Potenciador de la producción de adiponectina.

Una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo uno o más inhibidores de la HMG-CoAreductasa seleccionados de entre el grupo que consiste en pravastatina y rosuvastatina,

para su uso en el tratamiento o laprevención de hidoadiponectinemia en un animal de sangre caliente.

Potenciador de la producción de adiponectina

Campo técnico

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene como ingrediente activo uno o más inhibidores de HMG-CoA reductasa para su uso en el tratamiento o la prevención de hipoadiponectinemia.

Técnica antecedente La adiponectina es una proteína que, específicamente, es producida en, y es secretada por, los adipocitos, y está íntimamente implicada en el balance energético y el metabolismo de la glucosa o lípidos (Maeda, K. et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, 1996, 221, 286-289) . En la actualidad, en los pacientes con enfermedades circulatorias, diabetes, obesidad, etc., la concentración en sangre de adiponectina disminuye (Ouchi, N. et al., Circulation, 1999, 100, 2473-2476; Lindsay, R.S. et al., Lancet, 2002, 360, 57-58; Arita, Y. et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, 1999, 257, 79-83) . Además, se sabe que los pacientes con enfermedad renal que presentan bajas concentraciones de adiponectina en sangre tienen una mayor tasa de mortalidad debido a enfermedades del aparato circulatorio que los pacientes con altas concentraciones de adiponectina en sangre (Zoccali, C. et al., Journal of American Society of Nephrology, 2002, 13, 134-141) . De esta manera, se cree que los estados de enfermedad que tienen bajas concentraciones de adiponectina en sangre, es decir hipoadiponectinemia, están íntimamente relacionados con enfermedades relacionadas con el estilo de vida, tales como enfermedades circulatorias (arteriosclerosis, hipertensión, etc.) , diabetes u obesidad, y se cree que son una de sus causas básicas (Weyer, C. et al, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2001, 86, 1930-1935, Hotta, K. et al, Diabetes, 2001, 50, 1126-1133) . De esta manera, el tratamiento o la prevención de hipoadiponectinemia es útil también en el tratamiento o la prevención de las enfermedades relacionadas con el estilo de vida, indicadas anteriormente causadas por hipoadiponectinemia.

Se conoce que la adiponectina tiene acciones que suprimen la adhesión de las células THP-1 a las células endoteliales vasculares, la expresión de las moléculas de adhesión, la diferenciación de las células vasculares de músculo liso, la formación de células espumosas de macrófagos y similares (Ouchi, N. et al. , Circulation, 1999, 100, 2473-2476; Ouchi,

N. et al, Circulation 2001, 103, 1057-1063; Arita, Y. et al, Circulation 2002, 105, 2893-2898; Ouchi, N. et al, Circulation, 2000, 102, 1296-1301; Yokota, T. et al, Blood, 2000, 96, 1723-1732) . Estos fenómenos biológicos son fenómenos intrínsecos que se producen durante la etapa inicial de la aparición de la arteriosclerosis (Ross, R. et al., Nature, 1993, 362, 801-809) , y los efectos inhibidores demostrados por la adiponectina sobre estos fenómenos son extremadamente útiles para el tratamiento o la prevención de la arteriosclerosis. Además, se ha demostrado que el aumento de la concentración de adiponectina tiene efectos terapéuticos sobre la arteriosclerosis en un modelo animal real (Okamoto, Y. et al., Circulation, 2002, 106, 2767-2770) .

Además, la adiponectina está también íntimamente relacionada con la resistencia a la insulina y la diabetes (Kondo, H. et al., Diabetes, 2002, 51, 2325-2328) . Se sabe que la resistencia a la insulina aumenta en presencia de hipoadiponectinemia (Weyer, C. et al, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2001, 86, 1930-1935, Hotta, K. et al, Diabetes, 2001, 50, 1126-1133) , y en un modelo animal, se conoce que la administración de adiponectina demuestra una acción mejoradora del metabolismo de la glucosa que tiene efectos de mejora de la resistencia a la insulina, supresión de la producción de glucosa en el hígado, y similares (Yamauchi, T., et al., Nature Medicine, 2001, 7, 941-946; Berg, A.H. et al, Nature Medicine, 2001, 7, 947-953; Combs, T.P. et al, Clinical Investigation, 2001, 108, 18751881) . De esta manera, el aumento de la concentración de adiponectina en sangre es útil para el tratamiento o la prevención de la diabetes y las complicaciones de diabetes causadas por la misma.

Se considera que los estados de enfermedad que presentan un aumento de resistencia a la insulina, concretamente, el síndrome de resistencia a la insulina, son una causa principal de la diabetes, así como la causa fundamental de las enfermedades relacionadas con el estilo de vida, tales como las enfermedades circulatorias (arteriosclerosis, hipertensión, etc.) o la obesidad (McVeigh, G.E. et al., Current Diabetes Reports, 2003, 3, 87-92; Chaudhuri, A. et al., Current Diabetes Reports, 2002, 2, 305-310; Sorisky, A. et al., American Journal of Therapeutics, 2002, 9, 516-521) , y la mejora de la resistencia a la insulina desempeña un papel importante en el tratamiento o la prevención de las enfermedades relacionadas con el estilo de vida, indicadas anteriormente. En otras palabras, la mejora de la resistencia a la insulina es también útil para el tratamiento o la prevención de las enfermedades relacionadas con el estilo de vida, indicadas anteriormente, causadas por el síndrome de resistencia a la insulina. Tal como se ha indicado anteriormente, debido a que la adiponectina tiene una acción de mejora de la resistencia a la insulina (Yamauchi, T. et al., Nature Medicine, 2001, 7, 941-946) , un medicamento que mejora la producción de adiponectina es útil para el tratamiento o la prevención del síndrome de resistencia a la insulina, así como el tratamiento o la prevención de la diabetes, complicaciones de la diabetes, enfermedades circulatorias (arteriosclerosis, hipertensión, etc.) u obesidad causados por el síndrome de resistencia a la insulina.

Además, los conceptos de síndrome X, síndrome metabólico y similares han sido relegados recientemente a estados de enfermedad que aumentan el riesgo de enfermedad de la arteria coronaria a través de una compleja relación con enfermedades anormales del metabolismo de los lípidos, diabetes, síndrome de resistencia a la insulina, etc. (Reave, G.M., Diabetes, 1988, 37, 1595-1607; DeFronzo, R.A. et al, Diabetes Cara, 1991, 14, 173-194; Matsuzawa, Y., NihonNaikagaku-Zasshi (J. Jap. Soc. Internal Medicine) , 1995, 84, 209-212) . Tal como se ha descrito anteriormente, debido a que la adiponectina es capaz de contribuir al tratamiento o la prevención de las respectivas causas del síndrome X, síndrome metabólico y similares, un medicamento que mejora la producción de adiponectina es también útil para el tratamiento o la prevención del Síndrome X, síndrome metabólico y similares.

En base a lo anterior, un medicamento que potencia la producción de adiponectina tiene una acción de mejora de la resistencia a la insulina y es útil como una composición farmacéutica para el tratamiento o la prevención de la hipoadiponectinemia.

Aunque se conoce que ciertos tipos de compuestos de tiazolidina diona o antagonistas de los receptores cannabinoides CB1 demuestran una acción potenciadora de la producción de adiponectina (por ejemplo, Maeda, N. et al, Diabetes, 2001, 50, 2094-2099; Bensaid, M. et al, Molecular Pharmacology, 2002, 360, 1623-1630; etc.) , no se conoce que los inhibidores de HMG-CoA reductasa demuestren una acción potenciadora de la producción de adiponectina o efectos terapéuticos o preventivos para la hipoadiponectinemia.

Los inhibidores de HMG-CoA (3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA) reductasa son medicamentos terapéuticos bien conocidos para la hiperlipemia (por ejemplo, la patente US Nº 4.346.227, etc.) Las estatinas son inhibidores típicos de la HMG-CoA reductasa, y se han confirmado efectos preventivos de enfermedades en los seres humanos en diversos estudios clínicos. Por ejemplo, se ha informado de que la pravastatina demuestra efectos (efectos preventivos) de supresión de la aparición de la arteriosclerosis, enfermedad de la arteria coronaria y diabetes en un estudio clínico dirigido a pacientes con hiperlipemia (por ejemplo, MacMahon, S. et al, Circulation, 1998, 97, 1784-1790; Pastor, J. et al., Lancet, 2002, 360, 1623-1630; Freeman, D. J. et al, Circulation, 2001, 103, 357-362; etc.) .

Además, se ha informado de que ciertos tipos de inhibidores de la HMG-CoA reductasa tienen una acción de mejora de la resistencia a la insulina (por ejemplo, Mangaloglu, L. et al, Metabolism, Clinical and Experimental, 2002, 51, 409-418; Cingozbay, B. Y. et al, Journal of Medical Research International, 2002, 30, 21-25; Paolisso, G. et al, Atherosclerosis, 2000, 150, 121-127, etc.) ,

Ballantyne C.M. et al., Am J Cardiol, 2003, vol. 91, 25C-27C informa de los efectos de la rosuvastatina sobre lípidos variables en pacientes hipercolesterolémicos con características de síndrome metabólico.

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1. Una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo uno o más inhibidores de la HMG-CoA reductasa seleccionados de entre el grupo que consiste en pravastatina y rosuvastatina, para su uso en el tratamiento o la prevención de hidoadiponectinemia en un animal de sangre caliente.

2. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1, en la que el inhibidor de la HMG-CoA reductasa, soluble en agua es pravastatina.

3. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que el animal de sangre caliente es un ser humano.