Nuevos ésteres esteroideos de 17-oximino-5-androsten-3-beta-ol.

Nuevos ésteres esteroideos de 17-oximino-5-androsten-3β-ol de fórmula general A o salesfarmacéuticamente aceptables de los mismos;

**Fórmula**

donde R se selecciona de entre el grupo consistente en arilalquilo, arilo sustituido, arilalquilo sustituido,fenoximetilo, 4-clorofenoximetilo, 4-nitrofenoximetilo, 4-metilfenoximetilo y 4-aminofenoximetilo.

Nuevos ésteres esteroideos de 17-oximino-5-androsten-3-beta-ol

Campo de la invención La presente invención se refiere a nuevos ésteres esteroideos de 17-oximino-5androsten-3!-ol. En particular, la presente invención se refiere a ésteres esteroideos del compuesto de fórmula A donde R se selecciona de entre el grupo consistente en alquilo, arilo, o arilo sustituido.

Los compuestos son útiles como inhibidores de la 5∀-reductasa y en trastornos andrógeno-dependientes para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna.

Antecedentes de la invención La hiperplasia es un término médico general que se refiere a la proliferación celular excesiva, consistiendo la hiperplasia prostática benigna en un 15 agrandamiento no maligno de la glándula prostática provocado por un incremento de la cantidad de células estromales y epiteliales, que resulta en una obstrucción de la uretra proximal y, en consecuencia, provoca trastornos del flujo urinario [Roehrborn, C. G. BJU Int. 2006, 97, 7; Emberton, M. BJU Int. 2006, 97, 12 y Fitzpatrick, J. M. BJU Int. 2006, 97, 3]. Se trata de uno de los principales trastornos de la población masculina de edad avanzada y su prevalencia aumenta con la edad, afectando a aproximadamente un 80% de personas de unos 80 años. Prácticamente todos los hombres desarrollarán HPB (Hiperplasia Prostática Benigna) microscópica a la edad de aproximadamente 90 años [Berr y , S. J. y col., Br. J. Urol., 1995, 5, 85].

Entre las causas diferentes de la hipertrofia se incluyen la edad, activación tardía del crecimiento celular, aumento anormal de la expansión clonal de células de transición y cambios en las proporciones andrógeno-estrógeno, que promueven el crecimiento de tejido prostático [Theomher, M. y col., Prostate, 1996, 28, 392 y Jenkins, E.P. y col., J Clin. Invest., 1992, 89, 293]. Sin embargo, la hipótesis que tiene mayor aceptación es la hipótesis de la dihidrotestosterona, que postula que la HPB se produce después de un cambio relacionado con la edad en el metabolismo androgénico de la próstata que favorece la acumulación de dihidrotestosterona.

La dihidrotestosterona (DHT) , la hormona androgénica circulante más potente, se produce por reducción estereoselectiva NADPH-dependiente de la testosterona (T) , bajo catálisis de la enzima esteroide 5∀-reductasa (5AR) tal como muestran la Figura 1 y la Figura 2 [Hitoshi, T. y col., Chem. Pharm. Bull., 2000, 48, 552]. Dentro de la próstata, la dihidrotestosterona se une a la proteína receptora de andrógeno del citosol (AR) y el complejo DHT-AR entra en el núcleo e interactúa con los sitios de unión de ADN, donde estimula la síntesis de ARN (Figura 1) [Liao, S. Int. Rev. Cytol. 1975, 41, 87]. La concentración de dihidrotestosterona es 2, 5 veces más alta que en una próstata normal. Por consiguiente, la inhibición de la acción androgénica mediante 5∀-reductasa es un tratamiento lógico para el trastorno de actividad de la 5∀-reductasa, es decir para la hiperplasia prostática benigna.

La supresión de andrógenos provoca una reducción del volumen prostático, lo que se cree disminuye el componente estático de la obstrucción de la salida vesical resultante de la hiperplasia prostática benigna (Figura 2) [Reid, P. y col., J. Clin Invest. New Drugs. 1999, 17, 271]. Con el descubrimiento de dos isoenzimas de 5∀-reductasa y sus papeles fisiológicos y farmacológicos en la HPB, se ha llevado a cabo una investigación considerable para sintetizar y evaluar compuestos no esteroideos [Marisa, C. y col. Chem. Pharm. Bull., 2001, 49, 525, Fr y e, J. Med Chem., 1994, 37, 2352] y esteroideos [Leny, M.A. y col., J Steroid Biochem. Mol. Biol., 1994, 48, 197, Toshiaki, K. y col., Chem. Pharm. Bull., 1996, 44, 115] como inhibidores competitivos [4-azaesteroides, 6-azaesteroides] o no competitivos [3-carboxiesteroides] de la 5∀-reductasa. Entre éstos, únicamente la Finasterida (3) (MK-906) [Foley, C.L. y col., Drugs of Today 2004, 40, 213.] y la Dutasterida (4) [Susumu, T. y col., Chem. Pharm. Bull., 2000, 48, 1689] se están utilizando clínicamente para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna.

Existen informes que indican que diversos compuestos esteroideos tienen una alta afinidad por los inhibidores de la 5∀-reductasa, debido a su capacidad para formar un enlace coordinado con el hierro de hemo [Hartmann, R.W. y col.; J. J. Med. Chem. 2000, 43, 4266]. Por otro lado, los ésteres de progesterona (5, 6) sintetizados por el laboratorio Mexico presentaban una alta actividad antiandrogénica [Cabeza, M. y col.; Chem. Pharm. Bull. (Tokyo) 1999, 47, 1232 y Cabeza, M. y col., Chem. Pharm. Bull. (Tokyo) 2001, 49, 1081].

En caso de una administración a largo plazo de Finasterida y Dutasterida, los efectos secundarios más comunes notificados incluyen disminución de la libido, disminución de la cantidad de eyaculado y disfunción eréctil. Se ha comprobado que los ésteres de progesterona tienen una buena actividad antiandrogénica, pero todavía están bajo investigación clínica.

En base a estas observaciones, se previó sintetizar ésteres de 17-oximino-5androsten-3!-ilo (10-16) . La hiperplasia prostática benigna también se describe por un aumento anormal de la cantidad de células prostáticas, que puede ser resultado no sólo de un aumento de la proliferación celular, sino también de una disminución del nivel de muerte celular programada (apoptosis) . Estos análogos se evaluaron en cuando a la actividad inhibidora de la 5∀-reductasa y la actividad antiproliferativa. Estos compuestos pueden ser útiles en caso de hiperplasia prostática benigna dependiente de andrógenos, actuando no sólo a nivel molecular para la causa subyacente de la enfermedad, sino también disminuyendo el crecimiento de la próstata por la destrucción celular.

Objetos de la invención El objeto principal de la presente invención es proporcionar nuevos ésteres esteroideos de 17-oximino-5-androsten-3!-ol. Otro objeto de la invención es proporcionar un proceso para la preparación de los nuevos ésteres esteroideos de 17-oximino-5-androsten-3!-ol.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar compuestos útiles para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna.

Otro objeto más de la invención es proporcionar compuestos que tienen actividad antiproliferativa con más del 90% de inhibición del crecimiento de células DU-145.

Sumario de la invención La presente invención se refiere a ésteres esteroideos derivados de 17-oximino-5androsten-3-ol. Los compuestos se han sintetizado a partir de acetato de deshidroandrosterona. Los compuestos recientemente sintetizados se ensayaron en cuanto a su actividad antiproliferativa y a su actividad inhibidora de la 5∀reductasa en comparación con la Finasterida. En suero de animales tratados con los compuestos recientemente sintetizados se han hallado niveles reducidos de andrógenos. Estos compuestos también han mostrado una mejor citotoxicidad en comparación con el fármaco de referencia Finasterida. Por consiguiente, estos compuestos pueden ser útiles en el tratamiento de los trastornos de próstata dependientes de andrógenos solo o por efecto sinérgico pueden reducir el tamaño de la próstata debido a su actividad antiproliferativa.

Breve descripción de las figuras

Figura 1: muestra la producción de dihidrotestosterona a partir de

testosterona in situ.

Figura 2: muestra la reacción química implicada en la producción de

dihidrotestosterona a partir de testosterona.

Figura 3: muestra la conversión de acetato de 17-oxo-5-androsten-3!-ilo (7)

en su oxima (8) sometiéndolo a reflujo en etanol con clorhidrato de

hidroxilamina y acetato de sodio.

Figura 4: muestra la esterificación e hidrólisis de la oxima (8) . El acetato de

17-oximo-5-androsten-3!-ilo (8) se hidrolizó con hidróxido de

potasio metanólico para obtener acetato de 17-oximo-5-androsten

3!-ol (9) . Los productos mostrados 10-16 son los productos finales

obtenidos por reacción con los ácidos correspondientes tal como se ilustra en los Ejemplos 1-7. Figura 5: muestra la relación log dosis-respuesta con respecto a la citotoxicidad de los compuestos en la cantidad de células vivas (DU-145) con respecto al control. Cada punto representa el promedio#EEM de tres experimentos independientes. Se trazó una línea de regresión lineal para calcular la IC50. Se aplicó ANOVA seguido de Tukey’s. Datos significativamente diferentes de los del fármaco de referencia (p < 0, 001) .

Figura 6: muestra el efecto de los compuestos en el nivel de testosterona en suero. Los resultados son el promedio#EEM de cinco experimentos. *p < 0,... [Seguir leyendo]

1. Nuevos ésteres esteroideos de 17-oximino-5-androsten-3!-ol de fórmula general A o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos;

Fórmula general A

donde R se selecciona de entre el grupo consistente en arilalquilo, arilo sustituido, arilalquilo sustituido, fenoximetilo, 4-clorofenoximetilo, 4nitrofenoximetilo, 4-metilfenoximetilo y 4-aminofenoximetilo.

2. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque el grupo arilaquilo es bencilo o el arilalquilo sustituido se selecciona de entre el grupo consistente en 4-clorobencilo, 4-nitrobencilo, 4-metilbencilo y 4aminobencilo.

3. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque el grupo arilo sustituido se selecciona de entre el grupo consistente en (i) 4-clorofenilo (10) ; (ii) 4-nitrofenilo (11) ; (iii) 4-metilfenilo (p-tolilo) (12) ; (v) 4-aminofenilo (14) ; (vi) 4-hidroxifenilo (15) ; (vii) fenoximetilo (16) .

4. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona de entre el grupo consistente en clorhidratos, sulfatos, fosfatos, acetatos propionatos y sales de sodio,

potasio y calcio de los grupos hidroxilo fenólicos contenidos en los sustratos.

5. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque los compuestos representativos de fórmula A según la reivindicación 1 se seleccionan de entre el grupo consistente en (i) 4-clorobenzoato de 17-oximino-5-androsten-3!-ilo (10)

(ii) 4-nitrobenzoato de 17-oximino-5-androsten-3!-ilo (11)

(iii) 4-metilbenzoato de 17-oximino-5-androsten-3!-ilo (12)

(v) 4-aminobenzoato de 11-oximino-5-androsten-3!-ilo (14)

(vi) 4-hidroxibenzoato de 17-oximino-5-androsten-3!-ilo (15)

(vii) fenoxiacetato de 11-oximino-5-androsten-3!-ilo (16)

6. Compuesto según la reivindicación 1 para su uso como inhibidor de la 5[alfa]-reductasa o en el tratamiento de trastornos dependientes de andrógenos.

7. Proceso para la preparación de nuevos ésteres esteroideos de 17-oximino

5. androsten-3!-ol de fórmula A según la reivindicación 1, comprendiendo el 10 proceso:

(i) someter a reacción 17-oximino-5-androsten-3!-ol con un ácido orgánico y diciclohexilcarbodiimida (DCC) en diclorometano anhidro durante un período entre 24 y 48 horas a una temperatura entre 20 y 25ºC;

(ii) filtrar la diciclohexilurea (DCU) precipitada, retirar el disolvente del 15 filtrado bajo vacío y cristalizar el residuo para obtener el producto deseado.

8. Composición farmacéutica que comprende: una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

9. Compuesto según la reivindicación 1 para su uso en terapia.

10. Compuesto según la reivindicación 1 para su uso para aumentar el nivel de testosterona en suero.

11. Compuesto según la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna.

Figura 3

Figura 4