Compuesto de fórmula I:

en la que n es 0 ó 1;

R es NR1R2,

en el que R1 y R2 son cada uno independientemente H y alquilo opcionalmente sustituido, o R1 y R2, juntos con el átomo de N al que están unidos, forman un anillo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos además del átomo de N mostrado;

R3 y R4 son cada uno independientemente H o alquilo; o

R o bien puede combinarse con o bien R3 o bien R4 para formar un pirrolidin-2-ilo opcionalmente sustituido;

B se selecciona de arilo, heteroarilo y cicloalquilo;

R5, R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de H, -OH, -O-alquilo, alquilo, halo, -CF3 y - CN, -O-arilo, heteroarilo, heterociclilo; y R14 es Hu -OH; y siempre que cuando n es 0,

R3 y R4 son H y R es pirrolidin-1-ilo, entonces

(a) cuando B es un heterociclo aromático monocíclico de 5 a 7 miembros, al menos un heteroátomo de dicho heterociclo aromático monocíclico es adyacente a la posición en la que B se une al resto de piridinona, y

(b) cuando B es fenilo que está sustituido en la posición 2 con metoxilo o en la posición 3 con metilo, hay al menos un sustituyente adicional en el anillo de fenilo;

y en la que (a) "arilo" significa un anillo aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros, anillo aromático bicíclico de 9 ó 10 miembros o anillo aromático tricíclico de 13 ó 14 miembros;

(b) "heteroarilo" significa un anillo heteroaromático monocíclico de 5 ó 6 miembros, anillo heteroaromático bicíclico de 9 ó 10 miembros o anillo heteroaromático tricíclico de 13 ó 14 miembros, que contienen uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de O, N o S; y

(c) "cicloalquilo" significa un grupo hidrocarbonado cíclico de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono.

Indazoles sustituidos con 5-piridinona y composiciones farmacéuticas de los mismos

5 Referencia cruzada a solicitudes relacionadas

Esta solicitud reivindica la prioridad de la solicitud estadounidense provisional con número de serie 60/951.201, presentada el 21 de julio de 2007.

10 Campo de la invención

La invención se refiere a indazoles sustituidos con 5-piridinona antagonistas selectivos del receptor de la hormona concentradora de melanina humana (MCH1) que son útiles para tratar la obesidad, a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, y a métodos para el tratamiento de la obesidad, ansiedad, depresión y trastornos psiquiátricos en un mamífero.

Antecedentes de la invención

La obesidad y la multitud de comorbilidades asociadas con la obesidad tales como diabetes, dislipidemia, enfermedad cardiaca coronaria y ciertos cánceres son una preocupación principal para la salud pública. Las terapias farmacéuticas disponibles actualmente para el tratamiento de la obesidad tienen una eficacia limitada y efectos secundarios que limitan su uso. Por tanto, existe una necesidad médica significativa de una mejor farmacoterapia para la obesidad.

La hormona concentradora de melanina (MCH) se ha identificada como un péptido orexigénico que ejerce un efecto sobre la ingesta de alimentos y la regulación del peso corporal. La MCH es un neuropéptido cíclico de 19 aminoácidos expresado en la zona incierta y el hipotálamo lateral en respuesta tanto a la restricción de energía como a deficiencia de leptina. Se sabe que la MCH estimula la alimentación cuando se inyecta en el ventrículo lateral de ratas y el ARNm para la MCH está regulado por incremento en el hipotálamo de ratones genéticamente obesos (ob/ob) y en el animales ob/ob y control en ayunas. Además, los animales tratados con la MCH muestran aumentos en los niveles de glucosa, insulina y leptina, imitando el síndrome metabólico humano (Gomori, A. Chronic infusion of MCH causes obesity in mice Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 284, E583, 2002) . Los ratones que carecen de la MCH son hipofágicos y magros con un aumento de la tasa metabólica, mientras que los animales que sobreexpresan la MHC aumentan de peso en exceso tanto con dietas convencionales como ricas en grasas.

También se cree que la MCH tiene efectos sobre otras funciones del sistema nervioso (Rocksz, L. L. Biological Examination of Melanin Concentrating Hormone 1: Multi-tasking from the hypothalamus Drug News Perspect 19 (5) , 273, 2006) . Recientemente, se identificó un receptor huérfano acoplado a proteínas G (GPCR) como un receptor para la MCH. La ruptura de la unión entre la MCH y el receptor de la MCH, es decir el antagonismo de la MCH, puede usarse por tanto para contrarrestar los efectos de la MCH (McBriar, M. D. Recent advances in the discover y of

melanin-concentrating hormone receptor antagonists Curr. Opin. Drug Disc. & Dev. 9 (4) , 496, 2006) . El documento WO2007/029847 describe derivados de piridona sustituidos aromáticos bicíclicos que son antagonistas del receptor de la hormona concentradora de melanina. El documento WO2005/018557 da a conocer piridinas sustituidas útiles para el tratamiento de enfermedades y estados causados o agravados por la actividad TNF y/o MAP cinasa p38 no regulada. El documento EP1741703 da a conocer derivados de piridona que son antagonistas del receptor de la 45 hormona concentradora de melanina. El documento WO2008/086404 se refiere a indazoles sustituidos con 5piridinona que son antagonistas del receptor de la hormona concentradora de melanina humana.

Sumario de la invención 50 Se proporciona, según una realización de la invención, el compuesto A de fórmula I:

en la que n es 0 ó 1; R es NR1R2, en el que R1 y R2 son cada uno independientemente H y alquilo opcionalmente sustituido, o R1 y R2, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un anillo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos además del átomo de N mostrado; R3 y R4 son cada uno independientemente H o alquilo; o R puede combinarse con o bien R3 o bien R4 para formar un pirrolidin-2-ilo opcionalmente sustituido; B se selecciona de arilo, heteroarilo y cicloalquilo; R5, R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de H, -OH, -O-alquilo, alquilo, halo, -CF3 y -CN, -O-arilo, heteroarilo y heterociclilo; y R14 es H u -OH; y siempre que cuando n es 0, R3 y R4 son H y R es pirrolidin-1-ilo, entonces (a) cuando B es un heterociclo aromático monocíclico de 5 a 7 miembros, al menos un heteroátomo de dicho heterociclo aromático monocíclico es adyacente a la posición en la que B se une al resto de piridinona, y (b) cuando B es fenilo que está sustituido en la posición 2 con metoxilo o en la posición 3 con metilo, hay al menos un sustituyente adicional en el anillo de fenilo. En algunas realizaciones, cuando n es 0, R3 y R4 son H y R es pirrolidin-1-ilo, entonces cuando B es un heterociclo aromático bicíclico, o bien (i) al menos un heteroátomo de dicho heterociclo aromático bicíclico es adyacente a la posición en la que B se une al resto de piridinona, o bien (ii) el anillo de dicho heterociclo aromático bicíclico que se une al resto de piridinona no contiene un heteroátomo.

Según algunas realizaciones de la invención, R se selecciona del grupo que consiste en pirrolidin-1-ilo, 3hidroxipirrolidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, 3-hidroximetilpirrolidin-1-ilo, dimetilamino, piperazin-1-ilo, amino y 2-oxa-5azabiciclo[2.2.1]heptan-5-ilo. En algunas realizaciones, R se selecciona de S-3-hidroxipirrolidin-1-ilo, R-3hidroxipirrolidin-1-ilo, S-3-hidroximetilpirrolidin-1-ilo, R-3-hidroximetilpirrolidin-1-ilo y (1S, 4S) -2-oxa-5azabiciclo[2.2.1]heptan-5-ilo. En algunas realizaciones, R se combina con o bien R3 o bien R4 para formar pirrolidin2-ilo. Según algunas realizaciones de la invención, R3 y R4 son ambos H. En algunas realizaciones, n es 0. En otras realizaciones, n es 1.

En algunas realizaciones de la invención, B es fenilo. En algunas realizaciones, B, tomado junto con R5, R6 y R7, se selecciona del grupo que consiste en fenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-fenoxifenilo, 4trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 2, 4-diclorofenilo, 4-metilfenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 4-cianofenilo, 4metoxifenilo, 2-ciano-4-fluorofenilo, 2, 4-dimetoxi-fenilo, 2, 4-difluorofenilo, 4-isopropoxifenilo, 2, 4-di-trifluorometilfenilo, 4-n-butoxi-2-metilfenilo, 2-metilfenilo, 4-benciloxi-2-metilfenilo, 4-cloro-2-metoxifenilo, benzodioxol-5-ilo, 4-metoxi-2metilfenilo, 2-cloro-4-trifluorometilfenilo y 4-cloro-2-fluorofenilo, 4-trifluorometil-2-fluorofenilo, 4-metoxi-2-fluorofenilo, 4-metoxi-2-clorofenilo, 4-etoxifenilo, 4-trifluorometoxi-2-fluorofenilo y 4-trifluorometoxi-2-metilfenilo, 4- (piperidin-1il) fenilo y 4- (1H-pirazol-1-il) fenilo. En otras realizaciones de la invención, B, tomado junto con R5, R6 y R7, se selecciona de naftalen-1-ilo y naftalen-2-ilo. En algunas realizaciones de la invención, B, tomado junto con R5, R6 y R7, es benzotiofeno o benzofurano. En algunas realizaciones, B, tomado junto con R5, R6 y R7, se selecciona de benzotiofen-2-ilo y benzofuran-2-ilo. En algunas realizaciones de la invención, B es indol. En algunas realizaciones, B es indol sustituido con N-alquilo. En algunas realizaciones, B, tomado junto con R5, R6 y R7, se selecciona de 1metilindol-2-ilo, 1-metilindol-5-ilo, 5-metoxiindol-2-ilo y 1-metil-5-metoxiindol-2-ilo. En algunas realizaciones de la invención, B es piridina. En algunas realizaciones, B, tomado junto con R5, R6 y R7, se selecciona de 5-metilpiridin-2ilo, 5-cloropiridin-2-ilo y 5-trifluorometilpiridin-2-ilo. En algunas realizaciones de la invención, B, tomado junto con R5, R6 y R7, se selecciona de quinolina, quinazolina y piridazina opcionalmente sustituida. En algunas realizaciones, B, tomado junto con R5, R6 y R7, se selecciona de quinolin-2-ilo, quinazolin-2-ilo, 6-trifluorometilpiridazin-3-ilo. En algunas realizaciones, B, tomado junto con R5, R6 y R7, es 1-metilindazol-5-ilo. En algunas realizaciones, B, tomado junto con R5, R6 y R7, es 5-metilbencisoxazol-2-ilo. En algunas realizaciones, B, tomado junto con R5, R6 y R7, es 4metilciclohex-1-enilo. En algunas realizaciones, B, tomado junto con R5, R6 y R7, es 4-metilciclohex-1-ilo.

En algunas realizaciones de la invención, el compuesto se selecciona de uno de las siguientes:

o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de los anteriores. En una realización de la invención, la forma de sal farmacéuticamente aceptable comprende una sal de HCl.

En algunas... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula I:

en la que n es 0 ó 1; 10 R es NR1R2, en el que R1 y R2 son cada uno independientemente H y alquilo opcionalmente sustituido, o R1 y R2, juntos con el átomo de N al que están unidos, forman un anillo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido de 4 a 7 miembros que contiene opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos además del átomo de N mostrado; R3 y R4 son cada uno independientemente H o alquilo; o R o bien puede combinarse con o bien R3 o bien R4 para formar un pirrolidin-2-ilo opcionalmente sustituido;

B se selecciona de arilo, heteroarilo y cicloalquilo;

R5, R6 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de H, -OH, -O-alquilo, alquilo, halo, -CF3 y - 20 CN, -O-arilo, heteroarilo, heterociclilo; y R14 es Hu -OH; y siempre que cuando n es 0, R3 y R4 son H y R es pirrolidin-1-ilo, entonces 25

(a) cuando B es un heterociclo aromático monocíclico de 5 a 7 miembros, al menos un heteroátomo de dicho heterociclo aromático monocíclico es adyacente a la posición en la que B se une al resto de piridinona, y (b) cuando B es fenilo que está sustituido en la posición 2 con metoxilo o en la posición 3 con metilo, hay al menos un sustituyente adicional en el anillo de fenilo;

y en la que (a) "arilo" significa un anillo aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros, anillo aromático bicíclico de 9 ó 10 miembros o anillo aromático tricíclico de 13 ó 14 miembros;

(b) "heteroarilo" significa un anillo heteroaromático monocíclico de 5 ó 6 miembros, anillo heteroaromático bicíclico de 9 ó 10 miembros o anillo heteroaromático tricíclico de 13 ó 14 40 miembros, que contienen uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de O, N o S; y (c) "cicloalquilo" significa un grupo hidrocarbonado cíclico de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono.

2. Compuesto según la reivindicación 1, con la condición adicional de que cuando n es 0, R3 y R4 son H, R es 45 pirrolidin-1-ilo y B es un heterociclo aromático bicíclico, entonces o bien (i) al menos un heteroátomo de dicho heterociclo aromático bicíclico es adyacente a la posición en la que B se une al resto de piridinona, o bien 50 (ii) el anillo de dicho heterociclo aromático bicíclico que se une al resto de piridinona no contiene un heteroátomo.

3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que R se selecciona del grupo que consiste en pirrolidin-1

ilo, 3-hidroxipirrolidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, 3-hidroximetilpirrolidin-1-ilo, dimetilamino, piperazin-1-ilo, amino y 55 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-ilo.

4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R se selecciona de S-3hidroxipirrolidin-1-ilo, R-3-hidroxipirrolidin-1-ilo, S-3-hidroximetilpirrolidin-1-ilo y R-3-hidroximetilpirrolidin-1

ilo, y (1S, 4S) -2-oxa-5-azabiciclo