Nueva sal hidrogenosulfato.
Una sal hidrogenosulfato del Compuesto 1 **Fórmula**
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2006/061895.
Solicitante: ARRAY BIOPHARMA, INC..
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 3200 WALNUT STREET BOULDER, CO 80301 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: ROBERTS, RONALD, JOHN, STOREY, RICHARD, ANTHONY, SQUIRE, CHRISTOPHER JOHN, DICKINSON,PAUL ALFRED, DEMATTEI,JOHN, CHUANG,TSUNG-HSUN, SHARMA-SINGH,GORKHN, PERVEZ,MOHAMMED, FORD,JAMES GAIR.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/4184 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensados con carbociclos, p. ej. bencimidazoles.
PDF original: ES-2421746_T3.pdf
![Nueva sal hidrogenosulfato.](https://patentados.com/img/2013/09/1250670/nueva-sal-hidrogenosulfato.jpg)
Fragmento de la descripción:
Nueva sal hidrogenosulfato.
Antecedentes de la invención Campo de la invención La presente invención se refiere a una nueva sal y, más particularmente, a una nueva sal de la (2-hidroxi-etoxi) amida del ácido 6- (4-bromo-2-cloro-fenilamino}-7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (denominado de aquí en adelante "Compuesto 1") , que es un inhibidor de MEK útil en el tratamiento y/o la profilaxis de estados morbosos proliferantes, tal como cáncer, en un mamífero. Más específicamente, la presente invención se refiere a una sal hidrogenosulfato del Compuesto 1 y a procedimientos para la preparación de dicha sal. Se proporcionan también composiciones farmacéuticas que contienen una sal hidrogenosulfato del Compuesto 1 y el uso de la sal en la fabricación de medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de estados morbosos proliferantes, tal como cáncer, en un ser humano o animal, y métodos para tratar estados morbosos proliferantes, tal como cáncer, en un mamífero, administrándole una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal hidrogenosulfato del Compuesto 1.
Descripción del estado de la técnica La señalización celular por medio de receptores de factores de crecimiento y de las proteínas quinasas es un importante regulador del crecimiento, proliferación y diferenciación celular. En el crecimiento celular normal, los factores de crecimiento, por medio de la activación de los receptores (es decir, PDGF o EGF y otros) , activan las vías MAP quinasas. Una de las vías MAP quinasas más importante y mejor comprendida implicada en el crecimiento celular normal y no controlado es la vía RaslRaf quinasa. La proteína Ras unida a GTP activa da como resultado la activación y fosforilación indirecta de la Raf quinasa. A continuación la Raf fosforila MEK1 y 2 en dos residuos de serina (S218 y S222 para MEK1 y S222 Y S226 para MEK2) (Ah n et aL, Methods in Enzymology, 2001, 332:417431) . La MEK activada fosforila a continuación sus únicos sustratos conocidos, las MAP quinasas ERK1 y 2. La· fosforilación de ERK por MEK tiene lugar en Y204 y T202 para ERK1 e Y185 y T183 para ERK2 (Ahn et aL, Methods in Enzymology 2001, 332:417-431) . La ERK fosforilada se dimeriza y a continuación se traslada al núcleo donde se acumula (Khokhlatchev et aL, Cel/1998, 93:605-615) . En el núcleo, la ERK está implicada en diversas funciones celulares importantes, incluyendo aunque sin limitación el transporte nuclear, la transducción de señales, la reparación del DNA, el ensamblaje y la traslocación de los nucleosomas y el procesamiento y la traducción del mRNA (Ah n et aL, Molecular Cel/, 2000, 6:1343-1354) . En general, el tratamiento de células con factores de crecimiento conduce a la activación de ERK1 y 2 que da como resultado la proliferación y, en algunos casos, la diferenciación (Lewis et aL, Adv. Cancer Res. 1998, 74: 49-139) .
En las enfermedades proliferantes, las mutaciones genéticas y/o la sobre-expresión de los receptores de factores de crecimiento, de las proteínas de señalización aguas abajo o de las proteínas quinasas implicadas en la vía de ERK quinasas conducen a la proliferación celular incontrolada y, finalmente, a la formación de tumores. Por ejemplo, algunos cánceres contienen mutaciones que dan como resultado la activación continua de esta vía debido a la producción continua de factores de crecimiento. Otras mutaciones pueden conducir a defectos en la desactivación del complejo Ras unida a GTP activada, dando de nuevo como resultado la activación de la vía MAP quinasas. Las formas oncogénicas mutadas de Ras se encuentran en el 50% de los cánceres de colon y en más del 90% de los cánceres pancreáticos, así como en otros muchos tipos de cánceres (Kohl et aL, Science, 1993, 260:1834-1837) . Recientemente, se han identificado mutaciones en bRaf en más del 60% de melanomas malignos (Davies, H., et aL, Nature 2002, 417:949-954) . Estas mutaciones en bRaf dan como resultado una cascada de MAP quinasas constitutivamente activa. Estudios de muestras y líneas celulares de tumores primarios han mostrado también una activación constitutiva o sobreactivación de la vía MAP quinasas en cánceres de páncreas, colon, pulmón, ovario y riñón (Hoshino, R., et aL, Oncogene 1999, 18:813-822) . Por tanto, existe una fuerte correlación entre cánceres y una vía MAP quinasas sobreactiva resultante de mutaciones genéticas.
Puesto que la activación constitutiva o sobreactivación de la cascada de MAP quinasas desempeña un papel esencial en la proliferación y diferenciación celular, se cree que la inhibición de esta vía ha de ser beneficiosa en las enfermedades hiperproliferantes. La MEK es un elemento clave en esta vía puesto que está aguas abajo de Ras y Raf. Además, es una diana terapéutica atractiva debido a que los únicos sustratos conocidos para la fosforilación de MEK son las MAP quinasas, ERK1 y 2. En diversos estudios se ha demostrado que la inhibición de MEK tiene beneficios terapéuticos potenciales. Por ejemplo, pequeñas moléculas inhibidoras de MEK han mostrado que inhiben el crecimiento de tumores humanos en xenoinjertos de ratón atímico (Sebolt-Leopold et aL, Natura-Medicine nd
1999, 5m:810-816; Trachet et aL, AACR April 6-10, 2002, Poster #5426; Tecle, H., IBC 2 Intemational Conference of Protein Quinasas, September 9-10, 2002) , bloquean la alodinia estática en animales (WO 01/05390) e inhiben el crecimiento de células de leucemia mieloide aguada (Milella et aL, J. Clin. Invest. 2001, 108 (6) :851-859) .
Se han descrito pequeñas moléculas inhibidoras de MEK. En los últimos años se han presentado al menos trece solicitudes de patentes: US 5, 525, 625; WO 98/43960; WO 99/01421; WO 99/01426; WO 00/41505; WO 00/42002; WO 00/42003; WO 00/41994; WO 00/42022; WO 00/42029; WO 00/68201; WO 01/68619; Y WO 02106213.
También se describen inhibidores de la MEK en WO 03/077914. En el documento WO 03/077914 está ilustrada la (2-hidroxi-etoxi) -amida del ácido 6- ( 4-bromo-2-cloro-fenilamino ) -7 -fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico, o "Compuesto 1", que posee la siguiente fórmula estructural:
ÚC
NH
F I # Br
Compuesto 1
Se ha demostrado que el Compuesto 1 posee actividad inhibidora frente a MEK y, por consiguiente, será útil en el tratamiento de una enfermedad hiperproliferante, tal como cáncer.
El documento WO 03/077914 describe, en términos generales, ciertas sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos allí descritos. Específicamente, en el documento WO 03/077914 se indica que las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos aur descritos que poseen un resto suficientemente básico pueden formar sales de adición de ácido que contienen aniones farmacéuticamente aceptables y se enumera una gama de dichos aniones. Similarmente, se pueden formar sales adecuadas de los compuestos que poseen un resto ácido por tratamiento de un compuesto con un compuesto básico y particularmente una base inorgánica.
La forma de un compuesto farmacéuticamente activo que se usa en medicamentos es adecuadamente la que posea propiedades de manipulación razonables, que permita que sea tratada y formulada. Sin embargo, también es necesario asegurar que sean optimizadas las propiedades biológicas de la formulación final, tales como la velocidad de disolución de los comprimidos y la biodisponibilidad del ingrediente activo, y frecuentemente existen compromisos que cumplir al seleccionar una forma particular que satisfaga mejor todos los diversos requisitos. Sin embargo, en algunos casos, las sales no se forman fácilmente y/o no son estables, debido probablemente a bajos valores de pKa. El valor de pKa expresa la fuerza de los ácidos y bases, es decir, la tendencia de un ácido a perder un protón o de una base a aceptar un protón (Bronsted J.N., Rae. Trav. Chim. (1923) 47:718) . Esto es particularmente cierto para el Compuesto 1.
Sumario de la Invención La presente invención proporciona una sal hidrogenosulfato (fármaco:H2S04 1: 1) del Compuesto 1 y sus diversas formas, las cuales están todas incluidas en el alcance de la invención. La sal puede estar en varias formas, las cuales están todas incluidas en el alcance de la invención. Estas formas incluyen formas anhidras así como solvatos. Se puede producir una forma más desolvatando los solvatos. En una realización particular la sal está en la forma anhidra.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para usar una sal hidrogenosulfato del Compuesto 1 como medicamento para tratar una enfermedad o estado hiperproliferante.
Un aspecto adicional de la invención es el uso de una sal hidrogenosulfato del Compuesto 1 en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Una sal hidrogenosulfato del Compuesto 1
H
HO /N O O C1
HÚ
N F I # Sr
Compuesto 1
2. Una sal hidrogenosulfato del Compuesto 1 de acuerdo con la reivindicación 1, en forma anhidra.
3. Una sal hidrogenosulfato del Compuesto 1 de acuerdo con la reivindicación 1, en la forma de un solvato.
4. Una sal hidrogenosulfato del Compuesto 1 de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones previas, que es cristalina.
5. Una sal hidrogenosulfato del Compuesto 1 de acuerdo con la reivindicación 4, en donde dicha sal hidrogenosulfato del Compuesto 1 tiene un espectro de difracción de rayos X de polvo con al menos un pico específico a aproximadamente 24, 59°.
6. Una sal hidrogenosulfato del Compuesto 1 de acuerdo con la reivindicación 5, en donde dicha sal
hidrogenosulfato del Compuesto 1 tiene un espectro de difracción de rayos X de polvo con picos específicos a 15 aproximadamente 2-theta igual a 24, 59°, 20, 97°, 23, 99°, 27, 65°, 12, 24°, 23, 49°, 24, 30°, 17, 02°, 25, 91 ° Y 22, 50°.
7. Una sal hidrogenosulfato del Compuesto 1 de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene un espectro de difracción de rayos X de polvo sustancialmente el mismo que el espectro de difracción de rayos X de polvo mostrado en la Figura 1.
8. Una sal hidrogenosulfato del Compuesto 1 de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en una 20 forma amoría.
9. Un método de preparar una sal hidrogenosulfato del Compuesto 1 de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, comprendiendo dicho método:
(i) hacer reaccionar una suspensión del Compuesto 1 en un líquido orgánico con al menos una cantidad
estequiométrica de ácido sulfúrico y agua; 25 (ii) recuperar la sal de la solución resultante; y
(iii) a continuación, si se desea o es necesario, formar uno de sus solvatos.
10. El método de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la cantidad de agua anadlda en la etapa (i) está restringida a la cantidad necesaria para asegurar que se forme la sal.
11. El método de acuerdo con la reivindicación 9 o la reivindicación 10, en donde la etapa (i) se lleva a cabo a 30 una temperatura d.
4. 80°C.
12. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en donde el Ifquido orgánico es una alquil de C1-6-cetona.
13. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, en donde la sal hidrogenosulfato
se recupera en la etapa (ii) por enfriamiento de la mezcla de reacción, opcionalmente con la adición de más líquido 35 orgánico, de modo que precipite la sal hidrogenosulfato.
14. La sal hidrogenosulfato del Compuesto 1 de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para uso como medicamento para el tratamiento de estados morbosos mediados por MEK.
15. El uso de una sal hidrogenosulfato del Compuesto 1 de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de estados morbosos mediados por MEK.
16. La sal hidrogenosulfato del Compuesto 1 de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para uso en el tratamiento de estados morbosos mediados por MEK.
5500
5600
4) 4500
4000
3/00
e 3000
.g
5500
2000
120 1500
cu I".
c.) 5..00
•-• •
10 12 14 16 IS 20 25 24 24 26 30 12 34 36 36 40 42 44 4* 46
Tiempo (horas)
FIG. 3
Patentes similares o relacionadas:
Compuestos y métodos para tratar un trastorno epiléptico, del 29 de Julio de 2020, de THE REGENTS OF THE UNIVERSITY OF CALIFORNIA: Un compuesto seleccionado de clemizol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método de tratamiento de un trastorno […]
Régimen de terapia y métodos para sensibilizar células de cáncer tratadas con una terapia epigenética frente a inhibidores de PARP en múltiples cánceres, del 22 de Julio de 2020, de THE JOHNS HOPKINS UNIVERSITY: Una combinación que comprende un agente desmetilante del ADN y un inhibidor de poli ADP ribosa polimerasa (PARP) para su uso en el tratamiento del cáncer, en […]
Derivados de bencimidazol como inhibidores Nav 1.7 (subunidad alfa del canal de sodio, dependiente del voltaje, tipo IX (SCN9A)) para tratar el dolor, la disuria y la esclerosis múltiple, del 22 de Julio de 2020, de Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd: Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1a, R1b, R1c, y R1d son independientemente hidrógeno, […]
Método para producir inmunoconjugados de anticuerpo-SN-38 con un enlazador CL2A, del 22 de Julio de 2020, de IMMUNOMEDICS, INC.: Un método para producir un compuesto, CL2A-SN-38, que presenta la estructura, **(Ver fórmula)** que comprende realizar un esquema de reacción como el que se muestra: **(Ver […]
Productos terapéuticos basados en la lantionina sintetasa 2 tipo C, del 15 de Julio de 2020, de LANDOS BIOPHARMA, INC: Un compuesto de la fórmula: **(Ver fórmula)** o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de este, en donde: Q es piperazina-1,4-diilo; […]
Forma cristalina de un derivado de benzimidazol y un método de preparación del mismo, del 24 de Junio de 2020, de HK INNO.N CORPORATION: Una forma cristalina A de un compuesto representado por la siguiente Fórmula 1 que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo usando radiación Cu-Kα, con picos […]
Compuestos para el tratamiento del cáncer, del 3 de Junio de 2020, de Oncternal Therapeutics, Inc: Un compuesto representado por la fórmula II: **(Ver fórmula)** en donde Q es S, NH, u O; Z es CH o N; A es fenilo sustituido o no sustituido; indolilo […]
Inhibidores de glutaminil ciclasa, del 27 de Mayo de 2020, de PROBIODRUG AG: Compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo todos los tautómeros […]