Medicamentos antivirales para el tratamiento de una infección por Arenavirus.

Un compuesto que tiene la siguiente fórmula general I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

**Fórmula**

en donde B, D, E y G son independientemente N o C-R' con la condición de que al menos uno de ellos es N;

R' se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo, alquinilo,cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, alquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aciloxi,arilaciloxi, heteroarilaciloxi, alquilsulfoniloxi, arilsulfoniloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, alquilamino, dialquilamino,cicloalquilamino, heterocicloalquilamino, arilamino, heteroarilamino, acilamino, arilacilamino, heteroarilacilamino,alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, acilo, arilacilo, heteroarilacilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo,hidroxisulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, aminosulfonilo, aminosulfonilo sustituido, carboxi,alcoxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, carbamoilo, carbamoilo sustituido, halógeno, ciano,isociano y nitro;

R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo,arilalquilo, arilo, heteroarilo, acilo, arilacilo, heteroarilacilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo,hidroxisulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, aminosulfonilo, aminosulfonilo sustituido,alcoxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, carbamoilo sustituido y carbamoilo;cada uno de R1 y R2 es hidrógeno; y

Ar1 y Ar2 son arilo o heteroarilo sustituidos independientemente

Medicamentos antivirales para el tratamiento de una infección por Arenavirus.

Campo de la invención Esta invención se refiere al uso de derivados y análogos de benzimidazol, así como las composiciones que los contienen, para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades virales asociadas con la familia de arenavirus tales como la fiebre de Lassa, la fiebre hemorrágica Argentina, la fiebre hemorrágica Boliviana, y la fiebre hemorrágica Venezolana .

Declaración sobre la investigación o desarrollo patrocinados federalmente

La investigación descrita en la presente memoria fue financiada en parte con fondos del Gobierno de los EE.UU. (Núm. de concesión R43AI056525 y concesión NIH SBIR R44AI056525) y el Gobierno de los EE.UU. puede por lo tanto tener ciertos derechos sobre la invención.

Antecedentes de la invención La fiebre hemorrágica viral es una enfermedad grave que se caracteriza por grandes daños vasculares y diátesis hemorrágica, fiebre y afectación de múltiples órganos. Muchos virus diferentes pueden causar este síndrome, cada uno con su propio reservorio animal, modo de transmisión, tasa de mortalidad, y resultado clínico en seres humanos. Estos virus están distribuidos en cuatro familias de virus, los Arenaviridae, Bunyaviridae, Filoviridae, y Flaviviridae. Algunos de estos virus generan morbilidad y mortalidad significativas y pueden ser muy infecciosos por diseminación en aerosol, promoviendo preocupación por su utilización armamentística (para una revisión, véase 3) . En 1999, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) identificaron y clasificaron los posibles agentes de terrorismo biológico como parte de una iniciativa del Congreso para mejorar la capacidad de respuesta de bioterrorismo (30) . Los Filovirus y los arenavirus fueron designados como Categoría A, definidos como aquellos patógenos con el impacto potencial más alto sobre la salud y la seguridad pública, potencial para la difusión a gran escala, capacidad para disturbios civiles y mayores necesidades insatisfechas en materia de preparación para la salud pública. El Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID) ha ampliado la lista de la Categoría A mediante la adición de varios bunyavirus y flavivirus hemorrágicos (27) . Además, el Grupo de Trabajo sobre Biodefensa Civil describió varios virus de fiebres hemorrágicas, incluyendo Lassa, como los que tienen el mayor riesgo para su uso como armas biológicas y recomendó la búsqueda de nuevas terapias antivirales (3) .

Las opciones de prevención y tratamiento para el virus de las fiebres hemorrágicas son limitadas. Con la excepción de una vacuna eficaz contra la fiebre amarilla, no hay disponibles vacunas autorizadas o medicamentos antivirales aprobados por la FDA. La ribavirina intravenosa ha sido utilizada con cierto éxito para tratar arenavirus y bunyavirus, aunque su uso tiene limitaciones significativas (véase más abajo) . Además, ha habido informes recientes devacunas prometedoras para Ébola (19) y Lassa (16) . Aunque una vacuna satisfactoria podría ser un componente crítico de una biodefensa eficaz, el retraso típico en la aparición de la inmunidad, los posibles efectos secundarios, el coste y la logística asociados con las vacunas civiles a gran escala contra un agente de amenaza de bajo riesgo sugieren que una defensa biológica integral incluye un elemento separado de respuesta rápida. De este modo sigue persistiendo una necesidad urgente de desarrollar productos seguros y eficaces para proteger contra un ataque biológico potencial.

El virus de la fiebre de Lassa es un miembro de la familia Arenaviridae, una familia de virus de ARN con envoltura (4) . La infección por arenavirus en roedores, el animal anfitrión natural, suele ser crónica y asintomática. Diversos arenavirus pueden causar fiebre hemorrágica severa en seres humanos, incluyendo virus Lassa, Machupo, Guanarito y Junín. La transmisión al hombre puede resultar del contacto directo con los roedores infectados o su hábitat, a través de las secreciones en aerosol de roedores, o a través del contacto con los fluidos corporales de una persona infectada. Aunque los arenavirus se encuentran en todo el mundo, la mayoría de las especies virales están localizadas geográficamente en una región en particular, lo que refleja el rango del anfitrión roedor específico involucrado. La familia Arenaviridae contiene un solo género (Arenavirus) que se divide en dos linajes principales basándose en el análisis filogenético y serológico. La fiebre de Lassa es un miembro de los arenavirus del Viejo Mundo; los arenavirus del Nuevo Mundo pueden dividirse en tres subtipos (A-C) , uno de los cuales (subtipo B) contiene varios virus de la fiebre hemorrágica de la Categoría A, patógenos.

La fiebre de Lassa es endémica en África Occidental, en particular de los países de Guinea, Liberia, Sierra Leona y Nigeria. Las infecciones humanas se estiman en 100.000 a 500.000 por año (25) . Los síntomas iniciales de la fiebre de Lassa aparecen alrededor de 10 días después de la exposición, e incluyen fiebre, dolor de garganta, dolor de pecho y espalda, tos, vómitos, diarrea, conjuntivitis, hinchazón de la cara, proteinuria y hemorragia mucosal. El diagnóstico clínico es a menudo difícil debido a la naturaleza inespecífica de los síntomas. En los casos mortales, el progreso continuado de los síntomas conduce a la aparición del choque. Entre los pacientes hospitalizados, la tasa de mortalidad es del 15-20% (23) , aunque se ha informado de que la tasa de mortalidad de algunos brotes es mayor de 50% (14) . El virus infeccioso puede permanecer en los fluidos corporales de pacientes convalecientes durante varias semanas (34) . La sordera transitoria o permanente es común en los supervivientes (10) y parece ser tan frecuente en los casos leves o asintomáticos como lo es en los casos graves (22) . La fiebre de Lassa en ocasiones se importa a Europa (17) y los EE.UU., muy recientemente en 2004 (7) . El riesgo de que el virus se convierta enendémico fuera de África Occidental parece bajo debido a la naturaleza del anfitrión roedor. Sin embargo, la combinación de aumento de los viajes por todo el planeta y la adaptación viral presenta una posibilidad finita de un "salto" de virus a un nuevo ecosistema. Por ejemplo, el virus del Nilo Occidental se introdujo en el área de New York City en 1999 y ahora es endémico en los EE.UU.

Un pequeño estudio realizado en Sierra Leona en la década de 1980 demostró que la mortalidad de la fiebre de Lassa se puede reducir en los pacientes de alto riesgo mediante el tratamiento intravenoso con ribavirina, un análogo de nucleósido que muestra actividad antiviral no específica (24) . Se ha demostrado que la ribavirina inhibe la síntesis de ARN viral de la fiebre de Lassa in vitro (18) . A pesar de la limitada disponibilidad, la ribavirina intravenosa está disponible para uso compasivo en virtud de un protocolo de investigación de nuevos medicamentos. También está disponible en forma oral para el tratamiento de la hepatitis C (combinada con interferón) , aunque se sabe menos acerca de la eficacia de la ribavirina administrada por vía oral para el tratamiento de la fiebre de Lassa. Como análogo de nucleósido, la ribavirina puede interferir en la replicación del ADN y ARN, y, de hecho se ha observado teratogenicidad y la letalidad embrionaria en varias especies animales. Por lo tanto, está contraindicada en pacientes embarazadas (un fármaco de la categoría X para el embarazo) . Además, se asocia con una anemia hemolítica relacionada con la dosis; aunque la anemia es reversible, la anemia asociada a eventos cardíacos y pulmonares se producen en aproximadamente 10% de los pacientes con hepatitis C que recibe la terapia de interferón-ribavirina. La ribavirina intravenosa es costosa, y la administración I.V. diaria a una gran población civil en caso de emergencia sería un enfoque complicado. Es posible que el estudio adicional pueda llegar a apoyar el uso de interferón oral, ya sea solo o combinado con otros antivirales, para el tratamiento de la fiebre de Lassa. La terapia antiviral exitosa a menudo implica la administración de una combinación de productos farmacéuticos, tales como el tratamiento de la hepatitis C crónica con interferón y ribavirina, y el tratamiento del SIDA con la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) , un cóctel de tres fármacos diferentes. Debido a la alta tasa de mutación y a la naturaleza de cuasiespecies asociado a los virus, el tratamiento con compuestos que actúan sobre múltiples objetivos distintos puede tener más éxito que el tratamiento con un solo fármaco.

El genoma de los arenavirus consiste en dos segmentos de ARN de cadena sencilla, cada uno de los... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la siguiente fórmula general I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

Fórmula (I)

en donde B, D, E y G son independientemente N o C-R' con la condición de que al menos uno de ellos es N; R' se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, alquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aciloxi,

arilaciloxi, heteroarilaciloxi, alquilsulfoniloxi, arilsulfoniloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino, heterocicloalquilamino, arilamino, heteroarilamino, acilamino, arilacilamino, heteroarilacilamino, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, acilo, arilacilo, heteroarilacilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, hidroxisulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, aminosulfonilo, aminosulfonilo sustituido, carboxi, alcoxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, carbamoilo, carbamoilo sustituido, halógeno, ciano,

isociano y nitro; R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, arilo, heteroarilo, acilo, arilacilo, heteroarilacilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, hidroxisulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, aminosulfonilo, aminosulfonilo sustituido, alcoxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, carbamoilo sustituido y carbamoilo;

cada uno de R1 y R2 es hidrógeno; y Ar1 y Ar2 son arilo o heteroarilo sustituidos independientemente.

2. El compuesto o sal de la reivindicación 1, en donde Ar1 y/o Ar2 es fenilo mono-sustituido.

3. El compuesto o sal de la reivindicación 2, en donde Ar1 es etoxi-fenilo.

4. El compuesto o sal de la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en [3- (4-Etoxi-fenil) -3Himidazo[4, 5-b]piridin-6-il]- (4-etil-bencil) -amina; [3- (6-Etoxi-piridin-3-il) -3H-imidazo[4, 5-b]piridin-6-il]- (4-etil-bencil) amina; [3- (4-Etoxi-fenil) -3H-imidazo[4, 5-b]piridin-6-il]- (5-metil-piridin-2-ilmetil) -amina; [1- (4-Etoxi-fenil) -1H30 imidazo[4, 5-b]piridin-5-il]- (4-etil-bencil) -amina; [1- (4-Etoxi-fenil) -1H-benzotriazol-5-il]- (4-etil-bencil) -amina, N-[3- (4Etoxi-fenil) -3H-imidazo[4, 5-b]piridin-6-il]-N- (4-etil-bencil) -acetamida, N-[3- (4-Etoxi-fenil) -3H-imidazo[4, 5-b]piridin-6-il]N- (4-etil-bencil) -benzamida; Hidrocloruro de 2-dimetilamino-N-[3- (4-etoxi-fenil) -3H-imidazo[4, 5-b]piridin-6-il]-N- (4-etilbencil) -acetamida, Ácido N-[3- (4-etoxi-fenil) -3H- imidazo[4, 5-b]piridin-6-il]-N- (4-etil-bencil) -succinámico, N-[3- (4-Etoxifenil) -3H-imidazo[4, 5-b]piridin-6-il]-N- (4-etil-bencil) -metanosulfonamida, N-[3- (4-Etoxi-fenil) -3H-imidazo[4, 5-b]piridin

6-il]-N- (4-etil-bencil) -bencenosulfonamida, y [3- (4-Etoxi-fenil) -3H-[1, 2, 3]triazolo[4, 5-b]piridin-6-il]- (4-etil-bencil) -amina, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

5. El compuesto o sal de la reivindicación 1, seleccionado a partir de [3- (4-Etoxi-fenil) -3H-imidazo[4, 5-b]piridin-6-il]

(4-etil-bencil) -amina, [1- (4-etoxi-fenil) -1H-benzotriazol-5-il]- (4-etil-bencil) -amina, o [3- (4-etoxi-fenil) -3H40 [1, 2, 3]triazolo[4, 5-b]piridin-6-il]- (4-etil-bencil) -amina, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

6. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y el compuesto o sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

7. El compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en terapia.

8. El compuesto o sal de la reivindicación 7 para su uso en el tratamiento o la profilaxis de una infección por arenavirus o una enfermedad asociada con la misma.

9. El compuesto o sal para su uso en el tratamiento o profilaxis de una infección por Arenavirus o una enfermedad asociada con la misma de la reivindicación 8, en donde el Arenavirus se selecciona del grupo que consiste en virus Lassa, Junín, Machupo, Guanarito, Sabiá, Whitewater Arroyo, Chapare, LCMV, de tipo LCMV.

10. El compuesto o sal para su uso en el tratamiento o profilaxis de una infección por Arenavirus o una enfermedad

asociada con la misma de la reivindicación 9, en donde dichos virus de tipo LCMV se seleccionan del grupo que consiste en Dandenong, Tacaribe, y Pichinde.

11. El compuesto o sal para su uso en el tratamiento o profilaxis de una infección por Arenavirus o una enfermedad asociada con la misma de la reivindicación 8, en donde dicha infección por Arenavirus está asociada con una afección seleccionada del grupo que consiste de la fiebre de Lassa, fiebre hemorrágica Argentina, fiebre hemorrágica Boliviana, y fiebre hemorrágica Venezolana.

12. El compuesto o sal para su uso en el tratamiento o profilaxis de una infección por Arenavirus o una enfermedad asociada con la misma de la reivindicación 8, que comprende adicionalmente la administración conjunta de al menos un agente seleccionado del grupo que consiste en un agente antiviral, vacuna, e interferón.

13. El compuesto o sal para su uso en el tratamiento o profilaxis de una infección por Arenavirus o una enfermedad asociada con la misma de la reivindicación 12, en donde dicho agente antiviral es Ribavirina o cidofovir.

14. El compuesto o sal para su uso en el tratamiento o profilaxis de una infección por Arenavirus o una enfermedad

asociada con la misma de la reivindicación 12, en donde dicho interferón está pegilado. 15

15. Uso del compuesto o sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de una infección por Arenavirus o una enfermedad asociada con la misma tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11.