Pirimidinas condensadas como inhibidores de Akt.

Un compuesto de fórmula (I)

en LA que el anillo B condensado con el resto de pirimidina está seleccionado de entre

* indica el punto de unión

R1 es hidrógeno,

alquilo 1-4C (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, amino, mono- o di-alquil 1-4C-amino), halógeno, trifluorometilo, ciano, cicloalquilo 3-7C, alquenilo 2-4C, alquinilo 2-4C, C(O)NR11R12, -C(O)OR2, o un heteroarileno monocíclico de 5 o 6 miembros que comprende 1 átomo de nitrógeno y opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de entre oxígeno, nitrógeno o azufre,

R2 es hidrógeno, alquilo 1-4C (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, amino, mono- o di-alquil 1-4C-amino) o cicloalquilo 3-7C,

R4 es fenilo, tienilo, piridinilo, oxazolilo o tiazolilo y en la que R4 está opcionalmente sustituido con R5,

R5 es alquilo 1-4C, halógeno o alcoxi 1-4C o NR11R12,

R6 es hidrógeno o alquilo 1-4C,

n es 1 o 2;

m es 1 o 2;

R7 es -W-Y.

Pirimidinas condensadas como inhibidores de Akt.

Campo de aplicación de la invención La invención se refiere a compuestos de pirimidina condensada que se usan en la industria farmacéutica para la fabricación de composiciones farmacéuticas.

Antecedentes técnicos conocidos

El cáncer es la segunda causa más prevalente de muerte en Estados Unidos, provocando 450.000 muertes por año. Aunque se han realizado progresos sustanciales en la identificación de algunas de las causas ambientales y hereditarias más probables de cáncer, existe la necesidad de modalidades terapéuticas adicionales dirigidas contra el cáncer y enfermedades relacionadas. En particular, existe la necesidad de procedimientos terapéuticos para tratar enfermedades asociadas con el crecimiento/la proliferación desregulada.

El cáncer es una enfermedad compleja que surge después de un proceso de selección de células con capacidades funcionales adquiridas como supervivencia/resistencia potenciada frente a la apoptosis y un potencial de proliferación ilimitado. Por lo tanto, es preferente desarrollar fármacos para el tratamiento contra el cáncer que posean características distintas de tumores establecidos.

Una ruta que se demostrado que media señales de supervivencia importantes para células de mamífero comprende tirosina quinasas receptoras como el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF-R) , el receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2/3 (HER2/3) o el receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1R) . Después de la activación de los mismos por ligandos, estos receptores activan la ruta de fosfatidilinositol-3-quinasa (Pi3K) /Akt. La ruta de proteína quinasa de fosfatidilinositol-3-quinasa (Pi3K) /Akt es fundamental para el control del crecimiento, la proliferación y la supervivencia celular, dirigiendo la progresión de tumores. Por lo tanto, dentro de la clase de las quinasas de señalización específicas para serina-treonina, Akt (proteína quinasa B; PKB) con las isoenzimas Akt1 (PKBα) , Akt2 (PKB1) y Akt3 (PKBγ) es de gran interés para la intervención terapéutica. Akt se activa principalmente de un modo dependiente de una Pi3-quinasa y la activación se regula mediante el supresor tumoral PTEN (homólogo de fosfatasa y tensina) , que actúa esencialmente como el antagonista funcional de Pi3K.

La ruta Pi3K/Akt regula funciones celulares fundamentales (por ejemplo, transcripción, traducción, crecimiento y supervivencia) y está implicada en enfermedades humanas que incluyen la diabetes y el cáncer. La ruta está frecuentemente sobreactivada en una amplia gama de entidades tumores tales como carcinomas de mama y de próstata. La regulación al alza puede ser debida a la sobreexpresión o activación constitutiva tirosina quinasas receptoras (por ejemplo, EGFR, HER2/3) , que se encuentran en etapas anteriores de la ruta y están implicadas en su activación directa, o mutantes de ganancia o de pérdida de función de algunos de los componentes como pérdida de PTEN. La ruta está afectada por alteraciones genómicas que incluyen mutación, amplificación y reagrupamiento más frecuentemente que cualquier otra ruta en el cáncer humano, con la posible excepción de las rutas de p53 y retinoblastoma. Las alteraciones de la ruta Pi3K/Akt desencadenan una cascada de eventos biológicos, que dirigen la progresión, la supervivencia, la angiogénesis y la metástasis tumoral.

La activación de quinasas Akt promueve una absorción de nutrientes aumentada, confiriendo a las células un metabolismo dependiente de glucosa que redirige precursores de lípidos y aminoácidos a procesos anabólicos que contribuyen al crecimiento y a la proliferación celular. Este fenotipo metabólico con Akt sobreactivado es responsable de la formación de tumores malignos que muestran una conversión metabólica a la glicólisis aeróbica (el efecto Warburg) . A este respecto, se discute si la ruta Pi3K/Akt es fundamental para la supervivencia a pesar de condiciones de crecimiento favorables tales como agotamiento de glucosia o hipoxia.

Otro aspecto de la ruta de PI3K/Akt es proteger células de la muerte celular programada (“apoptosis”) y se considera, por lo tanto, que transduce una señal de supervivencia. Actuando como modulador de señalización antiapoptótica en células tumorales, la ruta Pi3K/Akt, la misma Akt, en particular, es una diana para el tratamiento contra el cáncer. La Akt activada fosforila y regula diversas dianas, por ejemplo BAD, GSK3 o FKHRL1, que afectan a diferentes rutas de señalización como supervivencia celular, síntesis de proteínas o movimiento celular. Esta ruta de Pi3K/Akt también tiene un papel principal en la resistencia de células tumorales a tratamientos contra el cáncer convencionales. El bloqueo de la ruta Pi3K/Akt, por lo tanto, podría inhibir simultáneamente la proliferación de células tumorales (por ejemplo, mediante la inhibición del efecto metabólico) y sensibilizarlas frente a agentes proapoptóticos.

La inhibición de Akt sensibilizó selectivamente células tumorales a estímulos apoptóticos como Trail, Camptotecina y Doxorrubicina. Dependiente de antecedentes genéticos/factores moleculares de tumores, los inhibidores de Akt pueden inducir la muerte celular por apoptosis también en monoterapia.

En las solicitudes de patente internacionales WO2004096131, WO2005100344, WO2006036395, WO2006065601, WO2006091395 y WO2006135627 se describen inhibidores de Akt. En una divulgación reciente, Y. Li y col. (Bioorg.

Med. Chem. Lett. 2009, 19, 834-836 y referencias citadas en la misma) detallan la dificultad de encontrar inhibidores de Akt óptimos. La aplicación potencial de inhibidores de Akt en múltiples marcos de enfermedad, tales como, por ejemplo, cáncer, proporciona nuevos inhibidores de Akt alternativos a los disponibles actualmente muy deseables.

Descripción de la invención Una solución a los problemas anteriores consiste en proporcionar inhibidores de Akt alternativos. Se ha hallado ahora que los nuevos compuestos de pirimidina condensada, que se describen con detalle más adelante, tienen actividad como inhibidores de AKT.

Según un primer aspecto, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I)

en la que el anillo B condensado con el resto de pirimidina se selecciona de entre

* indica el punto de unión

R1 es hidrógeno, alquilo 1-4C (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, amino, mono- o di-alquil

1-4C-amino) , halógeno, trifluorometilo, ciano, cicloalquilo 3-7C, alquenilo 2-4C, alquinilo 2-4C,

15 C (O) NR11R12, -C (O) OR2, o un heteroarileno monocíclico de 5 o 6 miembros que comprende 1 átomo

de nitrógeno y opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de

entre oxígeno, nitrógeno y azufre,

R2 es hidrógeno, alquilo 1-4C (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, amino, mono- o di-alquil

1-4C-amino) o cicloalquilo 3-7C,

20 R4 es fenilo, tienilo, piridinilo, oxazolilo o tiazolilo, y en la que R4 está opcionalmente sustituido con R5,

R5 es alquilo 1-4C, halógeno o alcoxi 1-4C o NR11R12,

R6 es hidrógeno o alquilo 1-4C,

n es 1 o 2;

m es 1 o 2;

25 R7 es -W-Y,

W es un heteroarileno monocíclico de 5 o 6 miembros que comprende 1 átomo de nitrógeno y

opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de entre oxígeno,

nitrógeno o azufre, o un heteroarileno bicíclico de 9 miembros que comprende 1 átomo de nitrógeno y

opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de entre oxígeno,

30 nitrógeno o azufre y en el que el heteroarileno biclíclico está sustituido opcionalmente con R8,

R8 es hidrógeno, alquilo 1-4C, haloalquilo 1-4C, cicloalquilo 3-7C, alcoxi 1-4C, halógeno, ciano o NR11R12,

Y es hidrógeno, arilo o un heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que comprende 1 átomo de nitrógeno y opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de entre oxígeno, nitrógeno o azufre y en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con R9 y opcionalmente sustituido adicionalmente con R9A,

R9 es alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C, halógeno, hidroxilo, haloalquilo 1-4C, NR11R12, ciano o C (O) NH2,

R9A es alquilo 1-4C o halógeno,

R10 es hidrógeno o alquilo 1-4C (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, amino, mono- o di-alquil 1-4C-amino) ,

R11, R12 que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno o alquilo 1-4C (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, amino, mono- o di-alquil 1-4C-amino) o cicloalquilo 3-7C,

o un N-óxido o una sal, un tautómero... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I)

en LA que el anillo B condensado con el resto de pirimidina está seleccionado de entre * indica el punto de unión R1 es hidrógeno, alquilo 1-4C (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, amino, mono- o di-alquil 1-4Camino) , halógeno, trifluorometilo, ciano, cicloalquilo 3-7C, alquenilo 2-4C, alquinilo 2-4C, C (O) NR11R12, C (O) OR2, o un heteroarileno monocíclico de 5 o 6 miembros que comprende 1 átomo de nitrógeno y

opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de entre oxígeno, nitrógeno o azufre,

R2 es hidrógeno, alquilo 1-4C (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, amino, mono- o di-alquil 1-4Camino) o cicloalquilo 3-7C, R4 es fenilo, tienilo, piridinilo, oxazolilo o tiazolilo y en la que R4 está opcionalmente sustituido con R5,

R5 es alquilo 1-4C, halógeno o alcoxi 1-4C o NR11R12, R6 es hidrógeno o alquilo 1-4C, n es 1 o 2; m es 1 o 2; R7 es -W-Y,

W es un heteroarileno monocíclico de 5 o 6 miembros que comprende 1 átomo de nitrógeno y opcionalmente 1, 2

o 3 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de entre oxígeno, nitrógeno y azufre, o un heteroarileno bicíclico de 9 miembros que comprende 1 átomo de nitrógeno y opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de entre oxígeno, nitrógeno o azufre y en el que el heteroarileno biclíclico está sustituido opcionalmente con R8,

R8 es hidrógeno, alquilo 1-4C, haloalquilo 1-4C, cicloalquilo 3-7C, alcoxi 1-4C, halógeno, ciano o NR11R12,

Y es hidrógeno, arilo o un heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que comprende 1 átomo de nitrógeno y opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de entre oxígeno, nitrógeno o azufre y en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con R9 y opcionalmente sustituido adicionalmente con R9A,

R9 es alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C, halógeno, hidroxilo, haloalquilo 1-4C, NR11R12, ciano o C (O) NH2, R9A es alquilo 1-4C o halógeno,

R10 es hidrógeno o alquilo 1-4C (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, amino, mono- o di-alquil 1-4Camino) ,

R11, R12, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno o alquilo 1-4C (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, amino, mono- o di-alquil 1-4C-amino) o cicloalquilo 3-7C,

o un N-óxido o una sal, un tautómero o un estereoisómero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-óxido, tautómero o estereoisómero.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es hidrógeno o alquilo 1-4C (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, amino, mono- o di-alquil 1-4Camino) , halógeno, trifluorometilo, ciano, cicloalquilo 3-7C, C (O) NR11R12, -C (O) OR2, R2 es hidrógeno o alquilo 1-4C, R4 es fenilo, tienilo, piridinilo, oxazolilo o tiazolilo y en la que R4 está opcionalmente sustituido con R5, R5 es alquilo 1-4C, halógeno o alcoxi 1-4C o NR11R12, R6 es hidrógeno o alquilo 1-4C, n es 1 o 2; m es 1 o 2; R7 es -W-Y, W es un heteroarileno monocíclico de 5 o 6 miembros que comprende 1 átomo de nitrógeno y opcionalmente 1, 2

o 3 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de entre oxígeno, nitrógeno o azufre, o un heteroarileno bicíclico de 9 miembros que comprende 1 átomo de nitrógeno y opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de entre oxígeno, nitrógeno o azufre y en el que el heteroarileno biclíclico está sustituido opcionalmente con R8,

R8 es hidrógeno, alquilo 1-4C, haloalquilo 1-4C, cicloalquilo 3-7C, alcoxi 1-4C, halógeno, ciano o NR11R12,

Y es hidrógeno, arilo o un heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que comprende 1 átomo de nitrógeno y opcionalmente 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de entre oxígeno, nitrógeno

o azufre y en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con R9 y opcionalmente sustituido adicionalmente con R9A, R9 es alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C, halógeno, hidroxilo, haloalquilo 1-4C, NR11R12, ciano o C (O) NH2,

R9A es alquilo 1-4C o halógeno, R10 es hidrógeno o alquilo 1-4C (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, amino, mono- o di-alquil 1-4Camino) ,

R11, R12, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno o alquilo 1-4C,

o un N-óxido o una sal, un tautómero o un estereoisómero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-óxido, tautómero o estereoisómero.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que R1 es hidrógeno o alquilo 1-4C (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, amino, mono- o di-alquil 1-4Camino) , halógeno, trifluorometilo, ciano, cicloalquilo 3-7C, C (O) NR11R12, -C (O) OR2, R2 es hidrógeno o alquilo 1-4C, R4 es fenilo, tienilo, piridinilo, oxazolilo o tiazolilo, R6 es hidrógeno o alquilo 1-4C, n es 1 o 2; m es 1 o 2;

R7 es -W-Y, W es 1, 2, 4-triazolileno, Y es un heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros que comprende 1 átomo de nitrógeno y opcionalmente 1, 2 o 3

heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de entre oxígeno, nitrógeno o azufre y en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con R9 y opcionalmente sustituido adicionalmente con R9A, R9 es alquilo 1-4C, alcoxi 1-4C o halógeno, hidroxilo, haloalquilo 1-4C, NR11R12, ciano o C (O) NH2, R9A es alquilo 1-4C,

R10 es hidrógeno o alquilo 1-4C, R11, R12, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno o alquilo 1-4C (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, amino, mono- o di-alquil 1-4C-amino) o cicloalquilo 3-7C,

o un N-óxido o una sal, un tautómero o un estereoisómero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-óxido, tautómero o estereoisómero.

4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que: R1 es hidrógeno o alquilo 1-4C, R4 es fenilo, R6 es hidrógeno, n es 1 o 2; m es 1 o 2; R7 es -W-Y, W es 1, 2, 4-triazolileno, Y es piridin-2-ilo, 2-pirazinilo o 2-pirimidinilo que está opcionalmente sustituido con R9 y opcionalmente sustituido adicionalmente con R9A, R9 es hidrógeno, alquilo 1-4C, halógeno, halolquilo 1-4C R9A es alquilo 1-4C, R10 es hidrógeno o alquilo 1-4C,

o un N-óxido o una sal, un tautómero o un estereoisómero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-óxido, tautómero o estereoisómero.

5. Un procedimiento de fabricación de compuestos de fórmula general (I) , caracterizado porque puede hacerse reaccionar un aldehído o una cetona de fórmula (III) con una amina (II) o una sal de la misma, para proporcionar compuestos de fórmula (I)

en las que B, R4, R6, R7, m, n y R10 tienen los significados indicados en la reivindicación 1 y R tiene el significado C (O) R6.

6. Un procedimiento de fabricación de compuestos de fórmula general (I) , caracterizado porque puede hacerse reaccionar un compuesto de fórmula (IIIa) con una amina (II) o una sal de la misma, para proporcionar compuestos de fórmula (I)

en las que B, R4, R6, R7, m, n y R10 tienen los significados indicados en la reivindicación 1 y X es un grupo saliente adecuado.

7. Compuestos de fórmula general (III) y (IIIa) ,

en las que B, R4, R6 y R10 tienen los significados indicados en la reivindicación 1, R tiene los significados 10 C (O) O (alqulo 1-4C) , -C (O) R6, -CH (R6) OH o -CH2R6 y X es un grupo saliente adecuado.

8. Uso de los compuestos de la fórmula general (III) y (IIIa) , según una de las reivindicaciones 5 o 6 para la fabricación de un compuesto de fórmula general (I) ,

en las que B, R4 y R6 tienen los significados indicados en la reivindicación 1 y R tiene los significados -C (O) O (alqulo 15 1-4C) , -C (O) R6, -CH (R6) OH o -CH2R6 y X es un grupo saliente adecuado.

9. Uso de los compuestos de fórmula general (II) , o una sal de los mismos, según una de las reivindicaciones 5 o 6 para la fabricación de un compuesto de fórmula general (I)

en la que R7, m y n tienen los significados indicados en la reivindicación 1.

10. Compuesto de fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una composición

farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 5 para su uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades.

11. Compuesto para su uso según la reivindicación 10, para el que las enfermedades son enfermedades hiperproliferativas y/o trastornos que responden a la inducción de apoptosis.

12. Compuesto para su uso según la reivindicación 11, para el que las enfermedades hiperproliferativas y/o trastornos que responden a la inducción de apoptosis son cáncer.

13. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 junto con al menos un auxiliar farmacéuticamente aceptable.

14. Una combinación que comprende uno o más primeros ingredientes activos seleccionados de entre un compuesto de fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y uno o más segundos ingredientes activos seleccionados de entre antineoplásicos quimioterapéuticos y antineoplásicos específicos de la diana.

15. El uso de un compuesto de fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la producción de una composición farmacéutica para el tratamiento de neoplasia benigna y/o maligna.

16. El uso de un compuesto de fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la producción de una composición farmacéutica para el tratamiento de cáncer.