Métodos, composicones y kits para tratar dolor y prurito.

Primer compuesto que activa un receptor de formación de canales seleccionado de TRPV1,

P2X(2/3), TRPA1 yTRPM8 que está presente en nociceptores y/o pruriceptores, y un segundo compuesto que inhibe uno o máscanales iónicos regulados por voltaje cuando se aplica a la cara interna de dichos canales pero no inhibesustancialmente dichos canales cuando se aplica a la cara externa de dichos canales para su uso en un método detratamiento de dolor o picor en un paciente, en el que dicho segundo compuesto puede entrar en nociceptores opruriceptores a través de dicho receptor de formación de canales cuando se activa dicho receptor, en el que dichosegundo compuesto:

i) inhibe canales de sodio regulados por voltaje, en particular en el que dicho segundo compuesto es QX-314, Nmetilprocaína,

QX-222, N-octil-guanidina, 9-aminoacridina, pancuronio, u otra molécula de peso molecular menorque 500 Dalton, cargada positivamente que inhibe canales de sodio regulados por voltaje cuando está presente enel interior de la célula; o

ii) es CERM 11888 (bepridilo cuaternario); o

iii) es un derivado de amina cuaternaria u otro derivado cargado positivamente de un compuesto seleccionado deriluzol, mexilitina, fenitoína, carbamazepina, procaína, tocainida, prilocaína, articaína, bupivicaína, mepivacaína,diisopiramida, quinidina, lifarizina, lamotrigina, flunarizina y fluspirileno.

Métodos, composiciones y kits para tratar dolor y prurito

Antecedentes de la invención La solicitud da a conocer métodos, composiciones y kits para la inhibición selectiva de neuronas sensoras de dolor y picor (nociceptores y pruriceptores) por moléculas de fármaco de pequeño peso molecular, a la vez que se minimizan los efectos sobre neuronas no sensoras de dolor u otros tipos de células. Se da a conocer que pequeñas moléculas de fármaco, hidrófilas logran el acceso al compartimento intracelular de neuronas sensoras de dolor mediante la entrada a través de receptores que están presentes en neuronas sensoras de dolor y picor pero en menor grado o no lo hacen en absoluto en otros tipos de neuronas o en otros tipos de tejido.

Los anestésicos locales tales como lidocaína y articaína actúan inhibidiendo canales de sodio dependientes de voltaje en neuronas. Estos anestésicos bloquean los canales de sodio y de ese modo la excitabilidad de todas las neuronas, no sólo las neuronas sensoras de dolor (nociceptores) . Por tanto, aunque el objetivo de la anestesia tópica o regional es bloquear la transmisión de señales en nociceptores para prevenir el dolor, la administración de anestésicos locales también produce efectos perjudiciales o no deseados tales como entumecimiento general por el bloqueo de los receptores táctiles y de presión de umbral bajo, déficits motores por el bloqueo de axones motores y otras complicaciones por el bloqueo de fibras autónomas. Los anestésicos locales son moléculas relativamente hidrófobas que logran el acceso a su sitio de bloqueo en el canal de sodio mediante difusión al interior del mismo o a través de la membrana celular. Los derivados cargados permanentemente de estos compuestos (tales como QX314, un derivado de nitrógeno cuaternario de lidocaína) , que no permean la membrana, no tienen efecto sobre los canales de sodio neuronales cuando se aplican a la superficie externa de la membrana nerviosa pero pueden bloquear canales de sodio si se introducen de algún modo en el interior de la célula, por ejemplo mediante una micropipeta usada para el registro electrofisiológico de célula completa de neuronas aisladas. Las neuronas sensoras de dolor difieren de otros tipos de neuronas en la expresión (en la mayoría de los casos) del receptor/canal TRPV1, activado por calor que produce dolor o por capsaicina, el ingrediente picante en el pimiento chile. Otros tipos de receptores expresados selectivamente en diversos tipos de neuronas sensoras de dolor y sensoras de picor (pruriceptores) incluyen pero no se limitan a receptores TRPA 1, TRPM8 y P2X (2/3) .

El dolor neuropático, inflamatorio y nociceptivo difieren en su etiología, fisiopatología, diagnóstico y tratamiento. El dolor nociceptivo se produce en respuesta a la activación de un subconjunto específico de neuronas sensitivas periféricas, los nociceptores por estímulos intensos o nocivos. Generalmente es agudo, autolimitante y sirve para una función biológica protectora actuando como una advertencia de daño tisular potencial o en curso. Normalmente está bien localizado. Los ejemplos de dolor nociceptivo incluyen pero no se limitan a dolor traumático o quirúrgico, dolor de parto, esguinces, fracturas óseas, quemaduras, golpes, hematomas, inyecciones, procedimientos dentales, biopsias de piel y obstrucciones.

El dolor inflamatorio es dolor que se produce en presencia de inflamación o daño tisular incluyendo dolor posoperatorio, postraumático, dolor artrítico (reumatoide o por osteoartritis) y dolor asociado con daño a las articulaciones, el músculo y los tendones, como en lumbalgia axial.

El dolor neuropático es un tipo común de dolor crónico, no relacionado con cáncer, que es el resultado de una lesión 45 o disfunción en el sistema nervioso central o periférico y no sirve para ninguna función biológica protectora. Se estima que afecta a más de 1, 6 millones de personas en la población de los EE.UU. El dolor neuropático tiene muchas etiologías diferentes, y puede producirse, por ejemplo, debido a traumatismo, cirugía, hernia de un disco intervertebral, lesión de la médula espinal, diabetes, infección con herpes zóster (culebrilla) , VIH/SIDA, cáncer en estadio avanzado, amputación (incluyendo mastectomía) , síndrome del túnel carpiano, alcoholismo crónico, exposición a radiación, y como efecto secundario imprevisto de agentes de tratamiento neurotóxicos, tales como determinados fármacos anti-VIH y quimioterápicos.

En contraposición al dolor nociceptivo, el dolor neuropático se describe frecuentemente como de naturaleza “urente”, “eléctrica”, “de hormigueo” o “fulgurante”. A menudo se caracteriza por alodinia crónica (definida como el dolor

resultante de un estímulo que no provoca habitualmente una respuesta dolorosa, tal como un toque ligero) e hiperalgesia (definida como un aumento de la sensibilidad a un estímulo normalmente doloroso) , y puede persistir durante meses o años más allá de la curación aparente de los tejidos dañados.

El dolor puede producirse en pacientes con cáncer, que puede deberse a múltiples causas; inflamación, compresión, invasión, diseminación metastásica hacia hueso u otros tejidos.

Existen algunos estados en los que se produce dolor en ausencia de un estímulo nocivo, daño tisular o una lesión en el sistema nervioso, denominado dolor disfuncional y éstos incluyen pero no se limitan a fibromialgia, cefalea de tipo tensional, trastornos del intestino irritable y eritermalgia.

La migraña es una cefalea asociada con la activación de fibras sensitivas que inervan las meninges del cerebro.

El picor (prurito) es un estado dermatológico que puede ser localizado y generalizado y puede estar asociado con lesiones de la piel (exantema, eccema atópico, ronchas) . El picor acompaña a muchos estados incluyendo pero sin limitarse a estrés, ansiedad, radiación UV del sol, trastornos metabólicos y endocrinos (por ejemplo, enfermedad

hepática o renal, hipertiroidismo) , cánceres (por ejemplo, linfoma) , reacciones a fármacos o alimentos, infecciones parasitarias y fúngicas, reacciones alérgicas, enfermedades de la sangre (por ejemplo, policitemia vera) y estados dermatológicos. El picor está mediado por un subconjunto de neuronas sensitivas primarias de pequeño diámetro, el pruriceptor, que comparte muchas características de las neuronas nociceptoras, incluyendo pero sin limitarse a expresión de canales TRPV1. Determinados mediadores del picor, tales como eicosanoides, histamina, bradicinina, ATP y diversas neurotrofinas tienen funciones endovaniloides. La capsaicina tópica suprime el picor inducido por histamina. Los pruriceptores, como los nociceptores, son por tanto una diana adecuada para este método de suministro de bloqueantes de canales iónicos.

A pesar del desarrollo de una variedad de terapias para el dolor y el picor, existe una necesidad de agentes 15 adicionales.

Sumario de la invención La presente invención se refiere a:

un primer compuesto que activa un receptor de formación de canales seleccionado de TRPV1, P2X (2/3) , TRPA1 y TRPM8 que está presente en nociceptores y/o pruriceptores y

un segundo compuesto que inhibe uno o más canales iónicos regulados por voltaje cuando se aplica a la cara interna de dichos canales pero no inhibe sustancialmente dichos canales cuando se aplica a la cara externa de dichos canales para su uso en un método de tratamiento de dolor o picor en un paciente, en el que dicho segundo compuesto puede entrar en nociceptores o pruriceptores a través de dicho receptor de formación de canales cuando se activa dicho receptor, en el que dicho segundo compuesto:

i) inhibe canales de sodio regulados por voltaje, en particular en el que dicho segundo compuesto es QX-314, Nmetil-procaína, QX-222, N-octil-guanidina, 9-aminoacridina, pancuronio, u otra molécula de peso molecular menor que 500 Dalton, cargada positivamente que inhibe canales de sodio regulados por voltaje cuando está presente en el interior de la célula; o ii) es CERM 11888 (bepridilo cuaternario) ; o iii) es un derivado de amina cuaternaria u otro derivado cargado positivamente de un compuesto seleccionado de riluzol, mexilitina, fenitoína, carbamazepina, procaína, tocainida, prilocaína, articaína, bupivicaína, mepivacaína, diisopiramida, quinidina, lifarizina, lamotrigina, flunarizina y fluspirileno.

El primer compuesto activa un receptor seleccionado de TRPV1, P2X (2/3) , TRPA1 y TRPM8 a través del que puede pasar el segundo compuesto. El tratamiento de dolor o picor puede determinarse usando cualquier índice de dolor o picor convencional, tal como los descritos en el presente documento, o... [Seguir leyendo]

1. Primer compuesto que activa un receptor de formación de canales seleccionado de TRPV1, P2X (2/3) , TRPA1 y TRPM8 que está presente en nociceptores y/o pruriceptores, y un segundo compuesto que inhibe uno o más canales iónicos regulados por voltaje cuando se aplica a la cara interna de dichos canales pero no inhibe sustancialmente dichos canales cuando se aplica a la cara externa de dichos canales para su uso en un método de tratamiento de dolor o picor en un paciente, en el que dicho segundo compuesto puede entrar en nociceptores o pruriceptores a través de dicho receptor de formación de canales cuando se activa dicho receptor, en el que dicho segundo compuesto:

i) inhibe canales de sodio regulados por voltaje, en particular en el que dicho segundo compuesto es QX-314, Nmetilprocaína, QX-222, N-octil-guanidina, 9-aminoacridina, pancuronio, u otra molécula de peso molecular menor que 500 Dalton, cargada positivamente que inhibe canales de sodio regulados por voltaje cuando está presente en el interior de la célula; o ii) es CERM 11888 (bepridilo cuaternario) ; o iii) es un derivado de amina cuaternaria u otro derivado cargado positivamente de un compuesto seleccionado de riluzol, mexilitina, fenitoína, carbamazepina, procaína, tocainida, prilocaína, articaína, bupivicaína, mepivacaína, diisopiramida, quinidina, lifarizina, lamotrigina, flunarizina y fluspirileno.

2. Compuestos primero y segundo para su uso según la reivindicación 1, en el que dicho dolor es:

i) dolor neuropático; o ii) dolor inflamatorio, o iii) dolor nociceptivo; o iv) dolor procedimental.

3. Compuestos primero y segundo para su uso según la reivindicación 1, en los que dicho primer compuesto es un activador de receptores TRPV1, seleccionándose dicho activador de capsaicina, eugenol, Arvanil (Naraquidonoilvanilamina) , anandamida, borato de 2-aminoetoxidifenilo (2APB) , AM404, resiniferatoxina, 12

fenilacetato-13-acetato-20-homovanilato de forbol (PPAHV) , Olvanil (NE 19550) , OLDA (N-oleoildopamina) , Naraquidonildopamina (NADA) , 6’-yodo-resiniferatoxina (6’-IRTX) , N-aciletanolaminas C18, derivados de lipoxigenasa tales como ácido 12-hidroperoxieicosatetraenoico, péptidos con nudo de cisteínas inhibidor (ICK) (vanilotoxinas) , piperina, MSK195 (N-[2- (3, 4-dimetilbencil) -3- (pivaloiloxi) propil]-2-[4- (2-aminoetoxi) -3-metoxifenil]acetamida) , JYL79 (N-[2- (3, 4-dimetilbencil) -3- (pivaloiloxi) propil]-N’- (4-hidroxi-3-metoxibencil) tiourea) , hidroxi-alfa-sanshool, borato de 2aminoetoxidifenilo, 10-shogaol, oleilgingerol, oleilshogaol y SU200 (N- (4-terc-butilbencil) -N’- (4-hidroxi-3metoxibencil) tiourea) .

4. Compuestos primero y segundo para su uso según la reivindicación 1, en los que dicho primer compuesto es un activador de receptores TRPA1, seleccionándose dicho activador de cinamaldehído, isotiocianato de alilo, disulfuro 45 de dialilo, icilina, aceite de canela, aceite de gaulteria, aceite de clavo, acroleína, hidroxi-alfa-sanshool, borato de 2aminoetoxidifenilo, 4-hidroxinonenal, p-hidroxibenzoato de metilo, aceite de mostaza y ciclohexilcarbamato de 3’carbamoilbifenil-3-ilo (URB597) .

5. Compuestos primero y segundo para su uso según la reivindicación 1, en los que dicho primer compuesto es un activador de receptores P2X, seleccionándose dicho activador de ATP, 2-metiltio-ATP, 2’ y 3’-O- (4-benzoilbenzoil) -ATP y ATP-5’-O- (3-tiotrifosfato) .

6. Composición que comprende:

i) un primer compuesto que activa un receptor de formación de canales que está presente en nociceptores y/o pruriceptores, en la que dicho primer compuesto activa un receptor seleccionado de TRPV1, P2X (2/3) , TRPM8 y TRPA1; y

ii) un segundo compuesto que inhibe uno o más canales iónicos regulados por voltaje cuando se aplica a la cara interna de dichos canales pero no inhibe sustancialmente dichos canales cuando se aplica a la cara externa de dichos canales, en la que dicho segundo compuesto puede entrar en nociceptores o pruriceptores a través de dicho receptor de formación de canales cuando se activa dicho receptor, en la que dicho segundo compuesto:

a) inhibe canales de sodio regulados por voltaje, en particular en la que dicho segundo compuesto es QX-314, N

metil-procaína, QX-222, N-octil-guanidina, 9-aminoacridina, pancuronio, u otra molécula de peso molecular menor que 500 Dalton, cargada positivamente que inhibe canales de sodio regulados por voltaje cuando está presente en el interior de la célula; o b) es CERM 11888 (bepridilo cuaternario) ; o c) es un derivado de amina cuaternaria u otro derivado cargado positivamente de un compuesto seleccionado de riluzol, mexilitina, fenitoína, carbamazepina, procaína, tocainida, prilocaína, articaína, bupivicaína, mepivacaína, diisopiramida, quinidina, lifarizina, lamotrigina, flunarizina y fluspirileno.

7. Composición según la reivindicación 6, formulándose dicha composición para administración oral, parenteral (por

ejemplo, intravenosa, intramuscular) , rectal, cutánea, subcutánea, tópica, transdérmica, sublingual, nasal, vaginal, intratecal, epidural u ocular, o mediante inyección, inhalación o contacto directo con la mucosa nasal u oral.

8. Método in vitro para inhibir uno o más canales iónicos regulados por voltaje en una célula nociceptora o pruriceptora, comprendiendo dicho método poner en contacto dicha célula con:

i) un primer compuesto que activa un receptor de formación de canales que está presente en nociceptores y/o pruriceptores, en el que dicho primer compuesto activa un receptor seleccionado de TRPV1, P2X (2/3) , TRPM8 y TRPA1; y

ii) un segundo compuesto que inhibe uno o más canales iónicos regulados por voltaje cuando se aplica a la cara interna de dichos canales pero no inhibe sustancialmente dichos canales cuando se aplica a la cara externa de dichos canales, en el que dicho segundo compuesto puede entrar en nociceptores o pruriceptores a través de dicho receptor de formación de canales cuando se activa dicho receptor.

9. Método para identificar que un compuesto es útil para el tratamiento de dolor o picor, comprendiendo dicho método las etapas de:

(a) poner en contacto la cara externa de neuronas que expresan TRPV1, TRPA1, TRPM8 o P2X (2/3) con:

i) un primer compuesto que activa receptores TRPV1, TRPA1, TRPM8 o P2X (2/3) ; y

ii) un segundo compuesto que inhibe uno o más canales iónicos regulados por voltaje cuando se aplica a la cara interna de dichos canales pero no inhibe sustancialmente dichos canales cuando se aplica a la cara externa de dichos canales, en el que dicho segundo compuesto 1) inhibe canales de sodio regulados por voltaje, en particular en el que dicho segundo compuesto es QX-314, Nmetil-procaína, QX-222, N-octil-guanidina, 9-aminoacridina, pancuronio, u otra molécula de peso molecular menor que 500 Dalton, cargada positivamente que inhibe canales de sodio regulados por voltaje cuando está presente en el interior de la célula; o 2) es un derivado de amina cuaternaria u otro derivado cargado positivamente de un compuesto seleccionado de riluzol, mexilitina, fenitoína, carbamazepina, procaína, tocainida, prilocaína, articaína, bupivicaína, mepivacaína, diisopiramida, quinidina, lifarizina, lamotrigina, flunarizina y fluspirileno; y

(b) determinar si dicho segundo compuesto inhibe dichos canales iónicos regulados por voltaje en dichas neuronas, en el que la inhibición de dichos canales iónicos regulados por voltaje por dicho segundo compuesto identifica dicho segundo compuesto como un compuesto que es útil para el tratamiento de dolor o picor.