto para uso en un método para tratar la obesidad, que comprende administrar a un paciente... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I:

en donde R1 es H alquilo opcionalmente sustituido; R2, R3, R4 son seleccionados cada uno independientemente entre H, -O-alquilo, -S-alquilo, alquilo, halo, -CF3, y -CN; G es -CR12R13-NR5-o -NR5-CR12R13; R5 es H, alquilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, -C (=O) -R6, -C (=O) -O-R7, o -C (=O) -NR19R20;

R6 y R7 son cada uno alquilo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido; R8, R9, R10, R11, R12, R13, R19 y R20 son seleccionados cada uno independientemente entre H alquilo opcionalmente sustituido; R14

y R15 son cada uno independientemente H o halógeno; Y es CH o N;

L es -CH2-O-, -CH2CH2-, -CH=CH-o un enlace; y B es arilo o heteroarilo o cicloalquilo; con la condición de que, cuando L es un enlace directo, B no puede ser heteroarilo no sustituido o heteroarilo monosustituido con flúor; en donde 20 (a) "alquilo" signiifca un hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico, o combinaciones de los mismos, que tiene de 1 a 20 átomos de carbono;

(b) "cicloalquilo" significa un hidrocarburo cíclico que tiene de 3 a 8 átomos de carbono;

(c) "alcoxi" sinifica una configuración recta, ramificada o cíclica de C1 a C8, o combinaciones de las mismas, unida a la estructura original a través de un oxígeno, incluyendo metilenedioxi y etilenedioxi;

(d) "arilo" significa un anillo aromático, incluyendo anillos aromáticos monocíclicos de 5 o 6 miembros, anillos aromáticos bicíclicos de 9 o 10 miembros y anillos aromáticos tricíclicos de 13 o 14 miembros;

(e) "heteroarilo" significa un anillo heteroaromático que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre O, N o S,

incluyendo anillos aromáticos monocíclicos de 5 o 6 miembros, anillos aromáticos bicíclicos de 9 o 10 miembros y anillos 5 aromáticos tricíclicos de 13 o 14 miembros; y

(f) "sustituido" significa que hasta tres átomos de H son reemplazados con alquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, carboxi, carboalcoxi, carboxamido, ciano, carbonilo, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, mercapto, alquiltio, sulfóxido, sulfona, acilamino, amidino, fenilo, bexilo, heteroarilo, fenoxi, benxiloxi o heteroariloxi.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde G is-CH2-NR5-.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde G es -NR5-CH2-.

4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde R5 es H.

5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde R5 es alquilo opcionalmente sustituido seleccionado entre metilo, etilo, 2-propilo, 2-hidroxietilo, 2.2, 2-trifluoroetilo, 3, 3, 3-trifluoropropilo y 2-oxo-2- (pirrolidin-1-il) etilo, 2- (pirrolidin-1-il) etilo y (S) -pirrolidin-2-ilmetilo.

6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde R5 es -C (=O) -R6, -C (=O) -O-R7, o -C (=O) -NR19R20 o heterociclo opcionalmente sustituido seleccionado entre piperidin-4-ilo y 1-metilpiperidin-4-ilo.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 en donde R6 y R7 son cada uno alquilo opcionalmente sustituido seleccionado entre metilo, 2-pirrolidin-1-il-etilo, pirrolidin-1-ilmetilo, y dimetilaminometilo o heterociclo opcionalmente sustituido seleccionado entre pirrolidin-3-ilo, (R) -pirrolidin-2-ilo, (S) -pirrolidin-2-ilo, 1-metilpiirrolidin-3-ilo, (R) -1-metilpirrolidin

2-ilo, y (S) -1-metilpirrolidin-2-ilo.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R1 es seleccionado entre metilo y etilo.

9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en donde el compuesto tiene la estructura

10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en donde el compuesto tiene la estructura

11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en donde L es un enlace, -CH2CH2-, o -CH=CH.

12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en donde L es -CH2-O-.

13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en donde B es fenilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, o ciclohexilo.

14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13 en donde B es piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridazin-3-ilo, pirimidin-5-ilo,

o pirimidin-2-ilo.

15. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 en donde R2, R3 y R4 son cada uno H.

16. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 en donde al menos uno de R2, R3 y R4 es H, y los otros de R2, R3 y R4 sonseleccionados entre trifluorometilo, cloro, fluoro, metilo, metoxi yd metiltio.

17. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en donde B, junto con R2, R3 y R4, es seleccionado entre fenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-clorofenilo, 2, 4-diclorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 2-fluoro-4

metoxifenilo, piridin-2-ilo, 5-cloropiridin-2-ilo, 5- (trifluorometil) piridin-2-ilo, 5-fluoropiridin-2-ilo, 6- (trifluorornetil) piridazin-3-ilo, 6-metilpiridazin-3-ilo, 4-fluoro-2-metoxifenilo, 6- (trifluorometil) piridin-3-ilo. 2- (trifluorometil) pirimidin-5-ilo, 5 (trifluorometil) pirimidin-2-ilo, 5-metilpiridin-2-ilo, 6-metilpiridin-3-ilo, ciclohexilo, 4-cloro-2-metoxifenilo, pirimidin-2-ilo, imidazo[1, 2-a]piridin-6-ilo, imidazo[1, 2-a]piridin-2-ilo, 4-metoxifenilo, 4-metanotiofenilo y 4-metoxi-2-metilfenilo.

18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el compuesto es seleccionado entre

19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el compuesto es seleccionado entre

21. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 en donde al menos uno de R8 y R9 es metilo.

22. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 en donde al menos uno de R10, R11, R12 y R13 es metilo o hidroximetilo.

23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde

G es -CH2-NR5-o -NR5-CH2-; R1 y R5 son cada uno independientemente H o metilo; R14 es H; R15 es H o Halógeno; B es fenilo o heteroarilo; y

(a) cuando L es -CH2-O-, -CH2CH2-, o -CH=CH-; entonces R2, R3, R4 son seleccionados cada uno independientemente entre H, -Oalquilo, -S-alquilo, alquilo, halo, -CF3, y -CN; o (b) cuando L es un enlace directo, R2 es seleccionado entre -O-alquilo, -S-alquilo, alquilo, Cl, Br, -CF3 y -CN, y R3 y R4 son seleccionados cada uno independientemente entre H, -O-alquilo, -S-alquilo, alquilo, halo, -CF3 y -CN.

24. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 en donde el compuesto es una forma de sal 20 farmacéuticamente aceptable.

25. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 24 en donde la sal es una sal de HCl.

26. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 y un vehículo excipiente o diluyente del mismo farmacéuticamente aceptable.

27. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 para uso en el tratamiento de obesidad.

28. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 para uso en el tratamiento de ansiedad.

29. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 para uso en el tratamiento de depresión.

30. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 para uso en el tratamiento de enfermedad de hígado graso no alcohólico.