Procedimiento industrial de síntesis de 17-alfa-acetoxi-11-beta-[4-(N,N-dimetil-amino)-fenil]-19-norpregna-4,9-dien- 3,20-diona y nuevos intermedios del procedimiento.

Procedimiento industrial para la síntesis de 17α-acetoxi-11β

-[4-(N,N-dimetil-amino)-fenil]-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona libre de solvato de fórmula (I) por medio de formación de cetal a partir de 3-(etilen-dioxi)-17α-hidroxi-19-norpregna-5(10),9(11)-dien-20-ona de fórmula (VI), formación de epóxido en la posición 5,10 del 3,3,20,20-bis(etilendioxi)17α-hidroxi-19-norpregna-5(10),9(11)-dieno obtenido de fórmula (V), reacción del 3,3,20,20-bis(etilen-dioxi)-17α-hidroxi-5,10-epoxi-19-norpregna-9(11)-eno obtenido de fórmula (IV) con el reactivo de Grignard obtenido a partirde bromo-N,N-dimetil-anilina, desprotección de 3,3,20,20-bis(etilen-dioxi)-5α-17α-dihidroxi-11β-[4-(N,Ndimetilamino)-fenil]-19-norpregna-9(11)-eno formado de este modo de fórmula (III), acetilación de 11β-[4-(N,Ndimetilamino)-fenil]-17α-hidroxi-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona obtenido de fórmula (II) y finalmente liberación dela forma libre de solvato del producto deseado, caracterizado por

i) hacer reaccionar 3-(etilen-dioxi)-estra-5(10),9(11)-dien-17-ona de fórmula (X) con acetiluro de potasio formadoin situ en tetrahidrofurano seco,**Fórmula**ii) hacer reaccionar el 3-(etilen-dioxi)-17α-etinil-17β-hidroxi-estra-5(10),9(11)-dieno obtenido de fórmula (IX) concloruro de fenilsulfenilo en diclorometano en presencia de trietilamina y ácido acético,**Fórmula**

iii) hacer reaccionar la mezcla isomérica de 3-(etilen-dioxi)-21-(fenil-sulfinil)-19-norpregna-5(10),9(11),17(20),20-tetraeno de fórmula (VIII) en primer lugar con metóxido de sodio en metanol, posteriormente con fosfito detrimetilo,**Fórmula**

Procedimiento industrial de síntesis de 17-alfa-acetoxi-11-beta-[4- (N, N-dimetil-amino) -fenil]-19-norpregna-4, 9-dien3, 20-diona y nuevos intermedios del procedimiento.

La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento industrial de síntesis de 17a-acetoxi-111-[4- (N, N-dimetilamino) -fenil]19-norpregna-4, 9-dien-3, 20-diona libre de solvato [CBD-2914] de fórmula (I) que es un antiprogestógeno fuerte y un agente antiglucocorticoide. La invención también se refiere a compuestos de fórmula (VII) y (VIII) usados como intermedios en el procedimiento.

Los nombres de los compuestos de formulas de números romanos en el esquema adjunto se proporcionan en la descripción del procedimiento de acuerdo con la invención.

El procedimiento de acuerdo con la invención es el siguiente:

i) se hace reaccionar 3- (etilen-dioxi) -estra-5 (10) , 9 (11) -dien-17-ona de fórmula (X) con acetiluro de potasio formado in situ en tetrahidrofurano seco por medio de un procedimiento conocido,

(ii) se hace reaccionar el 3- (etilen-dioxi) -17a-etinil-171-hidroxi-estra-5 (10) , 9 (11) -dieno obtenido de fórmula (IX) con cloruro de fenilsulfenilo en diclorometano en presencia de trietilamina y ácido acético.

(iii) se hace reaccionar en primer lugar la mezcla isomérica obtenida de 3- (etilen-dioxi) -21- (fenil-sulímil) -19norpregna-5- (10) , 9 (11) , 17 (20) , 20-tetraeno de fórmula (VIII) con metóxido de sodio en metanol, posteriormente con fosfito de trimetilo,

(iv) se hace reaccionar el 3- (etilen-dioxi) -17a-hidroxi-20-metoxi-19-norprenga-5 (10) , 9 (11) -20-trieno obtenido de fórmula (VII) con ácido clorhídrico en metanol, posteriormente

(v) se hace reaccionar la 3- (etilen-dioxi) -17a-hidroxi-19-norprenga-5 (10) , 9 (11) -dien-20-ona obtenida de fórmula

(VI) con etilenglicol en diclorometano en presencia de ortoformiato de trietilo y ácido p-toluensulfónico por medio de un procedimiento conocido, vi) se hace reaccionar el 3, 3, 20, 20-bis (etilen-dioxi) -17a-hidroxi-19-norpregna-5 (10) , 9 (11) -dieno obtenido de fórmula (V) con peróxido de hidrógeno en una mezcla de piridina y diclorometano en presencia de hexacloroacetona por medio de un procedimiento conocido, vii) se aísla el 3, 3, 20, 20-bis- (etilen-dioxi) -17a-hidroxi-5, 10-epoxi-19-norpregn-9 (11) -eno obtenido de fórmula (IV) , que contenía aproximadamente una mezcla 1:1 de 5a, 10a- y 51-101-epóxidos, de la solución y se hace reaccionar con una reactivo de Grignard obtenido a partir de 4-bromo-N, N-dimetil-anilina en tetrahidrofurano en presencia de un catalizador de cloruro de cobre (I) sin separación de los isómeros por medio de un procedimiento conocido, viii) se hace reaccionar el 3, 3, 20, 20-bis (etilen-dioxi) -5a, 17a-dihidroxi-111-[4- (N, N-dimetilamino) -fenil]-19norpregn-9 (11) -eno de obtenido de fórmula (III) con hidrogenosulfato de potasio en agua por medio de un procedimiento conocido, ix) se acetila la 111-[4- (N, N-dimetilamino) -fenil]-17a-hidroxi-19-norpregna-4, 49-dien-3, 20-diona de fórmula (II) con anhídrido acético en presencia de ácido perclórico por medio de un procedimiento conocido, finalmente x) se libera el compuesto libre de solvato de fórmula (I) del compuesto obtenido que contiene solvato de fórmula

(I) en una mezcla 1:1 de etanol y agua a 70 ºC.

Se ha descrito por primera vez la síntesis del compuesto de fórmula (I) en la patente de Estados Unidos 4.954.490 partiendo de 3-metoxi-19-norpregna-1, 3, 5 (10) , 17 (20) -tetraeno. En primer lugar, se sintetiza 17a, 20a-diol por medio de oxidación del enlace doble 17 (20) con tetróxido de osmio, que se transforma en 3-metoxi-19-norpregna-2, 5 (10) dien-17a, 20a-diol por medio de reducción de Birch. Posteriormente, se forma la estructura 4, 9-dieno con tribromuro de piridinio para dar lugar a 17a, 20a-dihidroxi-19-norpregna-4, 9-dien-3-ona, que se oxida con cloruro de oxalilo para dar lugar a 17a-hidroxi-19-norpregna-4, 9-dieno-3, 20-diona. Posteriormente, se sintetiza 3, 3, 20, 20-bis (etilen-dioxi) 19-nor-pregna-5 (10) , 9 (11) -dien-17a-ol por medio de formación de cetal y se hace reaccionar el compuesto con ácido meta-cloroperbenzoico para dar lugar a 5a, 10a-epoxi-3, 3, 20, 20-bis (etilen-dioxi) -19-norpregn-9 (11) -ene-17a-ol. El último se transforma en 3, 3, 20, 20-bis (etilen-dioxi) -5a-17a-dihidroxi-111-[4- (N, N-dimetilamino) -fenil]19-norpregn9 (11) -eno por medio de reacción de Grignard con bromuro de p- (N, N-dimetilamino) -fenil-magnesio en presencia de un catalizador de CuCl y finalmente se obtiene el compuesto de fórmula (I) por medio de acilación con una mezcla de anhídrido acético y ácido fosfórico. Esta es una síntesis de 10 etapas, cuyo rendimiento total es de 0, 62%, por consiguiente no es apropiada para la producción industrial del principio activo.

De acuerdo con la patente de Estados Unidos 5.929.262 se sintetiza la cadena lateral de pregnano por medio del denominado procedimiento SNAP, que se describe en la siguiente publicación: J. Am. Chem. Soc., 112, 6449-6450 (1990) . El material de partida de la síntesis es 3, 3- (etilen-dioxi) -norandrosta-5 (10) , 9 (11) -dien-17-ona, que en primer lugar se transforma en 17a-hidroxi, 171-cianhidrina. La última se hace reaccionar con cloro- (clorometil) -dimetilsilano en presencia de 4- (N, N-dimetilamino) -piridina para dar lugar a 171-ciano-17a-[ (clorometil) -dimetilsilil]-estra5 (10) , 9 (11) -dieno, que se transforma en 17a-hidroxi-19-norpregna-4, 9-dien-3, 20-diona por medio de adición intramolecular en presencia de di-terc-butil-bifenil litio seguido de la reacción del producto obtenido con ácido clorhídrico. Se transforma 17a-hidroxi-19-norpregna-4, 9-dien-3, 20-diona sin purificación adicional en 3, 3, 20, 20bis (etilen-dioxi) -17a-hidroxi-19-norpregna-5 (10) , 9 (11) -dieno haciendo reaccionar con etilenglicol y ortoformiato de trimetilo en presencia de una cantidad catalítica de ácido p-toluensulfónico. La siguiente etapa de reacción es la oxidación del doble enlace 5- (10) con peróxido de hidrógeno de 30% en presencia de hexafluoroacetona y fosfato de disodio hasta obtener epóxido. Posteriormente, se obtiene 3, 3, 20, 20-bis (etilen-dioxi) -5a-17a-dihidroxi-111-[4- (N, Ndimetilamino) -fenil]19-norpregn-9-eno por medio de reacción de Grignard con bromuro de p- (N, N-dimetilamino) fenilmagnesio en presencia de un catalizador de CuCl y se sintetiza el compuesto de fórmula (I) por medio de acilación con anhídrido trifluoroacético y ácido acético en presencia de un catalizador de ácido p-toluensulfónico. En las primeras etapas del procedimiento de 9 etapas los reactivos aplicados son peligrosos desde el punto de vista de la protección ambiental (se usan cianuros alcalinos y litio metálico para la síntesis de cianhidrina) y la temperatura de reacción es de -70º C, lo que resulta desventajoso en la producción industrial. El rendimiento total de la síntesis es de un 13%.

La solicitud de patente WO 2004/078709 describe la siguiente modificación del procedimiento anterior: a partir de 17a-hidroxi-19-norpregna-4, 9-dieno obtenido de acuerdo con el procedimiento anteriormente mencionado, en primer lugar se sintetiza el derivado de 17a-acetoxi haciendo reaccionar con una mezcla de ácido acético y anhídrido trifluoroacético. La siguiente etapa es la formación de cetal a partir del grupo oxo de la posición 3 con etilenglicol y ortoformiato de trietilo en presencia de ácido p-toluensulfónico para dar lugar a 3, 3- (etilen-dioxi) -17a-acetoxi-19norpregna-5 (10) , 9 (11) -dien-20-ona. Esta se transforma en el derivado de 5a, 10a-epóxido con peróxido de hidrógeno de un 30% en presencia de hexafluoroacetona e hidrogenofosfato de disodio y se obtiene 5a-hidroxi-17a-acetoxi3, 3- (etilen-dioxi) -111-[4- (N, N-dimetilamino) -fenil]-19-norpregn-9 (10) -en-20-ona por medio de reacción de Grignard usando únicamente 2 equivalentes del reactivo al contrario que en los procedimientos anteriormente mencionados. Se obtiene el producto final de fórmula (I) por medio de hidrólisis con ácido acético acuoso.

Se describe la síntesis del análogo de 13-etilo del compuesto de fórmula (I) en la siguiente publicación: Steroids 63, 50-57 (1998) . El material de partida de la síntesis es levonorgestrel (17a-etinil-171-hidroxi-13-etilgon-4-en-3-ona) y la secuencia de reacción es la siguiente: en primer lugar se forma 3, 3- (etilen-dioxi) -cetal, a partir del cual se sintetiza º5 (10)

17a-etinil-171-hidroxi-13-etil-gona-4, 9-dien-3-ona con tribromuro de piridinio por medio del derivado . Posteriormente, se sintetiza el derivado 17a-nitroxi seguido de la reacción con una mezcla de ácido fórmico y dimetilformamida en presencia de acetato de mercurio para dar lugar a 17a-formiloxi-13-etil-18, 19-dinorpregna-4, 9dien-3, 20-diona,... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento industrial para la síntesis d.

17. acetoxi-111-[4- (N, N-dimetil-amino) -fenil]-19-norpregna-4, 9-dien3, 20-diona libre de solvato de fórmula (I) por medio de formación de cetal a partir de 3- (etilen-dioxi) -17a-hidroxi-19norpregna-5 (10) , 9 (11) -dien-20-ona de fórmula (VI) , formación de epóxido en la posición 5, 10 del 3, 3, 20, 20-bis (etilen5 dioxi) 17a-hidroxi-19-norpregna-5 (10) , 9 (11) -dieno obtenido de fórmula (V) , reacción del 3, 3, 20, 20-bis (etilen-dioxi) 17a-hidroxi-5, 10-epoxi-19-norpregna-9 (11) -eno obtenido de fórmula (IV) con el reactivo de Grignard obtenido a partir de bromo-N, N-dimetil-anilina, desprotección de 3, 3, 20, 20-bis (etilen-dioxi) -5a-17a-dihidroxi-111-[4- (N, Ndimetilamino) -fenil]-19-norpregna-9 (11) -eno formado de este modo de fórmula (III) , acetilación d.

11. [4- (N, Ndimetilamino) -fenil]-17a-hidroxi-19-norpregna-4, 9-dien-3, 20-diona obtenido de fórmula (II) y finalmente liberación de la forma libre de solvato del producto deseado, caracterizado por

i) hacer reaccionar 3- (etilen-dioxi) -estra-5 (10) , 9 (11) -dien-17-ona de fórmula (X) con acetiluro de potasio formado in situ en tetrahidrofurano seco,

ii) hacer reaccionar el 3- (etilen-dioxi) -17a-etinil-171-hidroxi-estra-5 (10) , 9 (11) -dieno obtenido de fórmula (IX) con cloruro de fenilsulfenilo en diclorometano en presencia de trietilamina y ácido acético,

iii) hacer reaccionar la mezcla isomérica de 3- (etilen-dioxi) -21- (fenil-sulfinil) -19-norpregna-5 (10) , 9 (11) , 17 (20) , 20tetraeno de fórmula (VIII) en primer lugar con metóxido de sodio en metanol, posteriormente con fosfito de trimetilo,

iv) hacer reaccionar el 3- (etilen-dioxi) -17a-hidroxi-20-metoxi-19-norpregna-5 (10) , 9 (11) , 20-trieno obtenido de fórmula (VII) con ácido clorhídrico en metanol, posteriormente v) hacer reaccionar la 3- (etilen-dioxi) -17a-hidroxi-19-norpregna-5 (10) , 9 (11) -dien-20-ona obtenida de fórmula (VI) con etilen glicol en diclorometano en presencia de ortoformiato de trimetilo y ácido p-toluensulfónico,

vi) hacer reaccionar el 3, 3, 20, 20-bis (etilen-dioxi) -17a-hidroxi-19-norpregna-5 (10) , 9 (11) -dieno obtenido de fórmula (V) con peróxido de hidrógeno en una mezcla de piridina y diclorometano en presencia de hexacloroacetona,

vii) hacer reaccionar el 3, 3, 20, 20-bis (etilen-dioxi) -17a-hidroxi-5, 10-epoxi-19-norpregn-9 (11) -eno obtenido de fórmula (IV) , que contiene aproximadamente una mezcla 1:1 de 5a, 10a y 51.

10. epóxidos, sin separación de los isómeros, con un reactivo de Grignard obtenido a partir de 4-bromo-N, N-dimetil-anilina en tetrahidrofurano en presencia de un catalizador de cloruro de cobre (I) ,

viii) hacer reaccionar el 3, 3, 20, 20-bis (etilen-dioxi) -5a, 17a-dihidroxi-111-[4- (N, N-dimetilamino) -fenil]-19-norpregn9 (11) -eno obtenido de fórmula (III) con hidrogenosulfato de potasio en agua,

ix) acetilación d.

11. [4- (N, N-dimetilamino) -fenil]17a-hidroxi-19-norpregna-4, 9-dien-3, 20-diona obtenida de fórmula (II) con anhídrido acético en presencia de ácido perclórico, finalmente x) liberación del compuesto libre de solvato de fórmula (I) a partir del compuesto obtenido que contiene solvato de fórmula (I) en una mezcla 1:1 de etanol y agua a 70 ºC.

2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por usar una solución de cloroformo de cloruro de fenilsulfenilo en la etapa ii) .

3. El procedimiento de la reivindicación 1, caracterizado por llevar a cabo la reacción con cloruro de fenilsulfenilo a 5 0-5 ºC en la etapa ii) .

4. El procedimiento de la reivindicación 1, caracterizado por llevar a cabo la reacción con cloruro de fenilsulfenilo en presencia de 1, 2 equivalentes de ácido acético en la etapa ii) .

5. El procedimiento de la reivindicación 1, caracterizado por llevar a cabo la reacción con metóxido de sodio y fosfito de trimetilo .

6. 64 ºC en la etapa iii) .

6. 3- (etilen-dioxi) -17a-hidroxi-20-metoxi-19-norpregna-5 (10) , 9 (11) , 20-trieno de fórmula (VII) .

7. 3- (etilen-dioxi) -21 (fenil-sulfinil) -19-norpregna-5 (10) , 9 (11) , 17 (20) -20-tetraeno de fórmula (VIII) .