Nuevo proceso para la obtención de cloruros de ácido.

Un proceso para la obtención de un compuesto de la fórmula I

en la que

R1 es hidrógeno,

alquilo C1-C8 o alquenilo C2-C8, que están sin sustituir o sustituidos por uno o más sustituyenteselegidos entre alcoxi C1-C8 y cicloalquilo C3-C8; y

R2 y R3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-C7 o cicloalquenilo C5-C8;que consiste en hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II

en la que R1, R2 y R3 tienen los significados definidos antes;

con cloruro de tionilo en presencia de tributilamina y un disolvente hidrocarburo alifático.

Nuevo proceso para la obtención de cloruros de ácido La presente invención se refiere a un proceso para la obtención de cloruros de ácido, que son útiles como compuestos intermedios para la obtención de compuestos farmacéuticamente activos.

March, J. "Advanced Organic Chemistr y , third edition" describe la formación de haluros de acilo a partir de ácidos. La US2899458A describe procedimientos para la preparación de cloruros de oxi-aroilo. La US4129595A describe un procedimiento para la preparación de cloruro de cloroacetilo. La WO9854124 describe un procedimiento para la preparación de 5-acetil (2, 3-dihidroxipropil) amino]-N, N’-bis (2, 3-dihidroxipropil) -2, 4, 6-triyodo-1, 3bencendicarboxamida. Hauser F.M et al, J. Am. Chem. Soc., vol 105, páginas 5688-5690 (1983) describe la síntesis total de 11-deoxidaunomicinona. La WO2004056752 describe eun procedimiento para la preparación de gammacihalotrin. La WO2005003116 describe un procedimiento para la preparación de clorhidrato de raloxifeno.

En un aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la obtención de un compuesto de la fórmula I

R2 R3 O

(I)

en la que R1 es hidrógeno, alquilo C1-C8 o alquenilo C2-C8, que están sin sustituir o sustituidos por uno o más sustituyentes elegidos entre alcoxi C1-C8 y cicloalquilo C3-C8; y R2 y R3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-C7 o cicloalquenilo C5-C8; que consiste en hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II

R2 R3 O 25 R1 (II)

en la que R1, R2 y R3 tienen los significados definidos antes; con cloruro de tionilo en presencia de una tributilamina y un disolvente hidrocarburo alifático.

Los compuestos de la fórmula I pueden utilizarse como compuestos intermedios para la síntesis de compuestos farmacéuticos valiosos, p.ej. los descritos p.ej. en EP 1, 020, 439.

Por consiguiente, en otra forma de ejecución, la presente invención proporciona un proceso que consiste en los 35 pasos de síntesis representados en el esquema siguiente:

R3

R2 R3

R2 R3

R2

OO

R1 O

R1

R1

SS

R3

HN NHHS

R2

NH

O

R1

R4

C (O) S

NH

en la que R1, R2 y R3 tienen los significados definidos antes y R4 es alquilo C1-C8. En particular, el proceso consiste en hacer reaccionar un compuesto de la fórmula I con disulfuro de bis (2-aminofenilo) para acilar los grupos amino del disulfuro de 2-aminofenilo, en reducir el producto disulfuro acilado sobre el grupo amino con un agente reductor, por ejemplo la trifenilfosfina, cinc o borhidruro sódico, para obtener el producto tiol y en acilar el grupo tiol del producto tiol con R4C (O) Cl.

Los pasos adicionales pueden efectuarse, p.ej., con arreglo a los procedimientos descritos por Shinkai y col., J. Med. Chem. 43, 3566-3572, 2000.

Los ejemplos de alquilo C1-C8 incluyen al metilo, etilo; propilo, butilo, pentilo, hexilo lineales o ramificados, p.ej. CH2CH (CH2CH3) 2, heptilo y octilo. Para el R1, el alquilo C1-C8 es con preferencia CH2CH (CH2CH3) 2. Para el R4, el alquilo C1-C8 es con preferencia isopropilo.

Los ejemplos de alquenilo C2-C8 incluyen a los restos hidrocarburo insaturados que contienen uno o más dobles enlaces en cualquier posición posible, p.ej. vinilo, alilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo y octenilo.

Los ejemplos de cicloalquilo C3-C7 incluyen al ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Es preferido p.ej. el ciclohexilo. Los ejemplos de cicloalquenilo C5-C8 incluyen al ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, ciclopentadienilo, ciclohexadienilo, cicloheptadienilo y ciclooctadienilo. Son preferidos el ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo.

El término “hidrocarburo alifático” indica un resto hidrocarburo de cadena lineal, ramificada o cíclica, por ejemplo el pentano, hexano, heptano, octano, ciclopentano, ciclohexano o mezclas de los mismos. El hidrocarburo alifático más preferido es el heptano.

El proceso puede realizarse a una temperatura comprendida entre 20 y 60°C, p.ej. entre 40 y 55°C.

Los pasos de acilación de la presente invención se realizan con preferencia en presencia de una base. Las bases preferidas incluyen a las bases orgánicas, siendo la N-metilmorfolina una base orgánica preferida.

La cantidad de cloruro de tionilo en relación al compuesto de la fórmula II dentro de la mezcla reaccionante puede situarse entre 1, 0 y 2, 0 equivalentes de cloruro de tionilo, p.ej. entre 1, 0 y 1, 2 equivalentes, p.ej. en 1, 2 equivalentes. La cantidad de la tributilamina en relación a la cantidad del compuesto de la fórmula II puede situarse en una proporción del 5 % molar al 0, 1 % molar, p.ej. del 0, 3 % molar al 0, 5 % molar, p.ej. en un 0, 3 % molar.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la obtención de un compuesto de la fórmula I ya definida antes, que consiste en hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II ya definida antes, en presencia de una tributilamina y un disolvente hidrocarburo alifático por adición continua de cloruro de tionilo.

El término “adición continua” indica la adición de cloruro de tionilo a una solución del compuesto II en un disolvente hidrocarburo alifático, durante un período de tiempo comprendido entre 10 minutos y 5 horas, en función del tamaño de la partida. Se calienta la solución del compuesto II a la temperatura deseada antes de añadirle el cloruro de tionilo. Este método es diferente del modo de obtención por partidas, en el que se mezclan todos los componentes a t.amb. y se calienta la mezcla a la temperatura deseada.

En una forma de ejecución, la presente invención proporciona un proceso para la obtención de un compuesto de la fórmula I, en la que R1 es -CH2CH (CH2CH3) 2. En otra forma de ejecución, la presente invención describe un proceso para la obtención de un compuesto de la fórmula I, en el que se utiliza tributilamina. Cuando se emplea la tributilamina, no se produce precipitación de la sal clorhidrato de la amina terciaria.

Los compuestos de la fórmula II son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse por procedimientos que los expertos en química orgánica ya conocen.

En general, la nomenclatura utilizada en esta solicitud se basa en el programa AUTONOMTM v. 4.0, un sistema computerizado del Instituto Beilstein para la generación de la nomenclatura sistemática de la IUPAC. Las estructuras químicas aquí representadas se generan con el programa ISIS® versión 2.2. Cualquier valencia libre que aparezca en un átomo de carbono, oxígeno o nitrógeno de las estructuras aquí representadas indica la presencia de un átomo de hidrógeno.

Ejemplo Obtención del cloruro de 1- (2-etil-butil) -ciclohexanocarbonilo en presencia de 0, 003 eq. de tributilamina y heptano como disolvente.

Se calienta a 50ºC una mezcla de 6, 0 kg (28, 3 moles) del ácido 1- (2-etil-butil) -ciclohexanocarboxílico y 20, 6 ml de tributilamina (0, 085 mmoles) en 10 l de heptano. Se añaden 2, 5 l (34, 5 moles) de cloruro de tionilo a una temperatura de 40 a 50ºC durante 40 minutos (la reacción es endotérmica, con vigoroso desprendimiento de gas) y se mantiene la mezcla reaccionante entre 53 y 55°C. Pasados 60 minutos se efectúa un control por IPC que indica que la conversión es completa (queda un 0, 04% del ácido 1- (2-etil-butil) -ciclohexanocarboxílico y nada del anhídrido del ácido 1- (2-etil-butil) -ciclohexanocarboxílico) . Después de eliminar los componentes volátiles a presión reducida (baño a 70°C, presión = 13-8 mbar) se obtienen 6, 86 kg de residuo (pureza = 92, 5%; cloruro de 1- (2-etil-butil) -ciclohexanocarbonilo, rendimiento = 97, 2%) .

1. Un proceso para la obtención de un compuesto de la fórmula I

R2 R3 O 5 R1 (I)

en la que R1 es hidrógeno, alquilo C1-C8 o alquenilo C2-C8, que están sin sustituir o sustituidos por uno o más sustituyentes elegidos entre alcoxi C1-C8 y cicloalquilo C3-C8; y R2 y R3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-C7 o cicloalquenilo C5-C8; que consiste en hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II

R2 R3 O

(II)

en la que R1, R2 y R3 tienen los significados definidos antes; con cloruro de tionilo en presencia de tributilamina y un disolvente hidrocarburo alifático.

2. El proceso según la reivindicación 1 que consiste además en el paso de acilar un compuesto de la fórmula III

H2N SS NH2

(III)

con un compuesto de la fórmula I para obtener un compuesto de la fórmula IV R3

R2 R3

R2 OO

R1

R1 25 (IV)

SS

HN NH

en la que R1, R2 y R3 tienen los significados definidos en la reivindicación 1.

3. El proceso según la reivindicación 2 que consiste además en el paso de reducir el compuesto de la fórmula IV con un agente reductor para obtener un compuesto de la fórmula V

R3

R2

en la que R1, R2 y R3 tienen los significados definidos en la reivindicación 1.

4. El proceso según la reivindicación 3 que consiste además en el paso de acilar el compuesto de la fórmula V con 35 R4C (O) Cl para obtener un compuesto de la fórmula VI

R3 R2 R1 R4C (O) S

(VI)

en la que R1, R2 y R3 tienen los significados definidos en la reivindicación 1 y R4 es alquilo C1-C8.

5. El proceso según la reivindicación 4, en el que R4 es isopropilo.

6. El proceso según la reivindicación 1, en el que el cloruro de tionilo está presente en una cantidad de 1, 0 a 2, 0 equivalentes de cloruro de tionilo en relación al compuesto de la fórmula II.

7. El proceso según la reivindicación 1, en el que la cantidad de la tributilamina en relación a la cantidad del compuesto de la fórmula II se sitúa en una proporción entre 5 % molar y 0, 1 % molar.

8. El proceso según la reivindicación 1, en el que el cloruro de tionilo se añade en continuo.

9. El proceso según la reivindicación 1, en el que en la fórmula I, R2 y R3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-C7.

10. El proceso según la reivindicación 1, en el que en fórmula I, R1 es CH2CH (CH2CH3) 2 y R2 y R3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un ciclohexilo. 20

11. El proceso según las reivindicaciones 2 y 4, en el que los pasos de acilación se realizan en presencia de una base.

12. El proceso según la reivindicación 11, en el que la base es una base orgánica. 25

13. El proceso según la reivindicación 12, en el que la base orgánica es la N-metilmorfolina.