Preparación de liberación controlada.
Una cápsula que comprende
(i) un comprimido, gránulo o gránulo fino en el que la liberación de ingrediente activo es controlada,
donde dichocomprimido, gránulo o gránulo fino comprende
una partícula del núcleo que contiene un compuesto de imidazol representado por la fórmula (I'):
en la que el anillo C' es (1) un anillo benceno que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupoque consiste en un átomo de halógeno; un grupo ciano; un grupo nitro; un grupo alquilo C1-7 opcionalmentesustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-6, un grupo alcoxi C1-6-carbonilo o ungrupo carbamoílo; un grupo hidroxi; un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, grupohidroxi, grupo alcoxi C1-6, grupo alcoxi C1-6-carbonilo o grupo carbamoílo; un grupo arilo C6-14; un grupo ariloxi C6-14;un grupo carboxi; un grupo acilo seleccionado entre formilo, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, carbamoílo, NalquilcarbamoíloC1-6, N,N-dialquilcarbamoílo C1-6, alquilsulfinilo C1-7 y alquilsulfonilo C1-7; un grupo aciloxiseleccionado entre el grupo alquilcarboniloxi C1-6, grupo alcoxicarboniloxi C1-6, grupo carbamoiloxi, grupoalquilcarbamoiloxi C1-6, grupo alquilsulfiniloxi C1-7 y grupo alquilsulfoniloxi C1-7; y un grupo heterocíclico seleccionadoentre grupo 2- o 3-tienilo, grupo 2-, 3- o 4-piridilo, grupo 2- o 3-furilo, grupo 1-, 2- o 3-pirrolilo, grupo 2-, 3-, 4-, 5- o 8-quinolilo, grupo 1-, 3-, 4- o 5-isoquinolilo y grupo 1-, 2- o 3-indolilo, o (2) un anillo piridina que opcionalmente tiene 1a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno; un grupo nitro; un grupo alquiloC1-7 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-6, un grupo alcoxi C1-6-carbonilo o un grupo carbamoílo; un grupo hidroxi; un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustiutido con un átomo dehalógeno, grupo hidroxi, grupo alcoxi, grupo alcoxi C1-6-carbonilo o grupo carbamoílo; un grupo arilo C6-14; un grupoariloxi C6-14; un grupo carboxi; un grupo acilo seleccionado entre formilo, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6,carbamoílo, N-alquilcarbamoílo C1-6, N,N-dialquilcarbamoílo C1-6, alquilsulfinilo C1-7 y alquilsulfonilo C1-7; un grupoaciloxi seleccionado entre un grupo alquilcarboniloxi C1-6, grupo alcoxicarboniloxi C1-6, grupo carbamoiloxi, grupoalquilcarbamoiloxi C1-6, grupo alquilsulfiniloxi C1-7 y grupo alquilsulfoniloxi C1-7; y un grupo heterocíclico seleccionadoentre un grupo 2- o 3-tienilo, grupo 2-, 3- o 4-piridilo, grupo 2- o 3-furilo, grupo 1-, 2- o 3-pirrolilo, grupo 2-, 3-, 4-,5- o8-quinolilo, grupo 1-, 3-, 4- o 5-isoquinolilo y grupo 1-, 2- o 3-indolilo.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2003/013155.
Solicitante: TAKEDA PHARMACEUTICAL COMPANY LIMITED.
Nacionalidad solicitante: Japón.
Dirección: 1-1, DOSHOMACHI 4-CHOME CHUO-KU OSAKA 540-08645 JAPON.
Inventor/es: AKIYAMA, YOHKO, NAGAHARA, NAOKI, KURASAWA,TAKASHI, BANDO,HIROTO.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/4439 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo un ciclo de cinco eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. omeprazol (nicotina A61K 31/465).
- A61K9/20 A61K […] › A61K 9/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular. › Píldoras, pastillas o comprimidos.
- A61K9/28 A61K 9/00 […] › Grageas; Píldoras o comprimidos con revestimientos.
- A61K9/50 A61K 9/00 […] › Microcápsulas (A61K 9/52 tiene prioridad).
PDF original: ES-2410812_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Preparación de liberación controlada.
Campo técnico
La presente invención se refiere a una preparación de liberación controlada, en particular a una cápsula que comprende un comprimido, un gránulo o un gránulo fino en donde la liberación del ingrediente activo es controlada, y a un polímero formador de gel que demora la velocidad de migración en el tubo digestivo.
Antecedentes de la técnica Una formulación oral es una forma farmacéutica que se usa más frecuentemente entre los agentes farmacéuticos. En estos años, se han creado muchas preparaciones para administración oral en las que la eficacia de su fármaco es sostenida con la administración de una o dos veces al día con el fin de mejorar la calidad de vida. El compuesto que tiene una cinética de eficacia del fármaco sostenida con la administración de una o dos veces al día intenta sintetizarse en la etapa sintética del compuesto propiamente dicho, mientras que se hacen bastantes intentos de modificar la cinética diseñando preparaciones de liberación controlada inventando una formulación. Al igual que con la forma farmacéutica de preparación de liberación controlada oral se desarrollan y aplican diversos sistemas de liberación controlada tales como un control de liberación por una capa de recubrimiento de control de la liberación o un control de difusión del compuesto por una matriz, un control de liberación del compuesto, por erosión de matriz (material base) , un control de liberación dependiente del pH del compuesto y un control de liberación dependiente del tiempo en el que el compuesto es liberado después de cierto tiempo de latencia. Se considera que otra extensión de la sustentabilidad se hace posible combinando el sistema de control de la liberación anteriormente mencionado con un control de la velocidad de migración en el tubo digestivo.
La preparación que contiene el medicamento que tiene una propiedad ácida-lábil como un ingrediente activo tal como un compuesto de bencimidazol que tiene una acción de inhibidor de la bomba de protones (en lo sucesivo a veces PPI) debe tener recubrimiento entérico. Es decir, se necesita una composición que contenga un compuesto de bencimidazol que tenga una acción inhibidora de la bomba de protones para desintegrarse rápidamente en el intestino delgado, de modo que se prefiere formular la composición en un gránulo o gránulo fino que tenga un área de superficie más amplia que un comprimido y sea fácil de desintegrarse o disolverse rápidamente. En el caso de un comprimido, es conveniente reducir el tamaño del comprimido (por ejemplo, véase el documento JP-A 62-277322) .
Después de la administración oral, el comprimido, gránulo o gránulo fino migra a través del tubo digestivo liberando un ingrediente activo hacia el estómago, el duodeno, yeyuno, íleon y colon secuencialmente. Mientras tanto, el ingrediente activo es absorbido en cada sitio de absorción. Una preparación de liberación controlada está diseñada para controlar la absorción, demorando de alguna manera la liberación del ingrediente activo. Se considera que otra extensión de sustentabilidad se torna posible combinando un sistema de liberación controlada con una función para controlar la velocidad de migración en el tubo digestivo, tal como capacidad de adhesión, capacidad de flotación, etc. Estas técnicas anteriores se describen en los documentos WO 01/89483, JP-A 2001-526213, USP 6.274.173, USP 6.093.734, USP 4.045.563, USP 4. 686.230, USP 4.873.337, USP 4.965.269, USP 5.021.433 y similares.
El documento US 6391342 B1 se refiere a una formulación farmacéutica formada por una técnica de recubrimiento con fusión, en donde se utiliza un ácido graso o similar en lugar de agua o un disolvente orgánico, que puede afectar adversamente la estabilidad de un bencimidazol.
El documento EP 0247983 A se refiere a una formulación de omeprazol estable y resistente al ácido que tiene un recubrimiento entérico que se disuelve rápidamente en un intervalo de pH neutro.
El documento WO 03/061584 A se refiere a una formulación de una combinación de un inhibidor de la bomba de protones (PPI) y un agente tampón.
El documento DE 19801811 A se refiere a una formulación de microcápsula recubierta entérica que comprende una disolución o suspensión PPI.
El documento WO 02/26210 A se refiere a una formulación de cápsula recubierta que comprende un núcleo de PPI entérico recubierto y comprimido.
El documento US 2002/076435 A1 se refiere a una cápsula en la que la capa exterior de la cápsula se recubre con un recubrimiento entérico después de sellar los contenidos de la cápsula.
El documento US 5814338 A se refiere a mejorar la estabilidad de los contenidos de una cápsula rellena usando una cápsula cuyas capas externas e internas están recubiertas.
El documento WO 98/50019 A se refiere a una cápsula cuya cubierta tiene una barrera separada entre un comprimido de núcleo y un recubrimiento entérico exterior, en donde el recubrimiento entérico está dispuesto en la cápsula.
El documento US 6159499 A se refiere a una formulación en la que la estabilización de un fármaco PPI se logra sin un reaccionante alcalino. No obstante, es silencioso sobre la solubilidad del pH del recubrimiento entérico, y los Ejemplos se refieren todos a formulaciones recubiertas con un polímero entérico convencional (Eudragit L30D-55) , que se disuelve a pH 5, 5.
El documento US 5817338 A se refiere a un comprimido obtenido comprimiendo una pluralidad de gránulos recubiertos entéricos de un material sensible a ácido, previniendo la pérdida de las propiedades de los gránulos.
El documento US 6077541 A se refiere a una formulación entérica obtenida preparando una mezcla de esferas de una mezcla de omeprazol y un agente alcalino, que no requiere una capa intermedia.
El documento US 6306435 B1 se refiere a una cápsula rellena con un ingrediente médicamente activo y una matriz oleosa, en donde se provee un recubrimiento entérico en la cápsula.
El documento US 5840737 A se refiere a una composición farmacéutica en la forma de una disolución o una suspensión.
Descripción de la invención (Objeto de la invención)
Un objeto de la presente invención es dar a conocer una preparación de liberación controlada en la que la liberación del ingrediente activo del fármaco es controlada, que libera un ingrediente activo por un periodo de tiempo extendido en donde permanece o migra lentamente en el tubo digestivo.
(Compendio de la invención)
Es decir, la presente invención da a conocer:
(1) Una cápsula que comprende (i) .un comprimido, un gránulo o un gránulo fino en el que la liberación del ingrediente activo es controlada; donde dicho comprimido, gránulo o gránulo fino comprende una partícula del núcleo que contiene un compuesto de imidazol representado por la fórmula (I') :
en la que el anillo C' es (1) un anillo benceno que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno; un grupo ciano; un grupo nitro; un grupo alquilo C1-7 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-6, un grupo alcoxi C1-6-carbonilo o un grupo carbamoílo; un grupo hidroxi; un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, grupo hidroxi, grupo alcoxi C1-6, grupo alcoxi C1-6-carbonilo o grupo carbamoílo; un grupo arilo C6-14; un grupo ariloxi C6-14; un grupo carboxi; un grupo acilo seleccionado entre formilo, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, carbamoílo, Nalquilcarbamoílo C1-6, N, N-di-alquil C1-6 carbamoílo, alquilsulfinilo C1-7 y alquilsulfonilo C1-7; un grupo aciloxi seleccionado entre un grupo alquilcarboniloxi C1-6, grupo alcoxicarboniloxi C1-6, grupo carbamoiloxi, grupo alquilcarbamoiloxi C1-6, grupo alquilsulfiniloxi C1-7 y grupo alquilsulfiniloxi C1-7; y un grupo heterocíclico seleccionado entre el grupo 2 o 3-tienilo, grupo 2, 3 o 4-piridilo, grupo 2 o 3-furilo, grupo 1, 2 o 3-pirrolilo, grupo 2, 3, 4, 5 u 8quinolilo, grupo 1, 3, 4 o 5-isoquinolilo y grupo 1, 2 o 3-indolilo, o (2) un anillo piridina que opcionalmente tiene 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo que consiste en un átomo de halógeno; un grupo nitro; un grupo alquilo C1-7 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-6, un grupo alcoxi C1-6carbonilo o un grupo carbamoílo; un grupo hidroxi; un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, grupo hidroxi, grupo alcoxi C1-6, grupo alcoxi C1-6-carbonilo o grupo carbamoílo; un grupo arilo C6-14; un grupo ariloxi C6-14; un grupo carboxi; un grupo acilo seleccionado entre formilo,... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Una cápsula que comprende (i) un comprimido, gránulo o gránulo fino en el que la liberación de ingrediente activo es controlada, donde dicho comprimido, gránulo o gránulo fino comprende una partícula del núcleo que contiene un compuesto de imidazol representado por la fórmula (I') :
en la que el anillo C' es (1) un anillo benceno que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno; un grupo ciano; un grupo nitro; un grupo alquilo C1-7 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-6, un grupo alcoxi C1-6-carbonilo o un grupo carbamoílo; un grupo hidroxi; un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, grupo hidroxi, grupo alcoxi C1-6, grupo alcoxi C1-6-carbonilo o grupo carbamoílo; un grupo arilo C6-14; un grupo ariloxi C6-14; un grupo carboxi; un grupo acilo seleccionado entre formilo, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, carbamoílo, Nalquilcarbamoílo C1-6, N, N-dialquilcarbamoílo C1-6, alquilsulfinilo C1-7 y alquilsulfonilo C1-7; un grupo aciloxi seleccionado entre el grupo alquilcarboniloxi C1-6, grupo alcoxicarboniloxi C1-6, grupo carbamoiloxi, grupo alquilcarbamoiloxi C1-6, grupo alquilsulfiniloxi C1-7 y grupo alquilsulfoniloxi C1-7; y un grupo heterocíclico seleccionado entre grupo 2- o 3-tienilo, grupo 2-, 3- o 4-piridilo, grupo 2-o 3-furilo, grupo 1-, 2- o 3-pirrolilo, grupo 2-, 3-, 4-, 5- o 8quinolilo, grupo 1-, 3-, 4-o 5-isoquinolilo y grupo 1-, 2-o 3-indolilo, o (2) un anillo piridina que opcionalmente tiene 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno; un grupo nitro; un grupo alquilo C1-7 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-6, un grupo alcoxi C1-6carbonilo o un grupo carbamoílo; un grupo hidroxi; un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustiutido con un átomo de halógeno, grupo hidroxi, grupo alcoxi, grupo alcoxi C1-6-carbonilo o grupo carbamoílo; un grupo arilo C6-14; un grupo ariloxi C6-14; un grupo carboxi; un grupo acilo seleccionado entre formilo, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, carbamoílo, N-alquilcarbamoílo C1-6, N, N-dialquilcarbamoílo C1-6, alquilsulfinilo C1-7 y alquilsulfonilo C1-7; un grupo aciloxi seleccionado entre un grupo alquilcarboniloxi C1-6, grupo alcoxicarboniloxi C1-6, grupo carbamoiloxi, grupo alquilcarbamoiloxi C1-6, grupo alquilsulfiniloxi C1-7 y grupo alquilsulfoniloxi C1-7; y un grupo heterocíclico seleccionado entre un grupo 2- o 3-tienilo, grupo 2-, 3- o 4-piridilo, grupo 2- o 3-furilo, grupo 1-, 2- o 3-pirrolilo, grupo 2-, 3-, 4-, 5-o 8-quinolilo, grupo 1-, 3-, 4- o 5-isoquinolilo y grupo 1-, 2- o 3-indolilo,
R0 es un átomo de hidrógeno; un grupo aralquilo C7-16 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-6, un grupo alcoxi C1-6-carbonilo o un grupo carbamoílo; grupo acilo seleccionado entre formilo, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, carbamoílo, N-alquilcarbamoílo C1-6, N, N-di-alquilcarbamoílo C1-6, alquilsulfinilo C1-7 y alquilsulfonilo C1-7; o grupo aciloxi seleccionado entre grupo alquilcarboniloxi C1-6, grupo alcoxicarboniloxi C1-6, grupo carbamoiloxi, grupo C1-6 alquilcarbamoiloxi, grupo alquilsulfoniloxi C1-7 y grupo alquilsulfoniloxi C1-7,
R1, R2 y R3 son iguales o diferentes y son un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo C1-7 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-6, un grupo alcoxi C1-6-carbonilo o un grupo carbamoílo; un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, grupo hidroxi, grupo alcoxi C1-6, grupo alcoxi C1-6-carbonilo o grupo carbamoílo; o un grupo amino, un grupo monoalquilamino C1-6, un grupo monoarilamino C6-14, un grupo di-alquilamino C1-6, o un grupo di-arilamino C6-14, y
Y representa un átomo de nitrógeno o CH; o su sal o su isómero ópticamente activo como ingrediente activo, y
una capa de recubrimiento de control de la liberación soluble dependiente del pH que comprende una mezcla de dos
(ii) un comprimido, gránulo o gránulo fino que comprende una partícula del núcleo que contiene el ingrediente activo y un recubrimiento entérico que es capaz de disolverse, liberando así el ingrediente activo en el intervalo de pH de no menos de 5, 0, no más de 6, 0.
2. La cápsula según la reivindicación 1, en la que la capa de recubrimiento de control de la liberación soluble dependiente del pH está formada en una capa intermedia que está formada en la partícula del núcleo que contiene el ingrediente activo.
3. La cápsula según la reivindicación 1 o 2, en la que el ingrediente activo es lansoprazol.
4. La cápsula según la reivindicación 1 o 2, en la que el ingrediente activo es un isómero R ópticamente activo de lansoprazol.
5. La cápsula según la reivindicación 1 o 2, en la que el ingrediente activo es un isómero S ópticamente activo de lansoprazol.
6. La cápsula según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que la partícula del núcleo que contiene el ingrediente activo contiene una sal inorgánica básica como estabilizador.
7. La cápsula según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que la capa de recubrimiento de control de la
liberación soluble dependiente del pH del comprimido, gránulo o gránulo fino en el que se controla la liberación del ingrediente activo es una capa soluble en el intervalo de pH de no menos de 6, 5, no más de 7, 0.
8. La cápsula según la reivindicación 7, en la que la capa de recubrimiento de control de la liberación soluble dependiente del pH contiene una mezcla de dos o más clases de copolímeros de metilmetacrilato-ácido metacrílico que tienen distintas propiedades de liberación.
9. La cápsula según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que además contiene un polímero formador de gel.
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