Métodos para N-desmetilación/N-acilación en un solo reactor de alcaloides de morfina y tropano.

Un método en un solo reactor para la N-desmetilación y N-acilación de un heterociclo N-metilado quecomprende hacer reaccionar un sustrato heterocíclico N-metilado con una sustancia reaccionante que es un agenteacilante en presencia de un catalizador de paladio para obtener un producto derivado N-acilado en donde el heterocicloN-metilado es un alcaloide de morfina seleccionado del grupo constituido por tebaína,

oripavina, 14-hidroxicodeinona,14-hidroximorfinona, morfina, codeína, hidromorfona, hidrocodona, oximorfona, oxicodona, hidromorfol y oximorfol.

Métodos para N-desmetilación/N-acilación en un solo reactor de alcaloides de morfina y tropano.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a métodos para N-desmetilación de compuestos N-metilados. En particular, la presente invención se refiere a alcaloides de morfina y sus derivados y métodos en un solo reactor para N-desmetilación y Nacilación de los mismos.

1.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La semisíntesis de antagonistas derivados de morfina, tales como naloxona, véase el compuesto 5 abajo, y naltrexona, véase el compuesto 6 abajo, y otros compuestos medicinalmente importantes, a partir de productos naturales derivados del opio implica tradicionalmente procedimientos estándar para desmetilación seguidos por procedimientos subsiguientes tales como procedimientos de oxidación para la introducción de un grupo hidroxilo C-14.

La principalía de los procedimientos comerciales para la producción de especies químicas y hidroxiladas en C-14 aprovechan la ventaja de especies insaturadas en 17-8; sin embargo, se han identificado recientemente compuestos que contienen cetonas a, º-insaturadas como genotoxinas potenciales debido a su carácter de aceptores Michael, y por consiguiente es deseable encontrar nuevas rutas para los derivados oxigenados a fin de evitar estos compuestos intermedios.

Por consiguiente, cualquier método que evite estos procedimientos estándar puede tener un potencial comercial inmenso para la producción de antagonistas derivados de morfina, tales como naloxona 5, naltrexona 6, y otros compuestos medicinalmente importantes.

El desarrollo de un protocolo catalítico suave para N-desmetilación y acilación de morfinanos saturados en el anillo C podría simplificar las estrategias hacia derivados oxigenados en C-14 por la vía del uso potencial de un proceso intramolecular por funcionalización ligada anclada al átomo de nitrógeno.

Los métodos actuales para N-desmetilación y/o N-acilación de alcaloides de morfina consumen mucho tiempo, siendo 35 además caros y peligrosos. Así pues, existía una necesidad insatisfecha de métodos mejorados. Adicionalmente, existe una demanda creciente en el sentido de que los métodos de producción sean respetuosos con el medio ambiente.

EP 0164290 da a conocer un proceso para la desalquilación de alcaloides de 14-hidroximorfinano.

WO2004/108090 da a conocer un proceso para fabricación de oxicodona que implica la conversión de codeína o una sal de codeína en el compuesto intermedio N-carboariloxinorcodeína.

Los procesos de la técnica anterior a que se hecho referencia arriba requieren el uso de un compuesto basado en cloroformiato en presencia de un carbonato o bicarbonato de metal alcalino. 45 SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Una investigación de la química de los alcaloides de morfina y sus derivados, tales como hidrocodona 3, y oxicodona 4, condujo a la presente invención, que aborda la necesidad de nuevos métodos para la producción de derivados de

morfina. La invención dilucida las condiciones para una N-desmetilación oxidante en un solo reactor y N-acilación subsiguiente de alcaloides de morfina que es eficaz en costes y segura. La presente invención proporciona un método en un solo reactor para N-desmetilación y acilación o carboxilación subsiguiente de compuestos N-metilados, particularmente alcaloides de morfina y sus derivados.

De acuerdo con la presente invención, se proporciona un método en un solo reactor para N-desmetilación y N-acilación de un heterociclo terciario N-metilado de acuerdo con la reivindicación 1.

En una realización particularmente preferida, el alcaloide de morfina es hidrocodona.

En una realización preferida, el agente acilante es un anhídrido. Anhídridos preferidos incluyen anhídrido acético, anhídrido iso-butírico, anhídrido n-propanoico, anhídrido decanoico, anhídrido dodecanoico, anhídrido ciclopropilcarbonílico, anhídridos derivados de ácidos carboxílicos C1-C19 y anhídridos mixtos derivados de los mismos.

En otra realización preferida, el agente acilante es un dicarbonato. Dicarbonatos preferidos incluyen dicarbonatos derivados de alcoholes C1-C19, dicarbonato de dimetilo, dicarbonato de di-terc-amilo, dicarbonato de di-terc-butilo, pirocarbonato de dialilo, dicarbonato de dibencilo, pirocarbonato de dietilo, dicarbonato de dimetilo, bis (carbonato) de eritritol y carbonatos mixtos derivados de los mismos.

En otro aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método de un solo reactor para N- desmetilación y

carboxilación subsiguiente de alcaloides de morfina y sus derivados a los carbonatos correspondientes. El agente acilante es preferiblemente un anhídrido dicarbámico tal como anhídrido N, N’-dimetilcarbámico, anhídrido N, N’dietilcarbámico, anhídrido del ácido difenilcarbámico, anhídrido del ácido N, N’-difenilcarbónico, diamida N, N’difenildicarbónica, N, N’- (oxidicarbonil) bisglicina-dimetiléster, anhídrido pirrol-1-carboxílico y mixturas de los mismos.

En una realización preferida de la invención, el catalizador es un catalizador metálico seleccionado del grupo constituido por Pd, Pd (OAc) 2, PdCl2, PdCl2 (PPh3) 4, PdBR2, Pd (acac) 2, Pd2 (dba) 3, Pd (dba) 2 y Pd (PPh3) 4.

En una realización preferida, el método comprende los pasos de tratar el compuesto N-metilado con paladio, al menos un anhídrido pero sin adición alguna de disolvente. En una realización preferida, la fuente de paladio es uno de Pd (OAc) 2 30 o PdCl2 y el anhídrido es anhídrido acético. En una realización más preferida, la fuente de paladio es Pd (OAc) 2.

En otra realización, el método comprende los pasos de tratar el compuesto N-metilado con un catalizador, al menos un disolvente y al menos un dicarbonato. El disolvente es típicamente benceno, dioxano, tolueno o metanol. En una realización preferida, el catalizador es Pd (OAc) 2, el disolvente es dioxano y el dicarbonato es dicarbonato de dimetilo.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

Estas y otras características de la invención resultarán más evidentes a partir la descripción que sigue, en la cual se hace referencia a los dibujos adjuntos, en los cuales: 40 La Figura 1 muestra una estructura de rayos x para N-acetilhidrocodona.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

Como se utiliza en esta memoria, el término "acilación" y el término afín "agente acilante" se utilizan en el sentido más amplio para abarcar cualquier reacción en la cual se añade un grupo acilo a un compuesto. Esto incluye reacciones en las cuales el grupo acilo se deriva de un ácido carboxílico. Incluye también, por ejemplo, la adición de un grupo acetilo. Tipos de agentes acilantes que pueden utilizarse en la presente invención incluyen, pero sin carácter limitante, anhídridos, dicarbonatos, agentes dicarbámicos y otros agentes acilantes conocidos.

Como se utiliza en esta memoria, el término "catalizador” se emplea ampliamente para hacer referencia a cualquier metal, la sal del mismo o cualquier otro derivado. Catalizadores para uso en la presente invención incluyen, pero sin carácter limitante, Pd, Pd (OAc) 2, PdCl2, PdBR2, PdO, Pd sobre CaCO3/Pb y Pd/Al.

En particular, la invención proporciona un método para N-desmetilación y/o N-acilación catalizadas en donde el heterociclo N-metilado es un alcaloide de morfina o un derivado del mismo.

Los derivados de alcaloides de morfina se seleccionan del grupo constituido por tebaína, oripavina, 14-hidroxicodeinona, 14-hidroximorfinona, morfina, codeína, hidromorfona, hidrocodona, oximorfona, oxicodona, hidromorfol y oximorfol. En una realización preferida, el derivado de alcaloide de morfina es hidrocodona. Una reacción ilustrativa en la cual hidrocodona es el heterociclo N-metilado se muestra a continuación:

catalizador

alquilo, CHO, arilo, heterociclo Pueden utilizarse diversos tipos de agentes acilantes. El producto que se obtiene por la reacción puede prepararse a propósito por selección del material de partida y el agente acilante. 10 Un tipo de agente acilante que se ha demostrado es útil en la presente invención es un anhídrido.

Un método de acuerdo con la reivindicación 1 en el cual el agente acilante es un anhídrido en el que Y es C, Z es O y X es C y en el cual el agente acilante tiene la estructura general: 15

Anhídridos preferidos para uso en la invención incluyen anhídrido acético, anhídrido isobutírico, anhídrido n-propanoico, anhídrido decanoico, anhídrido dodecanoico, anhídrido ciclopropilcarbonílico, anhídrido ciclo-butil- carbonílico, anhídridos 20 derivados de ácidos carboxílicos... [Seguir leyendo]

1. Un método en un solo reactor para la N-desmetilación y N-acilación de un heterociclo N-metilado que comprende hacer reaccionar un sustrato heterocíclico N-metilado con una sustancia reaccionante que es un agente acilante en presencia de un catalizador de paladio para obtener un producto derivado N-acilado en donde el heterociclo N-metilado es un alcaloide de morfina seleccionado del grupo constituido por tebaína, oripavina, 14-hidroxicodeinona, 14-hidroximorfinona, morfina, codeína, hidromorfona, hidrocodona, oximorfona, oxicodona, hidromorfol y oximorfol.

2. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el alcaloide de morfina es hidrocodona. 10

3. El método de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde el agente acilante se selecciona del grupo constituido por un anhídrido, un dicarbonato y un anhídrido dicarbámico.

4. El método de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el agente acilante es un anhídrido que tiene la 15 estructura general:

en donde R, R1, R2, R', R’1 y R’2 se seleccionan del grupo constituido por H, Br, Cl, F, CF3, C1-C19 alquilo, CHO, arilo y heterociclo, y preferiblemente en donde el anhídrido se selecciona del grupo constituido por anhídrido acético, anhídrido isobutírico,

anhídrido n-propanoico, anhídrido decanoico, anhídrido dodecanoico, anhídrido ciclopropilcarbonílico, anhídrido ciclobutilcarbonílico, anhídridos derivados de ácidos carboxílicos C1-C19 y anhídridos mixtos derivados de los mismos, y más preferiblemente en donde el anhídrido es anhídrido acético.

5. El método de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el agente acilante es un dicarbonato que tiene la 25 estructura general:

en donde R, R1, R2, R', R’1 y R’2 se seleccionan del grupo constituido por H, Br, Cl, F, CF3, C1-C19 alquilo, CHO, arilo y heterociclo, y preferiblemente en donde el dicarbonato es un derivado de carbonato mixto de alcoholes C1-C19, o preferiblemente en donde el dicarbonato se selecciona del grupo constituido por dicarbonato de dimetilo, dicarbonato de di-terc-amilo, dicarbonato de di-terc-butilo, pirocarbonato de dialilo, dicarbonato de dibencilo, pirocarbonato de dietilo, dicarbonato de dimetilo, bis (carbonato) de eritritol y carbonatos mixtos, y más preferiblemente en donde el dicarbonato es dicarbonato de dimetilo o dicarbonato de di-terc-butilo.

6. El método de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el agente acilante es un anhídrido dicarbámico que tiene la estructura general:

en donde R, R1, R' y R’1 se seleccionan del grupo constituido por H, Br, Cl, F, CF3, C1-C19 alquilo, CHO, arilo y heterociclo.

7. El método de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el anhídrido dicarbámico se selecciona del grupo constituido por anhídrido N, N’-dimetilcarbámico, anhídrido N, N’-dietilcarbámico, anhídrido del ácido difenilcarbámico, anhídrido del ácido N, N’-difenilcarbónico, diamida N, N’-difenildicarbónica, N, N’- (oxidicarbonil) bisglicina-dimetiléster, anhídrido pirrol-1-carboxílico y mixturas de los mismos.

8. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde el catalizador metálico se selecciona del grupo constituido por Pd, Pd (OAc) 2, PdCl2, PdCl2 (PPh3) 4, PdBR2, Pd (acac) 2, Pd2 (dba) 3, Pd (dba) 2 y Pd (PPh3) 4.

9. El método de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el catalizador de paladio es Pd (OAc) 2.

10. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde el catalizador está presente en el intervalo que va desde aproximadamente 0, 01 equivalentes a 1, 2 equivalentes, y preferiblemente en donde el

catalizador está presente en el intervalo que va desde aproximadamente 0, 01 equivalentes a 0, 5 equivalentes, y más preferiblemente en donde el catalizador está presente en aproximadamente 0, 2 equivalentes.

11. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde la reacción tiene lugar en presencia de al menos un disolvente, y preferiblemente en donde el disolvente se selecciona del grupo constituido por

agua, benceno, dioxano, tolueno, alcoholes inferiores (C1-C4) y mixturas de los mismos, y más preferiblemente en donde el al menos un disolvente es dioxano.

FIGURA 1