Procedimiento para la purificación de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1h-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo.
Procedimiento para la purificación de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,
4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo de fórmula (I), caracterizado porque se disuelve el producto bruto del compuestode fórmula (I) en dimetilsulfóxido y el {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo - sulfinildimetano (1:2) de fórmula**Fórmula**
se aísla y el dimetilsulfóxido se separa a continuación mediante extracción por ebullición en un disolventefarmacéuticamente aceptable.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2010/067884.
Solicitante: Bayer Intellectual Property GmbH.
Nacionalidad solicitante: Alemania.
Dirección: Alfred-Nobel-Str. 10 40789 Monheim ALEMANIA.
Inventor/es: MAIS, FRANZ-JOSEF, JOENTGEN, WINFRIED, DR., REHSE, JOACHIM, DR., SIEGEL,KONRAD.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D471/04 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.
PDF original: ES-2433236_T3.pdf
![Procedimiento para la purificación de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1h-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo.](https://patentados.com/img/2013/09/1249759/procedimiento-purificacion-4-6-diamino-2-1.jpg)
Fragmento de la descripción:
Procedimiento para la purificación de {4, 6-diamino-2-[1- (2-fluorobencil) -1h-pirazolo[3, 4-b]piridin-3-il]pirimidin-5il}carbamato de metilo La presente invención se refiere a procedimientos para la purificación de {4, 6-diamino-2-[1- (2-fluorobencil) -1Hpirazolo[3, 4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo, es decir del compuesto de fórmula (I)
O
H
CH3
N
OH2N
NH2N N
N N
N
F
(I) .
En el procedimiento para la purificación del producto bruto de fórmula (I) para el uso como sustancia farmacéuticamente activa se aísla {4, 6-diamino-2-[1- (2-fluorobencil) -1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-3-il]pirimidin-510 il}carbamato de metilo – sulfinildimetano (1:2) , es decir un compuesto de fórmula (II) como sustancia intermedia o se genera como sustancia intermedia en este procedimiento de purificación, presentándose dado el caso en una mezcla O
H
Me
N
O
H2N O
NH2N
SN
CH3 O H3C
N N
S
N
CH3H3C
F
(II) .
El compuesto de fórmula (I) actúa como estimulador de guanilatociclasa soluble y se puede usar como agente para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades cardiovasculares como, por ejemplo, para el tratamiento de hipertensión arterial y de insuficiencia cardiaca, angina de pecho estable e inestable, enfermedades vasculares periféricas y cardiacas, de arritmias, para el tratamiento de enfermedades tromboembólicas e isquemias como infarto de miocardio, apoplejía, ataques transitorios e isquémicos, trastornos circulatorios periféricos, prevención de restenosis como tras terapias de trombólisis, angioplastias transluminales percutáneas (PTA) , angioplastias coronarias transluminales percutáneas (PTCA) , derivación así como para el tratamiento de arteriosclerosis, enfermedades asmáticas y enfermedades del sistema urogenital como, por ejemplo, hipertrofia de próstata, disfunción eréctil, disfunción sexual femenina, osteoporosis, glaucoma, hipertonía pulmonar, gastroparesia e incontinencia.
Básicamente se conoce la preparación del compuesto de fórmula (I) y su purificación. En el documento WO 03/095451
se describe la preparación del compuesto de fórmula (I) de la siguiente forma.
(III) (IV)
(IV) (I)
A este respecto se escinde en primer lugar 2-[1- (2-fluorobencil) -1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-3-il]-5-[ (E) fenildiazenil]pirimidin-4, 6-diamina de fórmula (III) mediante hidrogenación catalítica y se aísla el compuesto de trisamino resultante como triclorhidrato de 2-[1- (2-fluorobencil) -1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-3-il]-4, 5, 6-pirimidintriamina de fórmula (IV) . Este triclorhidrato se hace reaccionar luego con éster metílico de ácido clorofórmico de fórmula (V)
en piridina como disolvente dando 4, 6-diamino-2-[1- (2-fluorobencil) -1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-3-il]-5-pirimidinilcarbamato de metilo de fórmula (I) . De forma alternativa se describe en ChemMedChem 2009, 4, 853-865, que el compuesto de trisamino se aísla como triclorhidrato y a continuación se genera la base libre de HCl mediante extracción con solución de NaHCO3 acuosa y se hace reaccionar la base libre con el éster metílico de ácido clorofórmico de fórmula (V) en piridina como disolvente dando el compuesto de fórmula (I) .
Esta síntesis posee una serie de desventajas que son muy desfavorables para una realización industrial a gran escala. Esto es así sobre todo para el aislamiento del compuesto de trisamina como triclorhidrato. La adición del ácido clorhídrico requiere un equipo industrial resistente a ácido y el rendimiento de la etapa es sólo del insatisfactorio 59, 3 % del valor teórico (véase el ejemplo 8A del documento WO 03/095451) . También es desventajosa la realización de la reacción de compuesto de trisamino de fórmula (IV) o de la base libre de HCl
correspondiente en piridina como disolvente. El compuesto de fórmula (I) se puede aislar sólo mediante evaporación totalmente desventajosa industrialmente de la mezcla de reacción (véase, por ejemplo, el ejemplo 5 del documento WO 03/095451) . Tales etapas conducen a gran escala por lo general a problemas considerables como deposiciones o degradación térmica debido a la carga térmica esencialmente prolongada. Es también considerablemente desventajoso que según, por ejemplo, el ejemplo 5 del documento WO 03/095451 el producto se purifique mediante
extracción por ebullición en dietiléter. Esta etapa se puede llevar a cabo sólo con elevados costes industriales debido a la fácil inflamabilidad del dietiléter. Sin embargo es especialmente desventajoso que la sustancia de fórmula (I) que se preparó según el documento WO 03/095451 contenga también una serie de impurezas en cantidades que contrarrestan un uso como principio activo farmacéutico.
Fue por tanto el objetivo encontrar un procedimiento sencillo que se pudiera llevar a cabo de forma más segura y también a escala industrial y al mismo tiempo diera lugar a un principio activo de la máxima pureza con la calidad farmacéuticamente aceptable.
Se ha encontrado ahora un procedimiento para la purificación de {4, 6-diamino-2-[1- (2-fluorobencil) -1H-pirazolo[3, 4b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo de fórmula (I)
O
H
Me
N
OH2N
NH2N N
N
N
N
F
(I)
y su uso como principio activo farmacéutico.
Este nuevo procedimiento se diferencia de los procedimientos conocidos hasta ahora en los siguientes aspectos:
-La purificación del producto bruto de fórmula (I) para el uso como principio activo farmacéutico se realiza a través del compuesto {4, 6-diamino-2-[1- (2-fluorobencil) -1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo -sulfinildimetano (1:2) , es decir, un compuesto de fórmula (II) como sustancia intermedia aislada
o que se genera en una mezcla O
H
Me
N
O
H2N O
NH2N
S
N
CH3H3C O N
S
N
N
CH3
H3C
F
(II) .
Estas diferencias hacen posible la superación de las desventajas de los procedimientos conocidos hasta ahora y conseguir un principio activo en alto rendimiento y mayor pureza con calidad farmacéuticamente aceptable. A continuación se describe con detalle el procedimiento de acuerdo con la invención para la purificación del
compuesto de fórmula (I) con el producto intermedio de fórmula (II) . 20 Purificación del producto bruto del compuesto de fórmula (I) El producto bruto de fórmula (I) se purifica ahora para el uso como principio activo farmacéutico. En la purificación se
produce el compuesto de fórmula (II) como producto intermedio.
OO
HH
Me
Me N
N OH2NOH2N O ONH22NH2
NS
SN NCH3 N H3C
CH3H3C O N N
S
NN NN
CH3H3C
FF
(I) (Producto bruto) (II)
A tal fin se disuelve el producto bruto de fórmula (I) en DMSO dado el caso en presencia de un disolvente simple farmacéuticamente aceptable de la clase de cetonas, éter, éster o alcoholes. Como ejemplos de tales disolventes son de citar: metanol, etanol, isopropanol, 1-butanol, 2-butanol, acetato de etilo, acetato de isopropilo o de propilo, acetato de butilo, terc-butilmetiléter, diisopropiléter, acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona y similares. Se prefieren etanol, isopropanol, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de butilo, metiletilcetona, metilisobutilcetona, se prefiere especialmente acetato de etilo.
Se pueden usar también mezclas de estos disolventes.
Se añade DMSO en una cantidad de 250 a 750 % en peso a la cantidad del producto bruto de fórmula (I) , preferiblemente de 350 a 600 % en peso.
Dado el caso se puede añadir a esta mezcla carbón activo en una cantidad de 0, 25 a 25 % en peso sobre la cantidad del producto bruto de fórmula (I) , se prefiere de 0, 5 a 10 % en peso.
Para generar una solución se calienta la mezcla de 40 a 120 ºC, preferiblemente de 50 a 100 ºC.
Para generar un producto farmacéuticamente aceptable se debe filtrar la solución. La filtración se debe llevar a cabo independientemente de si se añadió carbón activo o no.
La cantidad del disolvente farmacéuticamente aceptable añadido antes de la filtración es de 50 a 200 % en peso referido al DMSO, preferiblemente de 75 a 150 % en peso.
La filtración se lleva a cabo con calor, las temperaturas son de 40 a 120 ºC, preferiblemente de 50 a 100 ºC.
Tras la filtración... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Procedimiento para la purificación de {4, 6-diamino-2-[1- (2-fluorobencil) -1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-3il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo de fórmula (I) , caracterizado porque se disuelve el producto bruto del compuesto de fórmula (I) en dimetilsulfóxido y el {4, 6-diamino-2-[1- (2-fluorobencil) -1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-3-il]pirimidin-5il}carbamato de metilo – sulfinildimetano (1:2) de fórmula OH
CH3
N
O
H2N NH2 O N
SN
CH3
H3C
O
N N
S
N
CH3
H3C
F (II) .
se aísla y el dimetilsulfóxido se separa a continuación mediante extracción por ebullición en un disolvente farmacéuticamente aceptable.
2. 4, 6-diamino-2-[1- (2-fluorobencil) -1H-pirazolo[3, 4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo – 10 sulfinildimetano (1:2) de fórmula OH
CH3
N
O
H2N NH2 O N
SN
CH3 O
H3C
N
N
S
N
CH3
H3C
F
(II) .
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