Novedosos derivados de oxazolidinona y su uso como antagonistas del receptor de la orexina.

Un compuesto de fórmula (I)

en la que

Y representa CH2, CHR1

, o CR1R2;

en las que* R1y R2representan independientemente alquilo (C1-4);

R3representa Ar1o Ar3-Z-Ar2-* en el que el asterisco indica el enlace que está unido al resto de la molécula;

enla que

• Ar1representa arilo o heteroarilo, en el que el arilo o heteroarilo está independientemente no sustituido,o monosustituido, disustituido, o trisustituido, en el que los sustituyentes se han seleccionadoindependientemente del grupo que consiste en

•alquilo (C1-4), alcoxi(C1-4), halógeno, fluoroalquilo (C1-3), fluoroalcoxi(C1-3), fluoroalquil(C1-4)-tio, ycicloalquil (C3-6)alcoxi(C1-4);

• Ar2representa fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros;

• Z representa un enlace, O, o -CH2-O-* en el que el asterisco indica el enlace que está unido al Ar2;

• Ar3representa fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros en el que el fenilo o el heteroarilo de 5 a 6miembros está independiente no sustituido, o monosustituido, disustituido, o trisustituido, en el que lossustituyentes se han seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4), alcoxi(C1-4),halógeno, fluoroalquilo (C1-3), y fluoroalcoxi (C1-3); y

R4representa arilo o heteroarilo, en el que el arilo o heteroarilo está independientemente monosustituido,disustituido, o trisustituido, en el que los sustituyentes se han seleccionado independientemente del grupo queconsiste en alquilo (C1-4), alcoxi(C1-4), halógeno, fluoroalquilo (C1-3), fluoroalcoxi(C1-3), hidroxialcoxi(C1-4), yalcoxi(C1-4)alcoxi(C1-4); en el que, en el caso específico en que dicho arilo o heteroarilo sea un anillo bicíclico, elarilo o heteroarilo también puede estar no sustituido; con la excepción de los siguientes compuestos:

2-(2-bromofenil)-3-[(4-metoxifenil)metil]-4-oxazolidinona;

2-(2-bromofenil)-3-{[4-(trifluorometil)fenil]metil}-4-oxazolidinona;

2-(2-bromofenil)-3-(fenilmetil)-4-oxazolidinona; y

2-(4-metoxifenil)-3-[(4-metoxifenil)metil]-5-metil-4-oxazolidinona;

o una sal del mismo.

Novedosos derivados de oxazolidinona y su uso como antagonistas del receptor de la orexina La presente invención se refiere a novedosos derivados de oxazolidinona de fórmula (I) y a su uso como compuestos farmacéuticos. La invención también se refiere a aspectos relacionados que incluyen procedimientos para preparar los compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de fórmula (I) , y especialmente a su uso como antagonistas del receptor de la orexina.

Las orexinas (orexina A u OX-A y orexina B u OX-B) son neuropéptidos novedosos descubiertos en 1998 por dos grupos de investigación, orexina A es un péptido de 33 aminoácidos y orexina B es un péptido de 28 aminoácidos (Sakurai T. y col., Cell, 1998, 92, 573-585) . Las orexinas se producen en neuronas discretas del hipotálamo lateral y se unen a los receptores acoplados a la proteína G (receptores OX1 y OX2) . El receptor orexina-1 (OX1) es selectivo para OX-A, y el receptor orexina-2 (OX2) es capaz de unirse tanto a OX-A como a OX-B. Se ha descubierto que las orexinas estimulan el consumo de alimento en ratas, lo que sugiera un papel físico para estos péptidos como mediadores en el mecanismo de retroalimentación central que regula la conducta alimentaria (Sakurai T. y col., Cell, 1998, 92, 573-585) . Por otra parte, también se ha observado que las orexinas regulan estados de sueño y vigilia, abriendo el camino a enfoque terapéuticos potencialmente novedosos tanto para la narcolepsia como para el insomnio, así como para otros trastornos del sueño (Chemelli R.M. y col., Cell, 1999, 98, 437-451) . Adicionalmente, se han publicado evidencias tanto in vitro como in vivo de un papel fundamental de la señalización de orexina en el área tegmental ventral en la plasticidad neuronal relevante para la adicción (S. L. Borgland y col. Neuron, 2006, 49, 589-601) .

De esta manera, los receptores de orexina pueden tener numerosas implicaciones en patología conocidas en la bibliografía, tales como los trastornos distímicos, del ánimo, psicóticos y de ansiedad; diabetes y trastornos del apetito, gusto, alimentación, o bebida; patologías hipotalámicas; perturbación de los ritmos biológicos y circadianos; perturbaciones del sueño asociadas con enfermedades tales como trastornos neurológicos, dolor neuropático y síndrome de las piernas inquietas; insomnios relacionados con trastornos psiquiátricos; apnea del sueño; narcolepsia; insomnios de origen desconocido; parasomnias; hipertrofia prostática benigna; todas las demencias y disfunciones cognitivas en población sana y en trastornos psiquiátricos y neurológicos; y otras enfermedades relacionadas en general con disfunciones en el sistema de la orexina. El compuesto (2R) -2-{ (1S) -6, 7-dimetoxi-1-[2 (4-trifluorometil-fenil) -etil]-3, 4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il}-N-metil-2-fenil-acetamida (documento WO2005/118548) está actualmente en desarrollo clínico para el insomnio primario. En ratas, se ha demostrado, por ejemplo, que el compuesto disminuye el estado de alerta, caracterizado por disminuciones tanto en el despertar activo como la locomoción; y a un aumento dependiente de la dosis del tiempo pasado en ambas fases REM y NREM del sueño (F. Jenck y col., Nature Medicine 2007, 13, 150-155) . También se ha demostrado que el compuesto potencia la función de la memoria en un modelo de rata (documento WO2007/105177) y también es activo en un modelo de rata del trastorno por estrés post-traumático (documento W02009/047723) .

La presente invención proporciona novedosos derivados de oxazolidinona, que son antagonistas no péptidos de los receptores de orexina humanos. Estos compuestos tienen especialmente un uso potencial en el tratamiento de enfermedades relacionadas con el sistema de la orexina, especialmente los que comprenden todo tipo de trastornos del sueño, o síndromes relacionados con el estrés, o adicciones (especialmente el uso, abuso, búsqueda y recaídas de sustancias psicoactivas) , de disfunciones cognitivas en población sana y en trastornos psiquiátricos y neurológicos, de trastornos de la comida y la bebida.

1) Un primer aspecto de la invención consiste en compuestos de fórmula (I)

Fórmula (I) en la que Y representa CH2, CHR1, o CR1R2; en la que • R1 y R2 representan independientemente alquilo (C1-4) ;

R3 representa Ar1 o Ar3-Z-Ar2-* en el que el asterisco indica el enlace que está unido al resto de la molécula; en la que • Ar1 representa arilo o heteroarilo, en el que el arilo o heteroarilo está independientemente no sustituido, o monosustituido, disustituido, o trisustituido, en donde los sustituyentes se han seleccionado

independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4) , alcoxi (C1-4) , halógeno, fluoroalquilo (C1-3) , fluoroalcoxi (C1-3) , fluoroalquil (C1-4) -tio, y cicloalquil (C3-6) alcoxi (C1-4) ;

• Ar2 representa fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros;

• Z representa un enlace, O, o -CH2-O-* en donde el asterisco indica el enlace que está unido al Ar2;

• Ar3; representa fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros en donde el fenilo o el heteroarilo de 5 a 6 miembros está independiente no sustituido, o monosustituido, disustituido, o trisustituido, en donde los sustituyentes se han seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4) , alcoxi (C1-4) , halógeno, fluoroalquilo (C1-3) , y fluoroalcoxi (C1-3) (especialmente los sustituyentes se seleccionan de alquilo (C1-4) , alcoxi (C1-4) , y fluoroalquilo (C1-3) ) ; y

R4

representa arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo está independientemente monosustituido, disustituido, o trisustituido, en donde los sustituyentes se han seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4) , alcoxi (C1-4) , halógeno, fluoroalquilo (C1-3) , fluoroalcoxi (C1-3) , hidroxialcoxi (C1-4) , y alcoxi (C1-4) alcoxi (C1-4) ; donde, en el caso específico en que dicho arilo o heteroarilo sea un anillo bicíclico, el arilo o heteroarilo también puede estar no sustituido;

con la excepción de los siguientes compuestos:

2. (2-bromofenil) -3-[ (4-metoxifenil) metil]-4-oxazolidinona (CAS 199939-14-5) ; 2- (2-bromofenil) -3-{[4- (trifluorometil) fenil]metil}-4-oxazolidinona (CAS 199939-13-4) ; 2- (2-bromofenil) -3- (fenilmetil) -4-oxazolidinona (CAS 199939-09-8) ; y 2- (4-metoxifenil) -3-[ (4-metoxifenil) -metil]-5-metil-4-oxazolidinona (CAS 84711-84-2) .

Los últimos compuestos se conocen de L. Giraud, E. Lacote, P. Renaud; "Preparation of 2-ar y lbenzaldehy de derivatives via free-radical ipso-substitution of an amidomethyl group" Helv. Chim. Acta (1997) , 80 (7) , 2148-2156; y

H. Aoyama, M. Sakamoto, K. Kuwabara, K. Yoshida, Y. Omote; "Photochemical reactions of alpha. oxoamides. Norrish type II reactions via zwitterionic intermediates" J. Am. Chem. Soc. (1983) , 105 (7) , 1958-64.

En la presente solicitud de patente, un enlace interrumpido por una línea ondulada muestra el punto de unión del radical dibujado. Por ejemplo, el radical dibujado a continuación es el grupo 7-metoxi-quinolin-8-ilo.

El término "halógeno" significa flúor, cloro, o bromo, preferiblemente flúor o bromo.

El término “alquilo", usado solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene de uno a cuatro átomos de carbono. El término "alquilo (Cx-y) " (siendo cada uno de x e y un número entero) , se refiere a un grupo alquilo como se ha definido anteriormente que contiene de x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo alquilo (C1-4) contiene de uno a cuatro átomos de carbono. Los ejemplos de los grupos alquilo (C1-4) son metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo. Son preferidos metilo y etilo. El más preferido es metilo. Para los sustituyentes R1 y R2, el preferido es metilo. Para el sustituyente R15 que representa un grupo alquilo (C1-4) , el preferido es etilo, n-propilo y especialmente isopropilo.

El término “cicloalquilo", usado solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo saturado cíclico que contiene de tres a seis átomos de carbono. El término "cicloalquilo (Cx-y) " (siendo cada uno de x e y un número entero) , se refiere a un grupo cicloalquilo como se ha definido anteriormente que contiene de x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo cicloalquilo (C3-6) contiene de tres a seis átomos de carbono. Los ejemplos de los grupos alquilo (C3-6) son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El preferido es ciclopropilo.

El término “alcoxi", usado solo o en combinación, se refiere a un grupo alquil-O- en el que el grupo alquilo es como se ha definido anteriormente. El término "alcoxi (Cx-y) " (siendo cada... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I)

Fórmula (I)

en la que Y representa CH2, CHR1, o CR1R2; en las que • R1 y R2 representan independientemente alquilo (C1-4) ;

R3 representa Ar1 o Ar3-Z-Ar2-* en el que el asterisco indica el enlace que está unido al resto de la molécula; en la que • Ar1 representa arilo o heteroarilo, en el que el arilo o heteroarilo está independientemente no sustituido,

o monosustituido, disustituido, o trisustituido, en el que los sustituyentes se han seleccionado independientemente del grupo que consiste en • alquilo (C1-4) , alcoxi (C1-4) , halógeno, fluoroalquilo (C1-3) , fluoroalcoxi (C1-3) , fluoroalquil (C1-4) -tio, y

cicloalquil (C3-6) alcoxi (C1-4) ; 15 • Ar2 representa fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros;

• Z representa un enlace, O, o -CH2-O-* en el que el asterisco indica el enlace que está unido al Ar2;

• Ar3 representa fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros en el que el fenilo o el heteroarilo de 5 a 6 miembros está independiente no sustituido, o monosustituido, disustituido, o trisustituido, en el que los sustituyentes se han seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4) , alcoxi (C1-4) ,

halógeno, fluoroalquilo (C1-3) , y fluoroalcoxi (C1-3) ; y

R4

representa arilo o heteroarilo, en el que el arilo o heteroarilo está independientemente monosustituido, disustituido, o trisustituido, en el que los sustituyentes se han seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-4) , alcoxi (C1-4) , halógeno, fluoroalquilo (C1-3) , fluoroalcoxi (C1-3) , hidroxialcoxi (C1-4) , y alcoxi (C1-4) alcoxi (C1-4) ; en el que, en el caso específico en que dicho arilo o heteroarilo sea un anillo bicíclico, el

arilo o heteroarilo también puede estar no sustituido; con la excepción de los siguientes compuestos:

2. (2-bromofenil) -3-[ (4-metoxifenil) metil]-4-oxazolidinona; 2- (2-bromofenil) -3-{[4- (trifluorometil) fenil]metil}-4-oxazolidinona; 2- (2-bromofenil) -3- (fenilmetil) -4-oxazolidinona; y 2- (4-metoxifenil) -3-