Nanopartículas cargadas con fármaco antitumoral quimioterápico.

Nanopartículas que comprenden al menos un agente antitumoral quimioterápico,

al menos un poli(cianoacrilato dealquilo) y al menos una ciclodextrina, para su uso para tratar un cáncer, en las que las nanopartículas se administranmediante infusión intravenosa durante al menos 2 horas

Nanopartículas cargadas con fármaco antitumoral quimioterápico

Campo de la invención La invención se refiere al campo de la medicina, y en particular de la oncología. Se refiere a un tratamiento de cáncer, en particular carcinoma hepatocelular, con nanopartículas cargadas con al menos un fármaco antitumoral quimioterápico.

Antecedentes de la invención El cáncer se caracteriza por un crecimiento no controlado de células asociado con comportamiento maligno: invasión y metástasis. Es una causa principal de mortalidad en la mayoría de los países industrializados. Pueden usarse diferentes modos de tratamiento del cáncer: quimioterapia, radioterapia, cirugía, inmunoterapia y hormonoterapia.

La quimioterapia puede definirse como el uso de agentes antitumorales quimioterápicos para tratar el cáncer. En líneas generales, la mayoría de los agentes antitumorales quimioterápicos funcionan alterando la mitosis (división celular) o la síntesis de ADN, seleccionando como diana eficazmente células en rápida división.

Los agentes antitumorales quimioterápicos se administran lo más a menudo por vía parenteral, digno de mención por vía intravenosa (i.v.) o por vía intraarterial (i.a.) . La quimioterapia i.v. o i.a. puede administrarse a lo largo diferentes periodos de tiempo, dependiendo del fármaco y el tipo de cáncer que va a tratarse.

El carcinoma hepatocelular (CHC) es el quinto cáncer más común en hombres (523.000 casos en todo el mundo) y el séptimo en mujeres (226.000 casos en todo el mundo) , y la mayor parte de la carga es en países en desarrollo, en los que se produce casi el 85% de los casos, y particularmente en hombres: la razón hombre/mujer global es de aproximadamente 4/1. Las regiones de alta incidencia son el este y el sureste de Asia, África central y occidental, pero también Melanesia y Micronesia/Polinesia. Se estiman tasas bajas en regiones desarrolladas, con la excepción del sur de Europa donde la incidencia en hombres (ASR 10, 5 por 100.000) es significativamente superior que en otras regiones desarrolladas (Globocan 2008, OMS, International Agency for Research on Cancer (IARC) , Cancer Incidence and Mortality Worldwide 2008) .

Hubo 694.000 muertes estimadas por cáncer de hígado en 2008 (477.000 en hombres, 217.000 en mujeres) y,

debido a su alta letalidad (razón global de mortalidad con respecto a incidencia de 0, 93) , el cáncer de hígado es la tercera causa más común de muerte por cáncer en todo el mundo. La distribución geográfica de las tasas de mortalidad es similar a la observada para la incidencia (Globocan 2008, OMS, International Agency for Research on Cancer (IARC) , Cancer Incidence and Mortality Worldwide 2008) .

Habitualmente, se produce CHC en personas que padecen cirrosis o enfermedad hepática crónica (EHC) . Todos los factores que favorecen el desarrollo de EHC o cirrosis son en consecuencia factores de riesgo para CHC. Los principales factores etiológicos son infección por virus de la hepatitis B (VHB; 53%) , infección por virus de la hepatitis C (VHC; 25%) , enfermedades hepáticas alcohólicas (EHA; 15-43%) o trastornos dismetabólicos tales como esteatohepatitis no alcohólica (EHNA; 20%) obesidad y diabetes. Otros factores son menos frecuentes:

hemocromatosis, otras enfermedades hepáticas inflamatorias o biliares crónicas. Las aflatoxinas, producidas por los hongos Aspergillus flavus y Aspergillus parasiticus que crecen en cereales, cacahuetes y otros productos alimenticios, son agentes hepatotóxicos y la exposición crónica a estas micotoxinas conduce a desarrollo de CHC. Los efectos de productos químicos están debatiéndose todavía y no son prominentes.

Las estrategias terapéuticas actuales para CHC pueden dividirse en tratamientos curativos tales como intervenciones quirúrgicas (resección tumoral y trasplante de hígado) , intervenciones percutáneas (inyección de etanol, ablación térmica por radiofrecuencia) o tratamientos paliativos tales como intervenciones transarteriales (principalmente quimioembolización transarterial o TACE) , terapias sistémicas y estrategias experimentales (H.C. Spangenberg, R. Thimine, H.E. Blum, Biologics:Targets & Therapy, 2008, 2 (3) , 453) . En pacientes cuidadosamente 55 seleccionados, la resección y el trasplante de hígado permiten una supervivencia a los 5 años del 60% al 70%. Desafortunadamente, la mayoría de los pacientes en los países occidentales presentan un CHC intermedio o avanzado en el diagnóstico, con la incapacidad consecuente para usar estos tratamientos curativos (L. Faloppi, M. Scartozzi, E. Maccaroni, P.M. Di Pietro, R. Berardi, M. Del Prete, S. Cascinu, Cancer Treat. Rev., 2011, 37 (3) , 169) .

Entre los tratamientos paliativos, se ha mostrado que el enfoque intraarterial con quimioembolización (TACE) induce respuestas objetivas en el 16-55% de los pacientes, aunque muchos ensayos aleatorizados no mostraron ningún beneficio de supervivencia. Desafortunadamente, se sabe que TACE va acompañada a menudo por efectos secundarios graves como insuficiencia hepática o disfunción renal (K. Kamada, T. Nakanishi, M. Kitamoto, H. Aikata,

Y. Kawakami, K. Ito, T. Asahara, G. Kajiyama, J. Vasc. Interv. Radiol., 2001, 12 (7) , 847) .

Hasta hace poco, no estaba disponible ninguna terapia para pacientes con HCC avanzados que prolongara la supervivencia global (SG) , indicando la necesidad de nuevas terapias dirigidas (H.C. Spangenberg, R. Thimine, H.E. Blum, Biologics:Targets & Therapy, 2008, 2 (3) , 453) . En 2007 y por primera vez, sorafenib (Nexavar®) , un inhibidor multicinasa, mostró un aumento todavía modesto de la supervivencia global con respecto al placebo en pacientes con CHC no reseccionable. Además de este agente, actualmente están sometiéndose a prueba diversas moléculas diferentes en CHC en estadio avanzado entre las cuales Brivanib, otro inhibidor multicinasa oral que está sometiéndose a prueba actualmente en varios estudios de fase III (H.C. Spangenberg, R. Thimine, H.E. Blum, Biologics: Targets & Therapy, 2008, 2 (3) , 453 - K. Almhanna, PA Philip, Onco. Targets Ther., 2009, 18 (2) , 261) .

Aún cuando sorafenib es el tratamiento de referencia para CHC en estadio avanzado y está registrado para el tratamiento de CHC sin restricciones por la Agencia Europea del Medicamento (EMA) y la Food and Drug Administration (FDA) , los criterios de inclusión estrechos de los ensayos clínicos dejan a muchos pacientes sin tratamiento eficaz demostrado con respecto a su estadio de enfermedad. Además, puesto que suceden fracasos del tratamiento en algunos pacientes con sorafenib, sigue habiendo todavía una necesidad médica para esos pacientes para mejorar la eficacia del tratamiento, el régimen del fármaco y la tolerancia global, y para superar la resistencia (M. Peck-Radosavljevic, Therap. Adv. Gastroenterol. 2010, 3 (4) , 259) .

El CHC se conoce como un cáncer sólido hipervascular caracterizado por un alto grado de farmacorresistencia (T. Wakamatsu, Y. Nakahashi, D. Hachimine, T. Seki, K. Okazaki, Int. J. Oncol., 2007, 31 (6) , 1465) . Los mecanismos de esta quimiorresistencia en CHC son múltiples. Sin embargo, el mecanismo más común está relacionado con transportadores de resistencia a múltiples fármacos (MDR) , bombas de MRP y P-gp (D.M. Bradshaw, R.J. Arceci, J. Clin. Oncol., 1998, 16 (11) , 3674. Revisión. Errata en: J. Clin. Oncol., 1999, 17 (4) , 1330) . Estas bombas permiten que las células tumorales expulsen diferentes tipos de agentes quimioterápicos al entorno extracelular (Y. Chen, S.M. Simon, J. Cell Biol. 2000, 148 (5) , 863) . La quimiorresistencia relacionada con el fenotipo MDR puede ser intrínseca o adquirirse durante la quimioterapia. La quimiorresistencia, ya sea espontánea o adquirida, es un grave problema en el tratamiento del cáncer. CHC es a menudo quimiorresistente de manera intrínseca, lo que es la causa principal del fracaso de su terapia (R. Pérez-Tomás, Curr Med Chem., 2006, 13 (16) , 1859, Review) . Esto supone un gran obstáculo en la quimioterapia del cáncer porque es necesario administrar dosis superiores de fármacos y a su vez esto puede provocar efectos secundarios graves (F. Yan, X.M. Wang, Z.C. Liu, C. Pan, S.B. Yuan, Q.M. Ma, Hepatobiliar y Pancreat. Dis. Int. 2010, 9 (3) , 287) . La quimiorresistencia afecta a los agentes quimioterápicos principales y especialmente a las antraciclinas (como doxorubicina) , alcaloides de la vinca, epipodofilotoxinas o taxanos. La escasa eficacia de los agentes quimioterápicos atribuida a la sobreexpresión del gen de MDR subyace a la necesidad de desarrollar nuevas estrategias de tratamiento para CHC, que tendrían en cuenta los problemas de resistencia.

La doxorubicina es un agente quimioterápico, cuya eficacia... [Seguir leyendo]

1. Nanopartículas que comprenden al menos un agente antitumoral quimioterápico, al menos un poli (cianoacrilato de alquilo) y al menos una ciclodextrina, para su uso para tratar un cáncer, en las que las nanopartículas se administran 5 mediante infusión intravenosa durante al menos 2 horas.

2. Nanopartículas según la reivindicación 1, en las que las nanopartículas se administran mediante infusión intravenosa durante entre 2 y 24 horas.

3. Nanopartículas según la reivindicación 1 ó 2, en las que las nanopartículas se administran mediante infusión intravenosa durante entre 4 y 12 horas.

4. Nanopartículas según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en las que las nanopartículas se administran mediante infusión intravenosa durante aproximadamente 6 horas. 15

5. Nanopartículas según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en las que dicho al menos un poli (cianoacrilato de alquilo) es un poli (cianoacrilato de isohexilo) .

6. Nanopartículas según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en las que las nanopartículas comprenden

dicho al menos un agente quimioterápico a una concentración de desde 0, 01 hasta 200 mg/g de nanopartículas, desde el 0, 1 hasta el 70% p/p de dicha al menos una ciclodextrina y desde el 1 hasta el 25% p/p de dicho al menos un poli (cianoacrilato de alquilo) .

7. Nanopartículas según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en las que dicho al menos un agente antitumoral quimioterápico se selecciona del grupo que consiste en antraciclinas, inhibidores de topoisomerasa I y/o II, alcaloides vegetales de venenos del huso, agentes alquilantes, antimetabolitos, elipticina y harmina, y cualquier combinación de los mismos.

8. Nanopartículas según la reivindicación 7, en las que dicho al menos un agente antitumoral quimioterápico es una antraciclina, preferiblemente seleccionada del grupo que consiste en doxorubicina, daunorubicina, epirubicina, idarubicina, valrubicina, pirarubicina, zorubicina, aclarubicina, detorubicina, carminomicina, morfolinodoxorubicina, morfolinodaunorubicina, metoximorfolinildoxorubicina, cualquier sal farmacéuticamente aceptable de las mismas y cualquier combinación de las mismas.

9. Nanopartículas según la reivindicación 8, en las que dicho al menos un agente antitumoral quimioterápico es doxorubicina o cualquier sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

10. Nanopartículas según la reivindicación 9, en las que la dosificación de doxorubicina es de desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 75 mg/m2. 40

11. Nanopartículas según la reivindicación 9 ó 10, en las que la dosificación de doxorubicina es de desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 45 mg/m2.

12. Nanopartículas según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en las que el cáncer es un tumor sólido o un

tumor hematopoyético, preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en carcinoma hepatocelular, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloblástica aguda, leucemia mielógena crónica, enfermedad de Hodgkin, linfoma de células B grandes difuso, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer colorrectal, cáncer de páncreas, cáncer de mama, cáncer de ovarios, cáncer de útero, cáncer de cuello uterino, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de cerebro, cáncer de vejiga, mieloma múltiple, neuroblastoma, sarcoma de Ewing, osteosarcoma, sarcoma de tejidos blandos,

cáncer de tiroides, cáncer de próstata, cáncer de estómago, nefroblastoma, sarcoma de Kaposi y linfoma no Hodgkin.

13. Nanopartículas según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en las que el cáncer es un carcinoma hepatocelular.