PROCEDIMIENTO PARA PREPARAR INSECTICIDAS PIRETROIDES PUROS EN CUANTO A LOS ENANTIÓMEROS.

Un procedimiento para preparar un enantiómero de un compuesto de fórmula (I) **Fórmula** o un compuesto de fórmula (I) enriquecido en cuanto a los enantiómeros,

en donde Y es Cl o Br; Z es Cl, Br o un grupo haloalquilo; y E es un resto éster insecticidamente activo derivado de alcoholes 4-alquiltetrafluorobencílicos (en especial alcohol 4-metiltetrafluorobencílico), alcoholes 4-alcoxitetrafluorobencílicos, alcohol α-ciano-3-fenoxibencílico, alcohol 3-fenoxibencílico o alcohol 2-metil-3- fenilbencílico, procedimiento que comprende a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VII) **Fórmula** en donde X es un grupo lábil; Y e Y1 son, independientemente, Cl o Br; y Z es Cl, Br o un grupo haloalquilo, con una amina quiral, en esencia ópticamente pura, seleccionada de R(+)-alfa-metil-bencilamina y (1S,2R)-1-amino-2-indanol, en un disolvente para formar una sal diastereoisómera; b) separar la sal diastereoisómera de cada enantiómero; c) convertir la sal diastereoisómera de cada enantiómero por separado en compuestos de las fórmulas (VIIa) y (VIIb), respectivamente, mediante hidrólisis con ácidos o bases **Fórmula** en donde X, Y, Y1 y Z son como se definen en relación con la fórmula (VII); d) clorar el compuesto de fórmula (VIIa) o (VIIb) para dar un enantiómero sencillo o un compuesto, enriquecido en cuanto a los enantiómeros, de fórmula (VI) **Fórmula** en donde X, Y, Y1 y Z son como se definen en relación con la fórmula (VII); e) esterificar el producto de la etapa d) para dar un enantiómero sencillo o un compuesto, enriquecido en cuanto a los enantiómeros, de fórmula (V) **Fórmula** en donde X, Y, Y1 y Z son como se definen en relación con la fórmula (VII) y R es alquilo; f) ciclizar el producto de la etapa e) para dar un enantiómero sencillo o un compuesto, enriquecido en cuanto a los enantiómeros, de fórmula (IV) **Fórmula** en donde Y, Y1 y Z son como se definen en relación con la fórmula (VII) y R es alquilo; g) convertir el producto de la etapa f) en un enantiómero sencillo o un compuesto, enriquecido en cuanto a los enantiómeros, de fórmula (III) mediante hidrólisis y deshidrocloración; **Fórmula** h) clorar el compuesto de fórmula (III) para dar un enantiómero sencillo o un compuesto, enriquecido en cuanto a los enantiómeros, de fórmula (II) **Fórmula** en donde Y y Z son como se definen en relación con la fórmula (VII); e i) esterificar el producto de la etapa h) para dar un enantiómero sencillo o un compuesto, enriquecido en cuanto a los enantiómeros, de fórmula (I)

La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar enantiómeros de ésteres del ácido ciclopranocarboxílico y a la preparación de compuestos intermedios utilizados en el procedimiento.

Los ácidos ciclopropanocarboxílicos son útiles en la síntesis de insecticidas y acaricidas piretroides. Compuestos intermedios piretroides particularmente importantes son compuestos de la fórmula (III)

en donde Y es Cl o Br y Z es Cl, Br o un grupo haloalquilo.

Compuestos de la fórmula (III) se pueden convertir, como se comenta más abajo, en determinados compuestos de fórmula (I):

en donde Y es Cl o Br y Z es Cl, Br o un grupo haloalquilo y E es un resto éster insecticidamente activo, tales como los derivados de alcoholes 4-alquiltetrafluorobencílicos (en especial alcohol 4-metiltetrafluorobencílico), alcoholes 4-alcoxitetrafluorobencílicos, alcohol α-ciano-3-fenoxibencílico, alcohol 3-fenoxibencílico y alcohol 2-metil-3-fenilbencílico.

Se apreciará por parte de los expertos en la técnica que compuestos de la fórmula (III) pueden existir en varias formas estereoisómeras. Si Z e Y son diferentes, existe un total de 3 estereocentros que conducen a un total de 8 posibles estereoisómeros. Cuatro de estos isómeros tienen la estereoquímica cis en torno al anillo de ciclopropano y cuatro de ellos son trans. Ésteres del ácido cis-3-(haloalquenil)-2,2-dimetilciclopropanocarboxílico de fórmula (III) con, por ejemplo, alcoholes 4-alquiltetrafluorobencílicos (en especial alcohol 4-metiltetrafluorobencílico), alcoholes 4-alcoxitetrafluorobencílicos, alcohol α-ciano-3-fenoxibencílico, alcohol 3-fenoxibencílico y alcohol 2-metil-3-fenilbencílico son importantes productos insecticidas y acaricidas, y estos ácidos son importantes compuestos intermedios en la fabricación de productos de este tipo.

Cuando Y y Z son diferentes, cada una de las formas cis del compuesto de la fórmula (III) está constituida por dos isómeros geométricos, denominados isómeros Z y E, y es el isómero Z que es el deseable cuando Y = Cl y Z es haloalquilo. Además, cuando Y y Z son diferentes, cada forma cis-Z del compuesto (III) está constituida por dos enantiómeros, a los que a veces se alude como isómeros ópticos y que, habitualmente, se describen en términos de la dirección en que rotan la luz polarizada en el plano, ya sea (+) o (-). Una nomenclatura alternativa se basa en la configuración absoluta de la posición C1 del anillo de ciclopropano, ya sea 1R o 1S. Los enantiómeros más deseables de ácidos piretroides son los enantómeros cis 1R(+), ya que éstos tienen una actividad insecticida superior. Sin embargo, también se pueden utilizar otros enantiómeros para preparar insecticidas muy activos, tales como 1R tras S cipermetrina (es decir, Y = Z = Cl) (documento WO 97/14308 y J. Environ. Sci. Health, parte B (1996) B31(3), 527). Por lo tanto, es deseable fabricar determinados productos piretroides en forma de enantiómeros sencillos o en una forma enriquecida en cuanto a los enantiómeros.

La fabricación de enantiómeros sencillos o de productos enriquecidos en cuanto a los enantiómeros a escala industrial es un proceso muy complejo. Un enfoque para la síntesis de enantiómeros sencillos o productos enriquecidos en cuanto a los enantiómeros es utilizar compuestos intermedios que contengan la estereoquímica deseada. Por ejemplo, para preparar los compuestos de fórmula I' que figuran más abajo (que contienen 3 átomos de carbono asimétricos según se indica por un *), la síntesis podría utilizar formas enantiómeras o formas enriquecidas en cuanto a los enantiómeros de compuestos de fórmula (II), (III). (IV), (V), (VI) o (VII) tal como se muestra, en donde X es un grupo lábil tal como Cl o Br; Y e Y1, son, independientemente, Cl o Br; Z es Cl, Br o un grupo haloalquilo y R es H o un grupo alquilo.

Formas enantiómeras o formas enriquecidas en cuanto a los enantiómeros de compuestos (II), (III), (IV), (V), (VI) o (VII) no están comercialmente disponibles y, por lo tanto, es deseable encontrar un procedimiento para resolver uno de los compuestos racémicos anteriores. Es preferible introducir la resolución de enantiómeros lo antes posible en el proceso de síntesis (por motivos de coste y rendimiento). Así, en el procedimiento que se muestra en el esquema anterior, el compuesto de elección para ser resuelto en un enantiómero sencillo podría ser un compuesto de fórmula (VII). Sin embargo, no existen técnicas conocidas para la resolución de compuestos de fórmula (VII) o compuestos similares, ya que la resolución de ácidos con un centro quiral tan alejado del grupo utilizado para formar el derivado diastereoisómero es inusual, si no desconocido. Una dificultad particular asociada con cualquier procedimiento para resolver compuestos de fórmula (VII) es la necesidad de evitar la lactonización de la sal carboxilato para formar los enantiómeros de lactona (VIIIa) o (VIIIb).

La solicitante ha desarrollado un procedimiento práctico para resolver compuestos de fórmula (VII) en compuestos (VIIa) y (VIIb)

en donde X es un grupo lábil; Y e Y1 son, independientemente, Cl o Br; y Z es Cl, Br o un grupo haloalquilo, sin formación de cantidades apreciables de las lactonas (VIII). Tanto los compuestos de fórmula (VIIa) como (VIIb) se pueden utilizar como punto de partida para preparar insecticidas piretroides activos. Se ha encontrado que los compuestos con la estereoquímica más deseada son los enantiómeros (-), que son compuestos de fórmula (VIIa). La estereoquímica del compuesto de fórmula (VIIa), en donde X, Y e Y1 son Cl, y Z es CF3 ha sido confirmada por la solicitante utilizando cristalografía de rayos X (figura 1).

Por lo tanto, se proporciona un procedimiento para producir compuestos de fórmula (VIIa) y (VIIb)

en donde X es un grupo lábil; Y e Y1 son, independientemente, Cl o Br; y Z es Cl, Br o un grupo haloalquilo, procedimiento que comprende:

a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VII)

en donde X, Y, Y1 y Z son como se han definido para los compuestos (VIIa) y (VIIb), con una amina quiral, en esencia ópticamente pura, seleccionada de R(+)-alfa-metil-bencilamina y (1S,2R)-1-amino-2-indanol, en un disolvente para formar una sal diastereoisómera;

b) separar la sal diastereoisómera de cada enantiómero; y

c) convertir la sal diastereoisómera de cada enantiómero por separado en compuestos de las fórmulas (VIIa) y (VIIb) mediante hidrólisis con ácidos o bases.

Si fuera necesario o deseable, se puede acometer una purificación adicional de los enantiómeros.

Un grupo lábil preferido X es Cl o Br.

Preferiblemente Y e Y1 son Cl.

Z es preferiblemente Br, Cl o CF3, en especial Cl o CF3 y lo más preferiblemente CF3.

El procedimiento de separación de la etapa b) se puede conseguir por cualquier medio convencional, por ejemplo cristalización fraccionada o cromatografía. La separación de las sales diastereoisómeras se consigue debido a que las aminas quirales seleccionadas dan sales diastereoisómeras con diferentes características de solubilidad. Como resultado, las dos sales diastereoisómeras se pueden forzar a pasar a sistemas disolventes separados, dejándose una de las sales enantiómeras en las aguas madre de la masa de reacción, mientras que la otra se separa.

En el contexto de esta memoria descriptiva, cada resto alquilo es una cadena C1-C6 lineal o ramificada, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc. butilo o neo-pentilo. Grupos alquilo preferidos son metilo y etilo.

Halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo.

Grupos haloalquilo son grupos alquilo que están sustituidos con uno o más de los átomos de halógeno, iguales o diferentes y, por ejemplo, son CF3, CF2Cl, CF3CH2 o CHF2CH2 y un grupo especialmente preferido es CF3.

Aminas adecuadas para uso en el procedimiento son R(+)-alfa-metil-bencilamina y (1S,2R)-1-amino-2-indanol y la amina preferida es R(+)-alfa-metil-bencilamina. La relación molar preferida de amina a ácido (VII) es 0,4-0,6, lo más preferiblemente 0,5-0,55.

Disolventes adecuados para la etapa...

1. Un procedimiento para preparar un enantiómero de un compuesto de fórmula (I)

o un compuesto de fórmula (I) enriquecido en cuanto a los enantiómeros, en donde Y es Cl o Br; Z es Cl, Br o un grupo haloalquilo; y E es un resto éster insecticidamente activo derivado de alcoholes 4-alquiltetrafluorobencílicos (en especial alcohol 4-metiltetrafluorobencílico), alcoholes 4-alcoxitetrafluorobencílicos, alcohol α-ciano-3-fenoxibencílico, alcohol 3-fenoxibencílico o alcohol 2-metil-3-fenilbencílico, procedimiento que comprende

a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VII)

en donde X es un grupo lábil; Y e Y1 son, independientemente, Cl o Br; y Z es Cl, Br o un grupo haloalquilo, con una amina quiral, en esencia ópticamente pura, seleccionada de R(+)-alfa-metil-bencilamina y (1S,2R)-1-amino-2-indanol, en un disolvente para formar una sal diastereoisómera;

b) separar la sal diastereoisómera de cada enantiómero;

c) convertir la sal diastereoisómera de cada enantiómero por separado en compuestos de las fórmulas (VIIa) y (VIIb), respectivamente, mediante hidrólisis con ácidos o bases

en donde X, Y, Y1 y Z son como se definen en relación con la fórmula (VII);

d) clorar el compuesto de fórmula (VIIa) o (VIIb) para dar un enantiómero sencillo o un compuesto, enriquecido en cuanto a los enantiómeros, de fórmula (VI)

en donde X, Y, Y1 y Z son como se definen en relación con la fórmula (VII);

e) esterificar el producto de la etapa d) para dar un enantiómero sencillo o un compuesto, enriquecido en cuanto a los enantiómeros, de fórmula (V)

en donde X, Y, Y1 y Z son como se definen en relación con la fórmula (VII) y R es alquilo;

f) ciclizar el producto de la etapa e) para dar un enantiómero sencillo o un compuesto, enriquecido en cuanto a los enantiómeros, de fórmula (IV)

en donde Y, Y1 y Z son como se definen en relación con la fórmula (VII) y R es alquilo;

g) convertir el producto de la etapa f) en un enantiómero sencillo o un compuesto, enriquecido en cuanto a los enantiómeros, de fórmula (III) mediante hidrólisis y

compuesto, enriquecido en cuanto a los enantiómeros, de fórmula (II)

i) esterificar el producto de la etapa h) para dar un enantiómero se

compuesto, enriquecido en cuanto a los enantiómeros, de fórmula (I).

B

3. Un p

en donde Y e Y1 son ambos Cl y Z es CF3.

(V

o un grupo haloalquilo, procedimiento que comprende a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VII)

en donde X, Y, Y1 y Z son como se definen para los compuestos (VIIa) y (VIIb) con una amina quiral, en esencia ópticamente pura, seleccionada de R(+)-alfa-metil-bencilamina y (1S,2R)-1-amino-2-indanol en un disolvente para formar una sal diastereoisómera;

b) separar la sal diastereoisómera de cada uno de los enantiómeros;

c) convertir la sal diastereoisómera de cada uno de los enantiómeros, por separado, en compuestos de fórmulas (VIIa) y (VIIb), respectivamente, mediante hidrólisis con ácidos o bases.