Pauta terapéutica de Cladribina para el tratamiento de esclerosis múltiple.

Una formulación farmacéutica de Cladribina para su uso en el tratamiento de esclerosis múltiple con remisiónrecaídaen la que la formulación se administra por vía oral siguiendo las etapas secuenciales que se muestran acontinuación:

(i) un período de inducción que dura de 2 meses a 4 meses, en el que se administra dicha formulaciónfarmacéutica de Cladribina y en el que la dosis total de Cladribina alcanzada al final del período deinducción es de aproximadamente 1,7 mg/kg a aproximadamente 3,5 mg/kg;

(ii) un período libre de Cladribina que dura de 8 meses a 10 meses, en el que no se administra Cladribina;

(iii) un período de mantenimiento que dura de 2 meses a 4 meses, en el que se administra dichaformulación farmacéutica de Cladribina y en el que la dosis total de Cladribina alcanzada al final del períodode mantenimiento es menor que la dosis total de Cladribina alcanzada al final del período de inducción (i);

(iv) un período libre de Cladribina en el que no se administra Cladribina.

Pauta terapéutica de Cladribina para el tratamiento de esclerosis múltiple Campo de la invención Generalmente, la divulgación se refiere al uso de dosis múltiples de Cladribina para el tratamiento de esclerosis múltiple.

La invención se refiere al uso de dosis múltiples de Cladribina para el tratamiento de esclerosis múltiple con remisión-recaída. Además, también se describe el uso de dosis múltiples de Cladribina para el tratamiento de esclerosis múltiple evolutiva secundaria incipiente.

Antecedentes de la invención La esclerosis múltiple (MS) es la enfermedad desmielinizante inflamatoria crónica más conocida del sistema nervioso central en humanos. Normalmente, la aparición de la enfermedad tiene lugar durante las edades de 20 a 40. Las mujeres se ven afectadas aproximadamente el doble que los hombres.

Con el tiempo, MS puede tener como resultado la acumulación de varias discapacidades neurológicas. Se piensa que la discapacidad clínica de MS es el resultado de lesiones inflamatorias repetidas con la consiguiente pérdida de mielina y axones, lo que conduce a la atrofia tisular.

MS se manifiesta con síntomas físicos (recaídas y evolución de la discapacidad) , inflamación del Sistema Nervioso Central (SNC) , atrofia cerebral y disfunción cognitiva. Los motivos principales de consulta incluyen carencia sensorial focal, astenia focal, problemas visuales, desequilibrios y cansancio. Pueden ocurrir la disfunción sexual y la disfunción de esfínteres. Aproximadamente la mitad de los pacientes con MS pueden experimentar disfunción cognitiva o depresión.

MS se considera actualmente una enfermedad de multi-fase y tienen lugar períodos de latencia clínica (remisiones) entre exacerbaciones. Las remisiones pueden variar en cuanto a duración y pueden durar varios años pero son, de manera infrecuente, permanentes.

Se han individualizado cuatro evoluciones de la enfermedad: esclerosis múltiple con remisión-recaída (RR) , evolutiva secundaria (SP) , evolutiva primaria (PP) y con recaídas evolutivas (PR) .

Más de 80 % de los pacientes con MS inicialmente muestran una evolución RR con exacerbación clínica de los síntomas neurológicos, seguida de una recuperación que puede no ser completa (Lublin and Reingold, Neurology, 1996, 46-907-911) .

Durante RRMS, la acumulación de discapacidades es el resultado de la recuperación incompleta de las recaídas. Aproximadamente, la mitad de los pacientes con RRMS cambian a un estadio evolutivo, denominado SPMS, 10 años después de la aparición de la enfermedad. Durante la fase SP, el empeoramiento de la discapacidad es el resultado de la acumulación de síntomas residuales tras la exacerbación pero también de la evolución insidiosa entre exacerbaciones (Lublin and Reingold anterior) . Un 10 % de los pacientes de MS tienen PPMS que se caracteriza por la evolución insidiosa de los síntomas desde la aparición de la enfermedad. Menos de un 5% de los pacientes tienen PRMS y, con frecuencia, se considera que tienen la misma prognosis que PPMS. Se sugiere que existen diferentes mecanismos patógenos implicados en los diferentes sub-grupos de pacientes y que tienen implicaciones que varían ampliamente para la clasificación de la enfermedad (Lassmann et al., 2001, Trends Mol. Med., 7, 115-121: Lucchinetti et al., Curr. Opin. Neurol., 2001, 14, 259-269) .

La aparición de MS se define por medio de la aparición de los primeros síntomas neurológicos de disfunción del SNC. Los avances en el análisis de fluidos cerebroespinales (CSF) y la formación de imágenes de resonancia magnética (MRI) han simplificado el proceso de diagnóstico y han facilitado el diagnóstico precoz (Noseworthy et al., The New England Journal of Medicine, 2000, 343, 13, 938-952) El Cuadro Internacional sobre Diagnosis de MS publicó los criterios revisados para facilitar la diagnosis de MS que incluyen MRI junto con los métodos de diagnóstico clínicos y para-clínicos (Mc Donald et al., 2001, Ann. Neurol., 50:121-127) .

La medicación actual para MS, que son tratamientos de modificación de la enfermedad, es decir modificación del avance de MS, modulan o suprimen el sistema inmunológico. Existen cuatro agentes inmuno-moduladores aprobados por FDA para RRMS: tres interferones beta (Betaseron!, Berlex; Avonex!, Biogen; Rebit!, Serono) y Acetato de Glatimarer (Copaxone!, Amgen) . También existe un fármaco inmuno-supresor aprobado por FDA para MS que empeora, Mitoxantrone (Novantrone!, Amgen) . Se usan varios agentes inmunodepresores diferentes, aunque no aprobados por FDA.

Entre ellos, se ha sugerido que Cladribina, un análogo de 2-cloro-2´-desoxiadenosina (d-CdA) de análogo de purina clorado, que es útil en el tratamiento de MS (EP 626853B1 y en el documento US 5.506.214)

Varios estudios clínicos con Cladribina en pacientes con esclerosis múltiple han investigado el uso de Cladribina intravenosa y subcutánea en MS.

Se llevaron a cabo dos estudios controlados de Fase II con placebos encubiertos dobles respectivamente en el tratamiento de MS Evolutiva Crónica (Selby et al., 1998, Can. J. Neurol. Sci., 25:295-299) y MS de Remisión-Recaída respectivamente (Romine et al., 1999, Proceedings of the Association of American Physicians, 111, 1, 3544) .

En el primer ensayo, la dosis de Cladribina usada fue de 0, 1 mg/kg/día durante 7 días por medio de infusión intravenosa continua. El tratamiento se repitió durante 4 meses consecutivos.

En el segundo ensayo clínico, la dosis de Cladribina usada fue de 0, 07 mg/kg/día durante 5 días por medio de inyección subcutánea. Se repitió el tratamiento durante 6 meses consecutivos.

Además, se llevó a cabo el estudio controlado en Fase III con placebo en pacientes con esclerosis múltiple evolutiva secundaria (SP) y evolutiva primaria (PP) (Rice et al., 2000, Neurology, 54, 5, 1145-1155) . En este estudio, ambos grupos de pacientes recibieron Cladribina por medio de inyección subcutánea a una dosis de 0, 07 mg/kg/día. Se repitió el tratamiento tanto para 2 meses como para 6 meses.

Los estudios clínicos en Fase II proporcionaron evidencias de los efectos positivos de Cladribina en pacientes con MS en términos de puntuación en la Escala de Estado de Discapacidad Ampliada de Kutzke (EDSS) , Escala de Calificación Neurológica de Scripps (SNRS) y descubrimientos en Formación de Imágenes de Resonancia Magnética (MRI) (Beutler et al., 1996, Proc. Nat. Acad. Sci. EE.UU, 93, 1716-1720; Romine et al., 1999 anterior) . Los resultados del estudio en Fase III fueron positivos sobre la reducción significativa de las lesiones cerebrales medidas por MRI (Rice et al., 2000, anterior) .

Se observaron algunos efectos adversos (AEs) , tales como mayor incidencia de infecciones relacionadas con una función inmunológica afectada o mielosupresión, con las dosis más elevadas (Selvy et al., 1998, anterior; Beutler et al, 1994, Acta hematol, 91: 10-15) . Debido al estrecho margen de seguridad entre la dosis de eficacia y la dosis de manifestación de AEs, hasta la fecha, todos los ensayos clínicos de Cladribina en esclerosis múltiple se han llevado a cabo usando bien administración intravenosa o subcutánea.

Grib et al. informaron sobre un pequeño ensayo en 11 pacientes con esclerosis múltiple con remisión-recaída (Grieb et al., 1995, Archivum Immunologieae et Therapiae Experimentalis, 43 (5-6) , 323-327) en el que se administró Cladribina por vía oral durante 6 cursos de 5 días mensualmente a una dosis total de aproximadamente 4-5, 7 mg/kg (pacientes de aproximadamente 52 y aproximadamente 75 kilos, respectivamente) , es decir una dosis eficaz total de 2-2, 85 mg/kg. Para algunos pacientes, se llevó a cabo un re-tratamiento de 5 días a una dosis acumulada de 0, 40, 66 mg/kg después de un período libre de Cladribina de 3 ó 6 meses. Se dijo que los efectos secundarios observados con la pauta terapéutica anterior fueron menos graves que los observados en el estudio con pacientes que padecían esclerosis múltiple evolutiva crónica tratada por medio de infusión intravenosa de Cladribina (Sipe et al., 1994, Lancet, 344, 9-13) pero todavía estaban presentes. Además, se cuestionó la eficacia terapéutica de la pauta oral anterior frente a la terapia de infusión intravenosa (Grieb et al., 1995, anterior) y se identificó un grupo de "miembros que no respondían" (Stelmasiak et al, 1998, Laborator y Investigations, 4 (1) , 4-8; Stelmasiak et al, 1998, Medical Science Monitor, 4 (1) , 4-8) .

Por tanto, sería deseable disponer de un tratamiento para esclerosis múltiple que comprendiera la administración oral de Cladribina que permitiese al mismo tiempo un efecto mejorado sobre lesiones de MS al tiempo que disminuya la manifestación y/o... [Seguir leyendo]

1. Una formulación farmacéutica de Cladribina para su uso en el tratamiento de esclerosis múltiple con remisiónrecaída en la que la formulación se administra por vía oral siguiendo las etapas secuenciales que se muestran a continuación:

(i) un período de inducción que dura de 2 meses a 4 meses, en el que se administra dicha formulación farmacéutica de Cladribina y en el que la dosis total de Cladribina alcanzada al final del período de inducción es de aproximadamente 1, 7 mg/kg a aproximadamente 3, 5 mg/kg;

(ii) un período libre de Cladribina que dura de 8 meses a 10 meses, en el que no se administra Cladribina;

(iii) un período de mantenimiento que dura de 2 meses a 4 meses, en el que se administra dicha formulación farmacéutica de Cladribina y en el que la dosis total de Cladribina alcanzada al final del período de mantenimiento es menor que la dosis total de Cladribina alcanzada al final del período de inducción (i) ;

(iv) un período libre de Cladribina en el que no se administra Cladribina.

2. Uso de Cladribina para la preparación de una formulación farmacéutica para el tratamiento de esclerosis múltiple con remisión-recaída en el que la formulación se administra por vía oral siguiendo las etapas secuenciales que se muestran a continuación:

(i) un período de inducción que dura de 2 meses a 4 meses, en el que se administra dicha formulación farmacéutica de Cladribina y en el que la dosis total de Cladribina alcanzada al final del período de inducción es de aproximadamente 1, 7 mg/kg a aproximadamente 3, 5 mg/kg;

(ii) un período libre de Cladribina que dura de 8 meses a 10 meses, en el que no se administra Cladribina;

(iii) un período de mantenimiento que dura de 2 meses a 4 meses, en el que se administra dicha formulación farmacéutica de Cladribina y en el que la dosis total de Cladribina alcanzada al final del período de mantenimiento es menor que la dosis total de Cladribina alcanzada al final del período de inducción (i) ;

(iv) un período libre de Cladribina en el que no se administra Cladribina.

3. Una formulación farmacéutica de Cladribina para su uso en el tratamiento de esclerosis múltiple con remisiónrecaída en la que la formulación se administra por vía oral siguiendo las etapas secuenciales que se muestran a continuación:

(i) un período de inducción que dura de 2 meses a 4 meses, en el que se administra dicha formulación farmacéutica de Cladribina y en el que la dosis total de Cladribina alcanzada al final del período de inducción es de aproximadamente 1, 7 mg/kg a aproximadamente 3, 5 mg/kg;

(ii) un período libre de Cladribina que dura de 8 meses a 10 meses, en el que no se administra Cladribina;

(iii) un período de mantenimiento que dura de 2 meses a 4 meses, en el que se administra dicha formulación farmacéutica de Cladribina y en el que la dosis total de Cladribina alcanzada al final del período de mantenimiento es de aproximadamente 1, 7 mg/kg;

(iv) un período libre de Cladribina en el que no se administra Cladribina.

4. Uso de Cladribina para la preparación de una formulación farmacéutica para el tratamiento de esclerosis múltiple con remisión-recaída en el que la formulación se administra por vía oral siguiendo las etapas secuenciales que se muestran a continuación:

(i) un período de inducción que dura de 2 meses a 4 meses, en el que se administra dicha formulación farmacéutica de Cladribina y en el que la dosis total de Cladribina alcanzada al final del período de inducción es de aproximadamente 1, 7 mg/kg a aproximadamente 3, 5 mg/kg;

(ii) un período libre de Cladribina que dura de 8 meses a 10 meses, en el que no se administra Cladribina;

(iii) un período de mantenimiento que dura de 2 meses a 4 meses, en el que se administra dicha formulación farmacéutica de Cladribina y en el que la dosis total de Cladribina alcanzada al final del período de mantenimiento es de aproximadamente 1, 7 mg/kg;

(iv) un período libre de Cladribina en el que no se administra Cladribina.

5. La formulación farmacéutica de Cladribina para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 3 o el uso de acuerdo con la reivindicación 2 o la reivindicación 4 en el que el período de inducción dura hasta 4 meses, o hasta 2 meses.

6. La formulación farmacéutica de Cladribina para su uso o el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que la dosis total de Cladribina alcanzada al final del período de inducción es de aproximadamente 1, 7 mg/kg.

7. La formulación farmacéutica de Cladribina para su uso o el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que la dosis total de Cladribina alcanzada al final del período de inducción es de aproximadamente 3, 5 mg/kg.

8. La formulación farmacéutica de Cladribina para su uso o el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que el período libre de Cladribina dura hasta 10 meses.

9. La formulación farmacéutica de Cladribina para su uso o el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que el período de mantenimiento dura hasta 2 meses.

10. La formulación farmacéutica de Cladribina para su uso de acuerdo con la reivindicación 3 o el uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que la formulación se administra por vía oral siguiendo las etapas secuenciales que se muestran a continuación:

(i) un período de inducción en el que se administra dicha formulación farmacéutica de Cladribina y en el que la dosis total de Cladribina alcanzada al final del período de inducción es de aproximadamente 1, 7 mg/kg a aproximadamente 3, 5 mg/kg;

(ii) un período libre de Cladribina en el que no se administra Cladribina;

(iii) un período de mantenimiento en el que se administra dicha formulación farmacéutica de Cladribina;

(iv) un período libre de Cladribina en el que no se administra Cladribina;

en el que el período de mantenimiento (iii) dura 2 meses; el período libre de Cladribina (iv) dura 10 meses; la dosis total de Cladribina alcanzada al final del período de mantenimiento es de aproximadamente 1, 7 mg/kg y las etapas (iii) a (iv) se llevan a cabo de forma repetida una, dos o tres veces.

11. La formulación farmacéutica de Cladribina para su uso o el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que la dosis total de Cladribina alcanzada al final del período de inducción es de aproximadamente 3, 5 mg/kg y la dosis total de Cladribina alcanzada al final del período de mantenimiento es de aproximadamente 1, 7 mg/kg.

12. La formulación farmacéutica de Cladribina para su uso o el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que la formulación farmacéutica se administra por vía oral a una dosis diaria de Cladribina de 3 a 30 mg de Cladribina.

13. La formulación farmacéutica de Cladribina para su uso o el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que la formulación farmacéutica se administra por vía oral a una dosis diaria de Cladribina de 10 mg de Cladribina.

14. La formulación farmacéutica de Cladribina para su uso o el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que la formulación farmacéutica se administra por vía oral de 1 a 7 días al mes durante el período de inducción.

15. La formulación farmacéutica de Cladribina para su uso o el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que las etapas (iii) a (iv) se repiten al menos una o dos veces.

16. La formulación farmacéutica de Cladribina para su uso o el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que se administra la formulación farmacéutica en combinación con interferón-beta.