Moduladores del receptor 88 acoplado a proteína G.

Un compuesto de fórmula (I)**fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que

A es seleccionado de fenilo y tienilo;

R1 es seleccionado de alquenilo C2-C6; alcoxi C3-C6; alquil C3-C6-sulfanilo; alquinilo C2-C6; cicloalquil C3-C6-alqueniloC2-C4; cicloalquil C3-C6-alcoxi C1-C3; cicloalquiloxi C3-C6; fenoxi opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-C3;fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de alcoxi C1-C3, alcoxiC1-C3-alquilo C1-C3, alquilo C1-C3, alquil C1-C3-sulfonilo, ciano, halo y haloalquilo C1-C3; fenilalcoxi C1-C3 en el que laporción fenilo está opcionalmente sustituida con uno o dos grupos seleccionados de forma independiente de alquiloC1-C3 y halo; y tienilo;

R2 es seleccionado de hidrógeno; alcoxi C1-C3; alquilo C1-C3; y halo;

R3 es seleccionado de hidrógeno y alcoxi C1-C3;

R4 es seleccionado de alcoxi C1-C3-alquilo C1-C3; alquilo C1-C6; heterociclilo; hidroxialquilo C1-C3; (RaRbN)-alquilo C1-C3;

alquilo C1-C6; y ;

en las que

denota el punto de unión al resto de la molécula principal;

R5 es seleccionado de hidrógeno y halo; y

Ra y Rb son seleccionados independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C3; o

Ra y Rb, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo piperidinilo o piperazinilo en el quecada anillo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de alquilo C1-C3 e hidroxialquilo C1-C3.

Moduladores del receptor 88 acoplado a proteína G

Referencia cruzada a solicitudes relacionadas La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de Estados Unidos número de serie 61/249, 465 5 presentada el 7 de octubre de 2009.

La presente divulgación se refiere, en general, a compuestos que pueden modular el receptor 88 acoplado a proteína G, a composiciones que comprenden tales compuestos y a procedimientos para modular el receptor 88 acoplado a proteína G.

El GPR88 es un miembro huérfano de la superfamilia de receptores acoplados a proteína G (GPCR) . GPR88

demuestra actividad GPCR en varios ensayos que incluyen unión a GTPgS, entrada de calcio y ensayos de inhibición de AMPc. El receptor presenta un alto nivel de expresión en el SNC, con expresión medible en tejidos periféricos incluyendo el hígado. La expresión en el SNC es particularmente intensa en el estriatum, similar a la del receptor de la dopamina D2 (Mizushima et. al, Genomics 69, 314-321 (2000) ) lo que sugiere que el receptor desempeña una importante función en la regulación de la actividad dopaminérgica. Consistente con esto, ratones genéticamente modificados que carecen de expresión de GPR88 presentan una respuesta incrementada a agonistas dopaminérgicos, comportamiento alterado en modelos relevantes a esquizofrenia (inhibición prepulso, respuesta de evitación condicionada) y depresión (prueba de natación forzada) . Estos resultados demuestran el potencial terapéutico de GPR88 en el tratamiento de enfermedades del SNC. Estudios de perfilado transcripcional también han revelado que la expresión de GPR88 se ve alterada por tratamientos o estados relacionados con trastorno bipolar (Ogden et al., Mol Psychiatr y 2004 Nov; 9 (11) :1007-29 y Brandish, et al. Neuron, Vol. 45, 861-872, 24 de marzo, 2005, schizophrenia (Matsuoka, et al. Synapse 2008 Jan; 62 (1) : 1-7) , y depresión (Conti et al., Mol Psychiatr y . 2007 Feb; 12 (2) : 167-89.) , proporcionando un apoyo adicional para GPR88 como modulador esencial de las vías se señalización del SNC relacionadas con enfermedades psiquiátricas.

GPR88 también es expresado en tejido hepático sugiriendo que la señalización de GPR88 puede contribuir a la regulación de procesos metabólicos. La caracterización fenotípica inicial de ratones genéticamente modificados que carecen de expresión de GPR88 (datos de Nivel 1) sugiere que estos animales presentan una respuesta a la glucosa, niveles de insulina y triglicéridos alterados. Estos resultados sugieren que los compuestos que modulan la actividad de GPR88 pueden tener utilidad en enfermedades metabólicas.

En base a estos datos, se prevé que los compuestos que modulan la actividad de GPR88 (agonistas, antagonistas o moduladores) tienen utilidad terapéutica en el tratamiento de psicosis, déficits cognitivos en esquizofrenia, trastornos afectivos, trastornos de hiperactividad con déficit de atención, trastorno bipolar, adicción a fármacos, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, obesidad y diabetes.

La solicitud de patente WO2005/051890 describe ácidos aminofenil ciclopropil carboxílicos y derivados de los mismos como agonistas de GPR40, y el uso de los mismos en el tratamiento de diabetes y obesidad. El documento WO2007/129188 divulga compuestos de ciclopropanocarboxamida y el uso de los mismos como un antagonista del receptor vanilloide tipo I. El documento WO2004/047738 divulga amidas arilciclopropilcarboxílicas como compuestos que abren el canal de potasio.

En un primer aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (I)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que A es seleccionado de fenilo y tienilo;

R1 es seleccionado de alquenilo C2-C6; alcoxi C3-C6; alquil C3-C6-sulfanilo; alquinilo C2-C6; cicloalquil C3-C6-alquenilo C2-C4; cicloalquil C3-C6-alcoxi C1-C3; cicloalquiloxi C3-C6; fenoxi opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-C3; fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de alcoxi C1-C3, alcoxi 45 C1-C3-alquilo C1-C3, alquilo C1-C3, alquil C1-C3-sulfonilo, ciano, halo y haloalquilo C1-C3; fenilalcoxi C1-C3 en el que la porción fenilo está opcionalmente sustituida con uno o dos grupos seleccionados de forma independiente de alquilo C1-C3 y halo; y tienilo; R2 es seleccionado de hidrógeno; alcoxi C1-C3; alquilo C1-C3; y halo;

R3 es seleccionado de hidrógeno y alcoxi C1-C3; R4 es seleccionado de alcoxi C1-C3-alquilo C1-C3; alquilo C1-C6; heterociclilo; hidroxialquilo C1-C3; (RaRb) -alquilo C1- C3;

alquilo C1-C6;y ;

en las que denota el punto de unión al resto de la molécula principal; R5 es seleccionado de hidrógeno y halo; y Ra yRb son seleccionados independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C3;o R3 yRb, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo piperidinilo o piperazinilo en el que cada anillo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de alquilo C1-C3 e hidroxialquilo C1-C3. 15 En una primera realización del primer aspecto R3 es hidrógeno. En una segunda realización A es fenilo. En una tercera realización R4 es seleccionado de alcoxi C1-C3-alquilo C1-C3; hidroxialquilo C1-C3;y

alquilo C1-C6;

en la que denota el punto de unión al resto de la molécula principal.

En una cuarta realización del primer aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R3 es hidrógeno, A es fenilo, y R4 es seleccionado de alquilo C1-C6 y

en la que denota el punto de unión al resto de la molécula principal.

En una quinta realización del primer aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R3 es hidrógeno, A es fenilo, y R4 es heterociclilo.

En una sexta realización del primer aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R3 es hidrógeno, A es fenilo y R4 es (RaRbN) -alquilo C1-C3.

En una séptima realización del primer aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R3 es hidrógeno y A es tienilo. En una octava realización R4 es seleccionado de alcoxi C1-C3-alquilo C1-C3; hidroxialquilo C1-C3;y

alquilo C1-C6;

en la que denota el punto de unión al resto de la molécula principal.

En una novena realización del primer aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R3 es hidrógeno y A es tienilo, y R4 es seleccionado de alquilo C1-C6 y

en la que denota el punto de unión al resto de la molécula principal.

En una décima realización del primer aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R3 es hidrógeno y A es tienilo y R4 es heterociclilo.

En una undécima realización del primer aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R3 es hidrógeno y A es tienilo, y R4 es (RaRb) -alquilo C1-C3.

En un segundo aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (II)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que A es seleccionado de fenilo y tienilo;

R1 es seleccionado de alcoxi C5-C6; alquinilo C5; fenilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de alcoxi C1 y alquilo C1-C2;

R2 es seleccionado de hidrógeno; alcoxi C1 y alquilo C1; 25 R4 es seleccionado de hidroxialquilo C1 y (RaRbN) -alquilo C1;y

Ra yRb son seleccionados independientemente de hidrógeno; o Ra yRb, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo piperazinilo sustituido con un grupo alquilo C1.

En un tercer aspecto, la presente divulgación proporciona una composición que comprende un compuesto de 30 Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

En un cuarto aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto para su uso en un procedimiento de tratamiento de un trastorno seleccionado de un trastorno neurológico o una enfermedad metabólica en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una primera realización del cuarto aspecto, el mamífero es un ser humano. En una segunda realización del cuarto... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que A es seleccionado de fenilo y tienilo;

R1 es seleccionado de alquenilo C2-C6; alcoxi C3-C6; alquil C3-C6-sulfanilo; alquinilo C2-C6; cicloalquil C3-C6-alquenilo C2-C4; cicloalquil C3-C6-alcoxi C1-C3; cicloalquiloxi C3-C6; fenoxi opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-C3; fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de alcoxi C1-C3, alcoxi C1-C3-alquilo C1-C3, alquilo C1-C3, alquil C1-C3-sulfonilo, ciano, halo y haloalquilo C1-C3; fenilalcoxi C1-C3 en el que la porción fenilo está opcionalmente sustituida con uno o dos grupos seleccionados de forma independiente de alquilo C1-C3 y halo; y tienilo;

R2 es seleccionado de hidrógeno; alcoxi C1-C3; alquilo C1-C3; y halo;

R3 es seleccionado de hidrógeno y alcoxi C1-C3;

R4 es seleccionado de alcoxi C1-C3-alquilo C1-C3; alquilo C1-C6; heterociclilo; hidroxialquilo C1-C3; (RaRbN) -alquilo C1-C3;

alquilo C1-C6; y ;

en las que

denota el punto de unión al resto de la molécula principal;

R5 es seleccionado de hidrógeno y halo; y

Ra y Rb son seleccionados independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C3; o Ra y Rb, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo piperidinilo o piperazinilo en el que cada anillo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de alquilo C1-C3 e hidroxialquilo C1-C3.

2. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3 es hidrógeno.

3. Un compuesto de la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que A es fenilo.

4. Un compuesto de la reivindicación 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R4 es seleccionado de alcoxi C1-C3 -alquilo C1-C3; hidroxi-alquilo C1-C3;y

alquilo C1-C6;

en la que denota el punto de unión al resto de la molécula principal.

5. Un compuesto de la reivindicación 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R4 es seleccionado de C1-C6 alquilo y

en la que denota el punto de unión al resto de la molécula principal.

6. Un compuesto de la reivindicación 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R4 es heterociclilo.

7. Un compuesto de la reivindicación 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R4 es (RaRbN) alquilo C1-C3.

8. Un compuesto de la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que A es tienilo.

9. Un compuesto de la reivindicación 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R4 es seleccionado de alcoxi C1-C3-alquilo C1-C3; hidroxi-alquilo C1-C3;y

alquilo C1-C6; en la que denota el punto de unión al resto de la molécula principal. 15 10. Un compuesto de la reivindicación 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R4 es seleccionado de alquilo C1-C6 y

en la que denota el punto de unión al resto de la molécula principal.

11. Un compuesto de la reivindicación 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R4 es 20 heterociclilo.

12. Un compuesto de la reivindicación 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R4 es (RaRbN) -alquilo C1-C3.

13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de Fórmula (II)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

A es seleccionado de fenilo y tienilo;

R1 es seleccionado de alcoxi C5-C6; alquinilo C5; fenilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de alcoxi C1 y alquilo C1-C2;

R2 es seleccionado de hidrógeno; alcoxi C1 y alquilo C1;

R4 es seleccionado de hidroxi-alquilo C1 y (RaRbN) -alquilo C1;y

Ra yRb son seleccionados independientemente de hidrógeno; o Ra yRb, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo piperazinilo sustituido con un grupo alquilo C1.

14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado de 5

y

15. Una composición que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

16. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del

mismo, para su uso en un procedimiento de tratamiento de un trastorno seleccionado de un trastorno neurológico o 10 una enfermedad metabólica en un mamífero, en particular un ser humano.

17. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 16, en el que el trastorno es un trastorno neurológico que es seleccionado de psicosis, déficits cognitivos en esquizofrenia, trastornos afectivos, trastornos de hiperactividad con déficit de atención, adicción a fármacos, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer.