Moduladores para la beta amiloide.
Un compuesto de fórmula**Fórmula**
en el que
R1 es hidrógeno,
alquilo C1-7 o es alquilo C1-7 sustituido con hidroxi;
R2 es hidrógeno, alcoxi C1-7 o alquilo C1-7;
R3/R4 son independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno, alquilo C1-7, C(O)O-alquilo C1-7, OR', NR"R"',alquilo C1-7 sustituido con halógeno o hidroxi, o es fenilo o bencilo, opcionalmente sustituido con uno o dos átomosde halógeno;
R' es alquilo C1-7, o es fenilo, bencilo o piridinilo, cuyos anillos están opcionalmente sustituidos con uno o máshalógenos, alquilos inferiores o alquilos inferiores sustituidos con flúor;
R" es hidrógeno o alquilo C1-7;
R"' es alquilo C1-7, alquilo C1-7 sustituido con uno o dos grupos hidroxi, CH(CH2OH)-fenilo, o es -(CH2)2O- alquilo C1-7,o es fenilo sustituido con halógeno, o
R" y R"' forman junto con el átomo de N al que están unidos un anillo heterocíclico seleccionado de entre piperidin-1-ilo, morfolinilo, tiomorfolino y piperazina opcionalmente sustituido con uno o más alquilos C1-7, CH2C(O)O- alquiloC1-7, o con CH2C(O)OH;
Ar es imidazol-1-ilo;
o sus sales de adición ácida activas a nivel farmacéutico.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2009/062570.
Solicitante: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG.
Nacionalidad solicitante: Suiza.
Dirección: GRENZACHERSTRASSE 124 4070 BASEL SUIZA.
Inventor/es: JOLIDON, SYNESE, GOETSCHI, ERWIN, LUEBBERS,THOMAS.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/53 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos con seis eslabones con tres nitrógenos como únicos heteroátomos de un ciclo, p. ej. clorazanil, melamina, (melarsoprol A61K 31/555).
- A61P25/28 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia.
- C07D401/14 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › que contienen tres o más heterociclos.
- C07D403/12 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
PDF original: ES-2429517_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Moduladores para la beta amiloide. 5 La invención está relacionada con los compuestos de fórmula
en los que R1 es hidrógeno, alquilo C1-7 o es alquilo C1-7 sustituido con hidroxi; R2 es hidrógeno, alcoxi C1-7 o alquilo C1-7; R3/R4 son independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno, alquilo C1-7, C (O) O-alquilo C1-7, OR’, NR"R"’, alquilo C1-7 sustituido con halógeno o hidroxi, o es fenilo o bencilo, opcionalmente sustituido con uno o dos átomos de halógeno;
R’ es alquilo C1-7, o es fenilo, bencilo o piridinilo, cuyos anillos están opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos, alquilos inferiores o alquilos inferiores sustituidos con flúor; R" es hidrógeno o alquilo C1-7; R"’ es alquilo C1-7, alquilo C1-7 sustituido con uno o dos grupos hidroxi, CH (CH2OH) -fenilo, o es - (CH2) 2O- alquilo C1-7, o es fenilo sustituido con halógeno, o
R" y R"’ forman junto con el átomo de N al que están unidos un anillo heterocíclico seleccionado de entre piperidin-1ilo, morfolinilo, tiomorfolino y piperazina opcionalmente sustituido con uno o más alquilos C1-7, CH2C (O) O- alquilo C17, o con CH2C (O) OH; Ar es imidazol-1-ilo;
o sus sales de adición ácida activas a nivel farmacéutico.
Se ha descubierto que los presentes compuestos de fórmula I son moduladores de la beta amiloide y por lo tanto, pueden ser útiles para el tratamiento o prevención de una enfermedad asociada con la deposición de 1-amiloide en el cerebro, en particular la enfermedad de Alzheimer, y otras enfermedades como la angiopatía amiloide cerebral,
hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, de tipo holandés (HCHWA-D) , demencia multi-infarto, demencia pugilística y síndrome de Down.
La enfermedad de Alzheimer (EA) es la causa más común de demencia en la última fase de la vida. A nivel patológico, la EA se caracteriza por la deposición de amiloide en placas extracelulares y marañas neurofibrilares intracelulares en el cerebro. Las placas de amiloide están compuestas principalmente de péptidos amiloide (péptidos A1) que se originan de la proteína precursora de la 1-amiloide (APP) mediante una serie de pasos de escisión proteolítica. Se han identificado varias formas de APP, de las que las más abundantes son las proteínas de 695, 751 y 770 aminoácidos de longitud. Todas ellas se originan de un único gen mediante corte y empalme diferencial. Los péptidos A1 se derivan del mismo dominio de la APP.
Los péptidos A1 se producen a partir de la APP mediante la acción secuencial de dos enzimas proteolíticas denominadas secretasa 1 y y. La secretasa 1 escinde en primer lugar el dominio extracelular de la APP justo fuera del dominio transmembrana (TM) para producir un fragmento C-terminal de la APP que contiene el dominio TM y el citoplasmático (CTF1) . CTF1 es el sustrato de la secretasa y que escinde en varias posiciones adyacentes del TM
para producir los péptidos A1 y el fragmento citoplasmático. Varias escisiones proteolíticas mediadas por la secretasa 1 resultan en A1 de diferentes longitudes de cadena, por ejemplo A138, A140 y A142. Este último se considera que es el péptido amiloide más patogénico a causa de su fuerte tendencia a formar agregados neurotóxicos.
La secretasa 1 es una proteasa aspartilo típica. La secretasa y es una actividad proteolítica que consiste en varias proteínas, y su composición exacta no se comprende completamente. Sin embargo, las presenilinas son componentes esenciales de esta actividad y pueden representar un nuevo grupo de proteasas aspartilo atípicas que escinden en el TM de sus sustratos y que son en sí mismas proteínas de membrana politópicas. Otros componentes esenciales de la secretasa y pueden ser la nicastrina y los productos de los genes aph1 y pen-2. Son sustratos 55 demostrados de la secretasa y la APP y las proteínas de la familia del receptor Notch, sin embargo, la secretasa y ha perdido la especificidad de sustrato y puede escindir otras proteínas de membrana no relacionadas con APP y Notch.
La actividad de la secretasa y es absolutamente necesaria para la producción de los péptidos A1. Esto se ha demostrado tanto mediante métodos genéticos, es decir, ablación de los genes de la presenilina y mediante compuestos inhibidores de bajo peso molecular. Ya que según la hipótesis amiloide de la EA, la producción y deposición de A1 es la causa definitiva de la enfermedad, se cree que los inhibidores selectivos y potentes de la secretasa y of serán útiles en la prevención y tratamiento de la EA.
Una forma de tratamiento alternativo es la modulación de la actividad de la secretasa y, que resulte en una reducción selectiva de la producción de A142. Esto resultará en un aumento de las isoformas A1 más cortas, como A138, A137 u otras, que poseen una capacidad reducida de agregación y formación de placas, y por lo tanto son menos neurotóxicas. Los compuestos que muestran este efecto sobre la modulación de la actividad de la secretasa y incluyen ciertos fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (AINE) y análogos relacionados (Weggen et al. Nature, 414 (2001) 212-16) .
Así, los compuestos de esta invención serán de utilidad en el tratamiento o prevención de una enfermedad asociada con la deposición de 1-amiloide en el cerebro, en particular la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades como la angiopatía cerebral amiloide, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo holandés (HCHWA-D) , demencia multi-infarto, demencia pugilística y de Down síndrome.
Numerosos documentos describen el conocimiento actual de la modulación de la secretasa y, por ejemplo las siguientes publicaciones:
Morihara et al, J. Neurochem., 83 (2002) 1009-12 Jantzen et al, J.Neuroscience, 22 (2002) 226-54 Takahashi et al, J. Biol. Chem., 278 (2003) 18644-70 Beher et al, J. Biol. Chem., 279 (2004) 43419-26 Lleo et al, Nature Med., 10 (2004) 1065-6 Kukar et al, Nature Med., 11 (2005) 545-50 Perretto et al, J. Med. Chem., 48 (2005) 5705-20 Clarke et al, J. Biol. Chem., 281 (2006) 31279-89 Stock et al, Bioorg. Med. Chem., Lett. 16 (2006) 2219-2223 Narlawar et al, J. Med. Chem., 49 (2006) 7588-91
La PE 1479397 describe los derivados 2, 4, 6-triaminol, 3, 5-triazina como los inhibidores de los canales de potasio BEC 1 para el tratamiento de la demencia.
La WO 2005/003103 está relacionada con las triazinas 2, 4, 6-trisustituidas, pirimidinas y piridinas para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Los compuestos descritos son inhibidores de la secretasa y.
La WO 2007/051333 está relacionada con los derivados triazina utilizados como inhibidores de la secretasa 1 para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
Se utilizan las siguientes definiciones para los compuestos de fórmula I:
Como se utiliza aquí, el término "alquilo inferior" indica un grupo saturado de cadena sencilla o ramificada que contiene entre 1 y 7 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, 2-butilo, tbutilo y similares. Los grupos alquilo preferibles son los grupos con entre 1 y 4 átomos de carbono.
Como se utiliza aquí, el término "alcoxi inferior" indica un grupo en el que el alquilo residuo es como se ha definido anteriormente y que está unido mediante un átomo de oxígeno.
Como se utiliza aquí, el término "alquilo inferior sustituido con flúor" indica un grupo alquilo como se ha definido anteriormente, en el que al menos un átomo de hidrógeno se reemplaza con flúor, por ejemplo CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CH2CF3, CH2CF2CF3, CH2CF2CF2CF3, CH2CH2CF2CF3 y similares.
Como se utiliza aquí, el término "grupo heteroarilo de cinco miembros" indica un grupo heteroarilo, que contiene al menos dos heteroátomos, seleccionados de entre el grupo que consiste en N, O o S, por ejemplo oxazolilo, [1, 2, 4]triazolilo, imidazol-1-ilo, tiazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazol-1-ilo, [1, 2, 4]-oxadiazol-5-ilo o [1, 3, 4]-oxadiazol2-ilo. Es preferible el grupo imidazolilo.
El término "anillo heterocíclico" indica un anillo no aromático de carbono de cinco o seis miembros en el que al menos un átomo de carbono se ha reemplazado por N, que está en la posición 1, y en el que otros átomos de carbono pueden estar reemplazados por heteroátomos, seleccionados de entre N, O o S, por ejemplo los grupos piperidin-1-ilo, morfolinilo, tiomorfolino o piperacina.
El término "sales de adición ácida aceptables a nivel farmacéutico" incluye sales con ácidos inorgánicos y orgánicos, como el ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico,... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de fórmula en el que R1 es hidrógeno, alquilo C1-7 o es alquilo C1-7 sustituido con hidroxi; R2 es hidrógeno, alcoxi C1-7 o alquilo C1-7;
R3/R4 son independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno, alquilo C1-7, C (O) O-alquilo C1-7, OR’, NR"R"’, alquilo C1-7 sustituido con halógeno o hidroxi, o es fenilo o bencilo, opcionalmente sustituido con uno o dos átomos de halógeno; R’ es alquilo C1-7, o es fenilo, bencilo o piridinilo, cuyos anillos están opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos, alquilos inferiores o alquilos inferiores sustituidos con flúor;
R" es hidrógeno o alquilo C1-7; R"’ es alquilo C1-7, alquilo C1-7 sustituido con uno o dos grupos hidroxi, CH (CH2OH) -fenilo, o es - (CH2) 2O- alquilo C1-7, o es fenilo sustituido con halógeno, o R" y R"’ forman junto con el átomo de N al que están unidos un anillo heterocíclico seleccionado de entre piperidin-1ilo, morfolinilo, tiomorfolino y piperazina opcionalmente sustituido con uno o más alquilos C1-7, CH2C (O) O- alquilo C1-7, o con CH2C (O) OH; Ar es imidazol-1-ilo;
o sus sales de adición ácida activas a nivel farmacéutico.
2. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en los que R3 o R4 son NR’’R’’’, y R’’ y R’’’ forman junto con el átomo de N al que están unidos un anillo heterocíclico seleccionado de entre piperidin-1-ilo, morfolinilo, tiomorfolino o piperazina, opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-7, CH2C (O) O-alquilo C1-7 o CH2C (O) OH.
3. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 2, en el que los compuestos son 3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]- (4-metoxi-6-piperidin-1-il-[1, 3, 5]triazin-2-il) -amina (1-{4-metoxi-6-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenilamino]-[1, 3, 5]triazin-2-il}-piperidin-4-il) -acetato de etilo o ácido (1-{4-metoxi-6-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenilamino]-[1, 3, 5]triazin-2-il}-piperidin-4-il) -acético.
4. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R3 o R4 es OR’.
5. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 4, en el que los compuestos son 3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]-[4-metoxi-6- (2-trifluorometil-fenoxi) -[1, 3, 5]triazin-2-il]-amina
4- (4-fluoro-fenoxi) -6-metoxi-[1, 3, 5]triazin-2-il]-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]-amina 3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]-[4-metoxi-6- (3, 4, 5-trifluoro-fenoxi) -[1, 3, 5]triazin-2-il]-amina 4- (2, 4-dicloro-fenoxi) -6-metoxi-[1, 3, 5]triazin-2-il]-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]-amina 4- (2-cloro-piridin-3-iloxi) -6-metoxi-[1, 3, 5]triazin-2-il]-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]- amina 4-isopropoxi-6- (2-trifluorometil-fenoxi) -[1, 3, 5]triazin-2-il]-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]-amina 45 (4, 6-diisopropoxi-[1, 3, 5]triazin-2-il) -[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]-amina 4, 6-bis- (2-trifluorometil-fenoxi) -[1, 3, 5]triazin-2-il]-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]-amina o 4- (4-cloro-benciloxi) -6-metoxi-[1, 3, 5]triazin-2-il]-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]-amina.
6. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R3 o R4 es NR"R"’ y R" es H o alquilo C1-7
y R’’’ es alquilo C1-7, alquilo C1-7 sustituido con uno o dos grupos hidroxi, o es - (CH2) 2OCH3, o es fenilo sustituido con halógeno.
7. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 6, en el que los compuestos son 55 N- (4-cloro-fenil) -6-metoxi-N’-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]-[1, 3, 5]triazin-2, 4-diamina N- (4-cloro-fenil) -6-metoxi-N’-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]-N-metil-[1, 3, 5]triazin-2, 4-diamina N- (4-cloro-fenil) -N’-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]-N-metil-[1, 3, 5]triazin-2, 4-diamina o N- (4-cloro-fenil) -6-isopropoxi-N’-[3-metoxi-4- (4-metil-imidazol-1-il) -fenil]-N-metil-[1, 3, 5]triazin-2, 4-diamina.
8. Un proceso para elaborar un compuesto de fórmula I como se define en las reivindicaciones 1-7, cuyo proceso comprende
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
con un compuesto de fórmula
para conseguir un compuesto de fórmula
en los que los sustituyentes son como se han definido en la reivindicación 1, o b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
20 con un compuesto de fórmula
R3H
25 Para conseguir un compuesto de fórmula
en el que los sustituyentes son como se han definido en la reivindicación 1, o 30 c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
con un compuesto de fórmula
R4H Para conseguir un compuesto de fórmula
y, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición ácida aceptables a nivel farmacéutico.
9. Un medicamento que contiene uno o más compuestos como los que se reivindican en cualquiera de las reivindicaciones 1-7 y los excipientes aceptables a nivel farmacéutico para su utilización en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, angiopatía cerebral amiloide, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo holandés (HCHWA-D) , demencia multi-infarto, demencia pugilística o síndrome de Down.
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