Nuevo proceso de obtención de cloruros de ácido.

Un proceso para la obtención de un compuesto de la fórmula I

en la que R1 es hidrógeno,

alquilo C1-C8 o alquenilo C2-C8, que están sin sustituir o sustituidos por uno o más sustituyentes elegidos entre alcoxi C1-C8 y cicloalquilo C3-C8; y 10 R2 y R3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-C7 o un cicloalquenilo C5-C8;

que consiste en hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II

en la que R1, R2 y R3 tienen los significados recién definidos; con cloruro de tionilo en presencia de tributilamina.

Nuevo proceso de obtención de cloruros de ácido La presente invención se refiere a un proceso para la obtención de haluros de ácido, que son útiles como compuestos intermedios para la obtención entre otros de compuestos farmacéuticamente activos.

En un aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la obtención de un compuesto de la fórmula I 10

en la que R1 es hidrógeno, alquilo C1-C8 o alquenilo C2-C8, que están sin sustituir o sustituidos por uno o más sustituyentes elegidos entre alcoxi C1-C8 y cicloalquilo C3-C8; y R2 y R3 juntos son alquilenilo C3 o alquenilenilo C3;

que consiste en hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II

en la que R1, R2 y R3 tienen los significados recién definidos; con cloruro de tionilo en presencia de tributilamina. En otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la obtención de un compuesto de la fórmula I

en la que R1 es hidrógeno, alquilo C1-C8 o alquenilo C2-C8, que están sin sustituir o sustituidos por uno o más sustituyentes elegidos entre alcoxi C1-C8 y cicloalquilo C3-C8; y R2 y R3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-C7 o un cicloalquenilo C5-C8;

que consiste en hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II

en la que R1, R2 y R3 tienen los significados recién definidos; con cloruro de tionilo en presencia de tributilamina.

Los compuestos de la fórmula I pueden utilizarse como compuestos intermedios para la síntesis de compuestos 45 farmacéuticos valiosos, p.ej. los descritos p.ej. en EP 1, 020, 439.

Por consiguiente, en otra forma de ejecución la presente invención proporciona un proceso que consiste en los pasos de síntesis representados en el esquema siguiente:

en la que R1, R2 y R3 tienen los significados recién definidos y R4 es alquilo C1-C8. En particular, el proceso consiste en hacer reaccionar un compuesto de la fórmula I con el disulfuro de bis (2-aminofenilo) para acilar los grupos amino del disulfuro de (2-aminofenilo) , reducir el producto disulfuro acilado sobre el grupo amino con un agente reductor, por ejemplo la trifenilfosfina, cinc o borhidruro sódico para obtener el producto tiol, y acilar el grupo tiol para obtener el producto tiol con R4C (O) Cl.

Pueden efectuarse pasos adicionales, p.ej., con arreglo a los procedimientos descritos en Shinkai y col., J. Med. Chem. 43, 3566-3572, 2000.

Los ejemplos de alquilo C1-C8 incluyen al metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo de cadena lineal o ramificada, p.ej. CH2CH (CH2CH3) 2, heptilo y octilo. Para el resto R1, el alquilo C1-C8 es con preferencia CH2CH (CH2CH3) 2. Para 15 el R4, el alquilo C1-C8 es con preferencia isopropilo.

Los ejemplos de alquenilo C2-C8 incluyen las cadenas carbonadas insaturadas que contienen uno o más dobles enlaces en cualquier posición posible, p.ej. vinilo, alilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo y octenilo.

Los ejemplos de cicloalquilo C3-C7 incluyen al ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Es preferido p.ej. el ciclohexilo. Los ejemplos de cicloalquenilo C5-C8 incluyen al ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, ciclopentadienilo, ciclohexadienilo, cicloheptadienilo y ciclooctadienilo. Son preferidos el ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo.

El término “tri (alquil C1-C5) -amina” indica un compuesto de la fórmula R4N (R5) R6, en la que R4, R5 y R6 son con independencia un alquilo C1-C8, e incluye a la trietilamina, tributilamina, dietil-metilamina, dimetil-etilamina y metiletilbutilamina.

El proceso puede llevarse a cabo a una temperatura comprendida entre 20 y 60º C, p.ej. entre 40 y 55º C.

El proceso puede llevarse a cabo sin disolvente o en presencia de un disolvente, p.ej. en presencia de disolvente aromático o clorado, p.ej. en presencia de cloruro de metileno, cloroformo, tolueno o benceno, p.ej. en presencia de tolueno.

Los pasos de acilación de la presente invención se llevan a cabo con preferencia en presencia de una base. Las bases preferidas incluyen a las bases orgánicas, siendo preferida como base orgánica la piridina.

La cantidad de cloruro de tionilo en relación con el compuesto de la fórmula I en la mezcla reaccionante puede situarse entre 1, 0 y 2, 0 equivalentes de cloruro de tionilo, p.ej. entre 1, 0 y 1, 2 equivalentes, p.ej. en 1, 2 equivalentes.

La cantidad de la tributilamina en relación con la cantidad del compuesto de la fórmula I puede situarse en una concentración molar del 5 % al 0, 1 %, p.ej. del 0, 3 % 0, 5 % molar, p.ej. en el 0, 3 % molar.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la obtención de un compuesto de la fórmula I 45 definida anteriormente, que consiste en hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II definida anteriormente en presencia de tributilamina con adición continua de cloruro de tionilo.

El término “adición continua” indica la adición del cloruro de tionilo a una solución del compuesto I y opcionalmente un disolvente durante un período de tiempo comprendido entre 10 minutos y 5 horas, en función del tamaño del lote 50 o partida. La solución del compuesto I y opcionalmente un disolvente se calienta a la temperatura deseada y después se le añade el cloruro de tionilo. Este método es diferente del modo discontinuo (por lotes) , en el que todos los componentes se mezclan a t.amb. y se calienta la mezcla a la temperatura deseada. En una forma de ejecución, la presente invención proporciona un proceso para la obtención de un compuesto de la fórmula I, en el que R1 es CH2CH (CH2CH3) 2. En otra forma de ejecución, la presente invención proporciona un proceso para la obtención de un 55 compuesto de la fórmula I, en el que la tri (alquil C1-C5) -amina es la trietilamina o la tributilamina. En otra forma de ejecución adicional, la presente invención proporciona un proceso para la obtención de un compuesto de la fórmula I, en el que la tri (alquil C1-C5) -amina es la tributilamina.

Los compuestos de la fórmula II son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse por procedimientos ya conocidos de los expertos.

En general, la nomenclatura empleada en esta solicitud se basa en el programa informático AUTONOM™ v. 4.0, un sistema computerizado del Instituto Beilstein para generar la nomenclatura sistemática de la IUPAC. Las estructuras químicas aquí representadas se han preparado con el programa informático ISIS® versión 2.2. Cualquier valencia abierta existente en un átomo de carbono, oxígeno o nitrógeno de las estructuras presentes indica la presencia de un átomo de hidrógeno.

Ejemplo 1 (ejemplo de referencia)

Obtención del cloruro de 1- (2-etil-butil) -ciclohexanocarbonilo en ausencia de catalizador Se calienta a 50º C una mezcla de 103, 0 mmoles del ácido 1- (2-etil-butil) -ciclohexanocarboxílico y 38, 9 mmoles de ácido ciclohexanocarboxílico. Después se añaden a una temperatura de 44-50º C durante 16 minutos 12, 4 ml de cloruro de tionilo (170, 3 mmoles = 1, 2 eq. respecto a la suma de ambos ácidos) (la reacción es endotérmica) y se mantiene la mezcla reaccionante a 52-53º C. Después de 1 h, la reacción no ha finalizado (5, 2% del ácido 1- (2-etilbutil) -ciclohexanocarboxílico y 13, 8% del anhídrido 1- (2-etil-butil) -ciclohexanocarboxílico) , después de 6 horas sigue siendo incompleta (1, 9% del ácido 1- (2-etil-butil) -ciclohexanocarboxílico y 2, 8% del anhídrido 1- (2-etil-butil) ciclohexanocarboxílico) . Después de añadir otros 4, 0 ml (55 mmoles) de cloruro de tionilo y mantener la mezcla reaccionante a 52-53º C durante 3 h, la reacción es casi completa (0, 18% del ácido 1- (2-etil-butil) ciclohexanocarboxílico y 0, 47% del anhídrido 1- (2-etil-butil) -ciclohexanocarboxílico) . Se eliminan los componentes volátiles con vacío (baño a 60º C, 3, 3-3, 7 mbares y después baño a 120º C, 9, 3-9, 6 mbares) , obteniéndose 20, 21 g

de residuo (pureza del cloruro de 1- (2-etilbutil) -ciclohexanocarbonilo = 96, 6%, rendimiento = 82, 1 %) .

Ejemplo 2 (ejemplo de referencia)

Obtención del cloruro de 1- (2-etil-butil) -ciclohexanocarbonilo en presencia de 0, 02 eq. de trietilamina Se calienta a 50º C una mezcla de 103, 0 mmoles del ácido 1- (2-etil-butil) -ciclohexanocarboxílico, 38, 9 mmoles del ácido ciclohexanocarboxílico... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para la obtención de un compuesto de la fórmula I

en la que R1 es hidrógeno, alquilo C1-C8 o alquenilo C2-C8, que están sin sustituir o sustituidos por uno o más sustituyentes elegidos entre alcoxi C1-C8 y cicloalquilo C3-C8; y 10 R2 y R3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-C7 o un cicloalquenilo C5-C8;

que consiste en hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II

en la que R1, R2 y R3 tienen los significados recién definidos; con cloruro de tionilo en presencia de tributilamina.

2. El proceso según la reivindicación 1 que consiste además en un paso de acilación de un compuesto de la fórmula III

con un compuesto de la fórmula para generar un compuesto de la fórmula IV

en la que R1, R2 y R3 tienen los significados definidos en la reivindicación 1.

3. El proceso según la reivindicación 2 que consiste además en un paso de la reducción del compuesto de la fórmula IV con un agente reductor para obtener un compuesto de la fórmula V

en la que R1, R2 y R3 tienen los significados definidos en la reivindicación 1.

4. El proceso según la reivindicación 3 que consiste además en un paso de acilación de un compuesto de la fórmula V con R4C (O) Cl para obtener un compuesto de la fórmula VI

en la que R1, R2 y R3 tienen los significados definidos en la reivindicación 1 y R4 es alquilo C1-C8. 5

5. El proceso según la reivindicación 4, en el que R4 es isopropilo.

6. El proceso según la reivindicación 1, en el que el cloruro de tionilo está presente en una cantidad comprendida

entre 1, 0 y 2, 0 equivalentes de cloruro de tionilo con respecto al compuesto de la fórmula I. 10

7. El proceso según la reivindicación 1, en el que la cantidad de la tributilamina en relación con la cantidad del compuesto de la fórmula I se sitúa en una proporción molar comprendida entre el 5 % y el 0, 1 %.

8. El proceso según la reivindicación 1, en el que el cloruro de tionilo se añade de modo continuo. 15

9. El proceso según la reivindicación 1, en el que en la fórmula I R2 y R3 se combinan con el átomo de carbono al que están unidos para formar un cicloalquilo C3-C7.

10. El proceso según la reivindicación 1, en el que en fórmula I R1 es CH2CH (CH2CH3) 2 y R2 y R3 se combinan con el 20 átomo de carbono al que están unidos para formar un ciclohexilo.

11. El proceso según las reivindicaciones 2 y 4, en el que los pasos de acilación se realizan en presencia de una base.

12. El proceso según la reivindicación 11, en el que la base es una base orgánica.

13. El proceso según la reivindicación 12, en el que la base orgánica es la piridina.