Nuevo compuesto con un entramado de carbonos quiral y espiro, método para la preparación del mismo y composición farmacéutica que lo contiene.

Un compuesto de la fórmula 1 siguiente, un estereoisómero del mismo,

un enantiómero del mismo o una salfarmacéuticamente aceptable del mismo: **Fórmula**

en donde:

W es CO o CHOR1

X es N3, NHR2, OR2, SR2, SeR2 o TeR2;

R1 y R2 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, alquilo de C1-C8, alquenilo de C2-C8,alquinilo de C2-C8, lineal o ramificado, cicloalquilo de C3-C8, arilo de C6-C20, heteroarilo de C4-C20, oY es O, S o NR4;

Z es un enlace simple, NH, O, S, Se o Te;

R3 y R4 se seleccionan, cada uno de ellos independientemente, entre hidrógeno, alquilo de C1-C8, alquenilode C2-C8, alquinilo de C2-C8, lineal o ramificado, cicloalquilo de C3-C8, arilo de C6-C20 o heteroarilo deC4-C20, y

M y N son, cada uno de ellos independientemente, hidrógeno, OH, o no existen; en donde un átomo decarbono unido a M o N forma un enlace simple o un enlace doble con otros átomos de carbono y el númerode enlaces dobles es de uno o menos para cada uno de los átomos de carbono.

Nuevo compuesto con un entramado de carbonos quiral y espiro, método para la preparación del mismo y composición farmacéutica que lo contienen [Campo técnico]

El presente invento se refiere a un nuevo compuesto con un entramado de carbonos quiral y espiro, a un método para la preparación del mismo y a una composición farmacéutica que contiene el mismo.

[Técnica de antecedentes]

El reciente crecimiento económico rápido y el desarrollo médico condujeron a una hipernutrición y a un aumento en la población anciana, dando como resultado una obesidad y un repentino aumento en el número de pacientes con hígado graso debido a la obesidad y a un aumento en el número de las personas que padecen osteoporosis debido a la edad.

Durante un largo período de tiempo se ha creído que el tejido adiposo protege al tejido corporal y conserva el calor del cuerpo, y que es un sitio de almacenamiento de energía para la actividad física. Sin embargo, muchos recientes resultados de estudios están demostrando que el tejido adiposo desempeña un cometido importante en la fisiología y la génesis del cuerpo humano. En particular, se han encontrado los hechos de que unos materiales capaces de regular diversas actividades fisiológicas, tales como equilibrar la energía, controlar el nivel de azúcar en sangre, regular la sensibilidad a la insulina, generar vasos sanguíneos y similares, se segregan por ejemplo, TNFa, leptina, etc., en adipocitos, unos tras de otros, y por lo tanto se ha pensado que los adipocitos son un centro para regular el metabolismo del cuerpo humano.

Por otro lado, puesto que unas graves enfermedades sociales eran causadas por la obesidad, se está realizando activamente el desarrollo de medicaciones para inhibir la formación de los adipocitos. Sin embargo, incluso aunque un rápido aumento en el número de los pacientes de hígado graso no alcohólicos debidos a la obesidad amenaza gravemente la salud de la población moderna, y hasta el momento no se ha desarrollado ninguna medicación para tratar de manera efectiva a ésta.

La osteoporosis es el resultado de un aplastamiento del equilibrio osteogénico entre la capacidad de formación de hueso de los osteoblastos y la capacidad de absorción de hueso de los osteoclastos. Se ha conocido que la generación de los osteoblastos y de los osteoclastos es regulada a la vista de hormonas, nutrientes externos y genes, pero no se han encontrado todavía muchos genes que sean causantes directamente de una enfermedad de los huesos.

La mayor parte de las medicaciones actualmente usadas en métodos de tratamiento inhiben la capacidad de absorción de hueso de las células óseas para equilibrar la formación de células óseas. Sin embargo, tales medicaciones tienen unos graves efectos colaterales y unos insignificantes efectos clínicos, y por lo tanto se necesitan desarrollar medicaciones con nuevos conceptos. Incluso aunque muchos investigadores han intentado desarrollar unas medicaciones que sean capaces de favorecer la formación de células óseas, es decir la activación de osteoblastos, todavía no se han desarrollado unas medicaciones que tengan efectos beneficiosos.

[Divulgación]

[Problema técnico]

Un objeto del presente invento es el de proporcionar un nuevo compuesto que tenga una muy superior capacidad de diferenciación en osteoblastos. Otro objeto del presente invento es el de proporcionar un nuevo compuesto que tenga una excelente capacidad de inhibir la diferenciación en adipocitos.

Todavía otro objeto del presente invento es el de proporcionar un nuevo compuesto que tenga una actividad selectiva contra un receptor hepático X (LXR, acrónimo de Liver X Receptor) y una excelente actividad antagonista para éste.

Todavía otro objeto del presente invento es el de proporcionar nuevo compuesto que inhiba la biosíntesis y la absorción de grasa en el hígado.

Todavía otro objeto del presente invento es el de proporcionar una composición farmacéutica destinada a su uso en el tratamiento de la osteoporosis, del hígado graso o de la obesidad, que contenga el nuevo compuesto como un componente activo.

[Solución técnica] En un aspecto general se proporcionan un compuesto de la fórmula 1 siguiente, un estereoisómero del mismo, un enantiómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. [Fórmula 1]

en donde: W es CO o CHOR1 X es N3, NHR2, OR2, SR2, SeR2 o TeR2; R1 y R2 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, alquilo de C1-C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, lineal o ramificado, cicloalquilo de C3-C8, arilo de C6-C20, heteroarilo de C4-C20, o

Y es O, S o NR4; Z es un enlace simple, NH, O, S, Se o Te; R3 y R4 se seleccionan, cada uno de ellos independientemente, entre hidrógeno, alquilo de C1-C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, lineal o ramificado, cicloalquilo de C3-C8, arilo de C6-C20 o heteroarilo de C4-C20, y M y N son, cada uno de ellos independientemente, hidrógeno, OH, o no existen; en donde un átomo de carbono unido a M o N forma un enlace simple o un enlace doble con otros átomos de carbono y el número de enlaces dobles es de uno o menos para cada uno de los átomos de carbono.

En otro aspecto general se proporciona un método de preparación del compuesto de fórmula 1, incluyendo el método:

(a) cortar y secar la esponja Phorbas sp., seguido por una extracción usando un alcohol de C1-C4;

(b) repartir el extracto obtenido a partir de la etapa (a) por uso de agua y de cloruro de metileno, y luego eliminar el

disolvente de la capa orgánica, seguido por repartir de nuevo por uso de n-hexano y de una solución en una mezcla 25 de metanol y agua; y

(c) eliminar el disolvente de la capa alícuota de metanol, obtenida a partir de la etapa (b) y luego obtener una parte alícuota por cromatografía usando sílice como la fase estacionaria y usando una solución en metanol como el eluyente, conteniendo o no la solución en metanol 20 % en peso o menos de agua basado en el peso total de la misma.

En todavía otro aspecto general, se proporciona una composición farmacéutica destinada a su uso en el tratamiento de la osteoporosis que incluye un compuesto de Fórmula 1, un estereoisómero del mismo, un enantiómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un vehículo aceptable farmacéuticamente y un agente activo.

En todavía otro aspecto general se proporciona una composición farmacéutica destinada a su uso en el tratamiento 35 del hígado graso, que incluye un compuesto de Fórmula 1, un estereoisómero del mismo, un enantiómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un vehículo farmacéuticamente aceptable y un agente activo.

En todavía otro aspecto general, se proporciona una composición farmacéutica destinada a su uso en el tratamiento de la obesidad, que incluye un compuesto de Fórmula 1, un estereoisómero del mismo, un enantiómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un vehículo farmacéuticamente aceptable y un agente activo.

En todavía otro aspecto general, se proporciona una composición farmacéutica destinada a su uso en antagonizar a un receptor hepático X (LXR) , que incluye un compuesto de Fórmula 1, un estereoisómero del mismo, un enantiómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un vehículo farmacéuticamente aceptable y un agente activo.

[Efectos ventajosos]

El compuesto de Formula 1 de acuerdo con el presente invento tiene una muy superior capacidad de diferenciación en osteoblastos, y por consiguiente se espera que el compuesto del presente invento pueda desempeñar un cometido muy innovador en el tratamiento de la osteoporosis. Además, el compuesto de Fórmula 1 de acuerdo con el presente invento tiene una fuerte eficacia antagonista contra receptores hepáticos X para inhibir la síntesis de grasa y la absorción de grasa en el hígado, y por lo tanto se espera que el compuesto del presente invento pueda ser muy eficaz en el tratamiento del hígado graso.

Además, el compuesto de Fórmula 1 de acuerdo con el presente invento tiene una excelente capacidad inhibidora de la diferenciación en adipocitos, y por lo tanto se espera que el compuesto del presente invento se pueda usar en el tratamiento de una obesidad.

[Descripción de los dibujos]

Los/las anteriores y otros/otras objetos, características y ventajas del presente invento resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción de formas preferidas de realización que se dan en conjunción con los dibujos anejos, en los que: La FIG. 1 muestra la correlación de hidrógeno (líneas negritas) y la correlación de HMBC (flechas... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula 1 siguiente, un estereoisómero del mismo, un enantiómero del mismo o una sal

farmacéuticamente aceptable del mismo: [Fórmula 1]

en donde: W es CO o CHOR1 X es N3, NHR2, OR2, SR2, SeR2 o TeR2; R1 y R2 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, alquilo de C1-C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, lineal o ramificado, cicloalquilo de C3-C8, arilo de C6-C20, heteroarilo de C4-C20, o

Y es O, S o NR4; Z es un enlace simple, NH, O, S, Se o Te; R3 y R4 se seleccionan, cada uno de ellos independientemente, entre hidrógeno, alquilo de C1-C8, alquenilo de C2-C8, alquinilo de C2-C8, lineal o ramificado, cicloalquilo de C3-C8, arilo de C6-C20 o heteroarilo de C4-C20, y M y N son, cada uno de ellos independientemente, hidrógeno, OH, o no existen; en donde un átomo de carbono unido a M o N forma un enlace simple o un enlace doble con otros átomos de carbono y el número de enlaces dobles es de uno o menos para cada uno de los átomos de carbono.

2. El compuesto de Fórmula1, el estereoisómero del mismo, el enantiómero del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la reivindicación 1, en donde W es CO o CHOR1 X es N3, NHR2, OR2, SR2, SeR2 o TeR2; R1 y R2 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, alquilo de C1-C8, alquenilo de C2-C8,

alquinilo de C2-C8, lineal o ramificado, o Y es O, S o NR4; Z es un enlace simple, NH, O o, S; R3 y R4 se seleccionan, cada uno de ellos independientemente, entre hidrógeno, alquilo de C1-C8, alquenilo de C2-C8 o alquinilo de C2-C8, lineal o ramificado, y M y N son, cada uno de ellos independientemente, hidrógeno, OH, o no existen; en donde un átomo de carbono unido a M o N forma un enlace simple o un enlace doble con otros átomos de carbono y el número de enlaces dobles es de uno o menos para cada uno de los átomos de carbono.

3. El compuesto, el estereoisómero del mismo, el enantiómero del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 2, en donde W es CO o CHOR1 ; X es N3, OR2 o SR2 R1 y R2 se seleccionan, cada uno de ellos independientemente, entre hidrógeno, alquilo de C1-C8, alquenilo

de C2-C8, alquinilo de C2-C8, lineal o ramificado, o Y es O o S; Z es un enlace simple

R3 se selecciona entre hidrógeno, alquilo de C1-C8, alquenilo de C2-C8 o alquinilo de C2-C8, lineal o ramificado; y M y N son, cada uno de ellos independientemente, hidrógeno, OH, o no existen; en donde un átomo de carbono unido a M o N forma un enlace simple o un enlace doble con otros átomos de carbono y el número de enlaces dobles es de uno o menos para cada uno de los átomos de carbono.

4. El compuesto, el estereoisómero del mismo, el enantiómero del mismo, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 3, en donde el compuesto de Fórmula 1 se selecciona entre el conjunto que consiste en:

5. Un método de preparación del compuesto de Fórmula 1 de la reivindicación 1, comprendiendo el método:

(a) cortar y secar la esponja Phorbas sp., seguido por una extracción usando un alcohol de C1-C4;

(b) repartir el extracto obtenido de la etapa (a) usando agua y cloruro de metileno y luego eliminar el disolvente de la capa orgánica, seguido por repartir de nuevo usando n-hexano y una solución en una mezcla de metanol y agua; y

(c) eliminar el disolvente de la capa alícuota de metanol obtenida de la etapa (b) y luego obtener una parte alícuota

por cromatografía usando sílice como una fase estacionaria y usando una solución en metanol como eluyente, conteniendo o no la solución en metanol 20 % en peso o menos de agua basado en el peso total del mismo.

6. El método de la reivindicación 5, en donde en la etapa (a) se usa una liofilización para la desecación y se usa metanol para el alcohol de C1-C4.

7. El método de la reivindicación 5, en donde en la etapa (b) la solución en una mezcla de metanol y agua contien.

6. 90 % en peso de metanol y 10-40 % en peso de agua basado en el peso total de la solución.

8. El método de la reivindicación 5, en donde en la etapa (c) , la cromatografía se realiza una o más veces en el orden de desde el eluyente que tiene la polaridad más alta hasta el eluyente que tiene la polaridad más baja, por uso de una solución en una mezcla de agua y metanol que tiene una polaridad mayor que el eluyente, antes de usar la solución metanol que contiene o no 20 % en peso o menos de agua basado en el peso total del eluyente, como el eluyente.

9. El método de la reivindicación 5, que comprende además (d) purificar la parte alícuota obtenida a partir de la etapa (c) , en donde la purificación se realiza meditante una cromatografía de líquido de alto rendimiento (HPLC) y como el eluyente se usa una mezcla líquida d.

5. 80 % en peso de acetonitrilo (ACN) y d.

2. 50 % en peso de agua, basado en el peso total del eluyente.

10. Una composición farmacéutica destinada a su uso en el tratamiento de la osteoporosis, que comprende el

compuesto de fórmula 1, el estereoisómero del mismo, el enantiómero del mismo o la sal farmacéuticamente del mismo, de la reivindicación 1, como un vehículo farmacéuticamente aceptable y un agente activo.

11. Una composición farmacéutica destinada a su uso en el tratamiento del hígado graso, que comprende el compuesto de Fórmula 1, el estereoisómero del mismo, el enantiómero del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la reivindicación 1, como un vehículo farmacéuticamente aceptable y un agente activo.

12. Una composición farmacéutica destinada a su uso en el tratamiento de la obesidad, que comprende el compuesto de Fórmula 1, el estereoisómero del mismo, el enantiómero del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la reivindicación 1, como un vehículo farmacéuticamente aceptable y un agente activo.

13. Una composición farmacéutica destinada a su uso en antagonizar a un receptor hepático X (LXR) , que comprende el compuesto de Fórmula 1, el estereoisómero del mismo, el enantiómero del mismo o la sal

farmacéuticamente aceptable del mismo, de la reivindicación 1, como un vehículo farmacéuticamente aceptable y un agente activo.

[FIG. 1]

[FIG. 2]

[FIG. 3]

[FIG. 4]

[FIG.5]

[FIG.6]

[FIG. 7]

[FIG. 8]

[FIG. 9]

[FIG. 10]

[FIG. 11]

[FIG. 12]

[FIG.13]

[FIG. 14]

[FIF 15]

[FIG. 16]

[FIG. 17]