Isomerización de compuestos intermedios farmacéuticos.

Un método de isomerización de una solución de un derivado de vitamina D de estructura general IIa,

IIb, IIc, IId oIIe respectivamente:**Fórmula**

para dar un derivado de vitamina D de estructura general IIIa, IIIb, IIIc, IIId o IIIe respectivamente:

Isomerización de compuestos intermedios farmacéuticos

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a un método de isomerización de análogos de vitamina D útiles para la síntesis de calcipotriol { (5Z, 7E, 22E, 24S) -24-ciclopropil-9, 10-secocola-5, 7, 10 (19) , 22-tetraeno-1a-3º-24-triol}, y al uso de un fotorreactor de flujo directo o flujo continuo para la fabricación de dichos análogos de vitamina D. La presente invención se refiere adicionalmente al uso de compuestos intermedios producidos con dicho método para fabricación de calcipotriol o monohidrato de calcipotriol, o formulaciones farmacéuticas de los mismos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El calcipotriol o calcipotrieno (estructura I) [CAS 112965-21-6] exhibe una fuerte actividad en la inhibición de la proliferación indeseable de los queratinocitos epidérmicos [F.A.C.M. Castelijins, M.J. Gerritsen, I.M.J.J. van Vlijmen-Willems, P.J. van Erp, P.C.M. van de Kerkhof; Acta Derm. Venereol. 79, 11, 1999]. La eficiencia de calcipotriol y monohidrato de calcipotriol (I-hidrato) en el tratamiento de la psoriasis se demostró en varias pruebas clínicas [D.M. Ashcroft et al.; Brit. Med. J. 320, 263-67, 2000] y el calcipotriol se utiliza actualmente en varias formulaciones comerciales de fármacos:

I I-hidrato En la preparación de calcipotriol, la estereoquímica (Z) para el enlace doble en C-5 es necesaria para la expresión completa de la actividad biológica. En el proceso descrito anteriormente para fabricación de calcipotriol I, el compuesto intermedio IIaaa protegido en el hidroxilo con estereoquímica (E) en C-5 se fotoisomeriza en un proceso no especificado en escala de laboratorio utilizando antraceno como fotocatalizador para dar el isómero (Z) IIIaaa correspondiente, seguido por la eliminación de los grupos protectores sililo para dar calcipotriol I [WO 87/00834, M.J. Calverley; Tetrahedron, 43 (20) , 4609-19, 1987; E. Binderup, Drugs of the Future Vol. 15, No. 1, 1990, "Calcipotriol",

M.P. Folkmann, Ph.D. Thesis, The Danish Academy of Technical Science (ATV) EF 488, 1996].

Las referencias anteriores no enseñan el modo de aumentar a escala la isomerización de IIaaa o compuestos afines para conseguir un proceso aplicable a la producción en gran escala. Por tanto, es necesario un proceso de rutina aplicable a la producción en gran escala para la isomerización de los análogos de vitamina D útiles en la síntesis de calcipotriol.

Los problemas asociados con la realización de fotoquímica sintética preparativa en gran escala han sido percibidos como preventivos para su aplicación rutinaria en escala industrial. Las conversiones fotoquímicas son por regla general difíciles de aumentar de escala, en caso de ser posibles. La utilidad de una reacción fotoquímica específica depende también a menudo del diseño específico del reactor y la fuente de luz, entre muchas otras variables, todas las cuales dependen de la escala.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a un proceso, adecuado para producción en gran escala, para la fotoisomerización de análogos de vitamina D que son útiles en la síntesis de calcipotriol. Los autores de la presente invención han encontrado sorprendentemente que utilizando un fotorreactor de flujo, v.g., un fotorreactor de flujo directo o de flujo continuo, pueden obtenerse los 5- (Z) -isómeros deseados de estructuras generales IIIa, IIIb, IIIc y IIId respectivamente, en un proceso de producción conveniente en gran escala con rendimiento satisfactorio. En comparación directa con un método que utiliza un reactor por lotes de volumen fijo, el método de la presente invención puede dar como resultado adicionalmente tiempo de irradiación reducido y productos de fotoisomerización con pureza mejorada.

En un aspecto, la invención se refiere a un método de isomerización de una solución de un derivado de vitamina D de estructura general IIa, IIb, IIc, IId o IIe respectivamente:

para dar un derivado de vitamina D de estructura general IIIa, IIIb, IIIc, IIId, o IIIe respectivamente:

en donde X representa hidrógeno o -OR2;

R1, R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes y representan independientemente hidrógeno o un grupo protector de hidroxi; comprendiendo el método la irradiación de una solución de un derivado de vitamina D de estructura general IIa, IIb, IIc, IId o IIe respectivamente,

con una fuente de luz adecuada en presencia de un sensibilizador de tripletes con una energía de triplete comprendida en el intervalo de 150-270 kJ/mol en un fotorreactor de flujo directo o fotorreactor de flujo continuo, en donde dicha solución se desplaza en un solo paso o circula en flujo continuo de pasos múltiples con relación a la fuente de luz en un fotorreactor de flujo directo o fotorreactor de flujo continuo.

En otro aspecto, esta invención se refiere a un método para producir calcipotriol { (5Z, 7E, 22E, 24S) -24-ciclopropil9, 10-secocola-5, 7, 10 (19) , 22-tetraeno-1a-3 -24-triol} o monohidrato de calcipotriol que comprende los pasos de (i) isomerización de un derivado de vitamina D de estructura general IIaa para dar un derivado de vitamina D de estructura general IIIaa:

en donde R1, R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes y representan independientemente hidrógeno o un grupo protector de hidroxi;

con una fuente de luz adecuada en presencia de un sensibilizador de tripletes con una energía de triplete comprendida en el intervalo de 150-270 kJ/mol;

caracterizado porque dicha solución se desplaza en un solo paso o circula en un flujo continuo de pasos múltiples con relación a la fuente de luz en el fotorreactor de flujo directo o fotorreactor de flujo continuo; 20

(ii) cuando R1 y/o R2 y/o R3 no son hidrógeno, eliminación del grupo o grupos protectores de hidroxi R1 y/o R2 y/o R3 del compuesto de estructura general IIIa para generar calcipotriol; y

(iv) opcionalmente, cristalización del calcipotriol en una mixtura de un disolvente orgánico y agua para dar 25 monohidrato de calcipotriol.

En otro aspecto adicional, esta invención se refiere a un método de preparación de calcipotriol o monohidrato de calcipotriol que comprende en uno o más pasos el método anterior.

En otro aspecto adicional, esta invención se refiere a un método de isomerización de una solución de un derivado de vitamina D de estructura general IIaaa:

para dar un derivado de vitamina D de estructura general IIIaaa:

comprendiendo el método la irradiación de una solución de un derivado de vitamina D de estructura general IIaaa con una fuente de luz adecuada en presencia de un sensibilizador de tripletes con una energía de triplete comprendida en el intervalo de 150-270 kJ/mol;

en donde dicha solución se desplaza en flujo continuo de pasos múltiples con relación a la fuente de luz en un fotorreactor de flujo directo o fotorreactor de flujo continuo, caracterizado porque una fracción de la solución total se hace circular al depósito de modo continuo y repetidas veces desde un depósito a través del fotorreactor de flujo directo o fotorreactor de flujo continuo.

En otro aspecto adicional, esta invención se refiere al uso de un fotorreactor de flujo directo o fotorreactor de flujo continuo en la fabricación de calcipotriol o hidrato de calcipotriol.

En otro aspecto adicional, esta invención se refiere a un método para la fabricación de una formulación farmacéutica 20 o medicamento que contiene calcipotriol o monohidrato de calcipotriol, tal como una crema, un ungüento o un gel que comprende un método como el indicado anteriormente.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

La Figura 1 es un corte transversal longitudinal de un ejemplo de un fotorreactor de flujo directo o fotorreactor de flujo continuo de acuerdo con la presente invención.

La Figura 2 es un corte transversal tomado a lo largo de la línea de puntos del ejemplo del fotorreactor representado en la Figura 1.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Los procesos de fotoisomerización descritos anteriormente para IIaaa presentan varias desventajas, especialmente en escala industrial, tales como el requerimiento de una carga alta de fotocatalizador y el hecho de que la reacción 5 se ejecuta en condiciones bastante diluidas y requiere por tanto grandes volúmenes de disolvente.

En química industrial, se prefieren usualmente concentraciones altas de sustrato debido al coste de los disolventes y al volumen del equipo de producción. Sin embargo, el uso de soluciones de reacción altamente concentradas en fotoquímica no es sencillo. La fotoquímica orgánica sintética se realiza usualmente en solución utilizando reactores... [Seguir leyendo]

1. Un método de isomerización de una solución de un derivado de vitamina D de estructura general IIa, IIb, IIc, IId o IIe respectivamente:

para dar un derivado de vitamina D de estructura general IIIa, IIIb, IIIc, IIId o IIIe respectivamente:

en donde X representa hidrógeno o -OR2;

R1, R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes y representan independientemente hidrógeno o un grupo protector de 10 hidroxi; comprendiendo el método la irradiación de una solución de un derivado de vitamina D de estructura general IIa, IIb, IIc, IId o IIe respectivamente,

con una fuente de luz adecuada en presencia de un sensibilizador de tripletes con una energía de triplete comprendida en el intervalo d.

15. 270 kJ/mol en un fotorreactor de flujo directo o fotorreactor de flujo continuo, en 15 donde dicha solución se desplaza en un solo paso o circula en flujo continuo de pasos múltiples con relación a la fuente de luz en un fotorreactor de flujo directo o reactor fotorreactor de flujo continuo.

2. Un método para producción de calcipotriol { (5Z, 7E, 22E, 24S) -24-ciclopropil-9, 10-secocola-5, 7, 10 (19) , 22-tetraeno

1a-3 -24-triol} o monohidrato de calcipotriol, que comprende los pasos de 20

(i) isomerización de un derivado de vitamina D de estructura general IIaa para dar un derivado de vitamina D de estructura general IIIaa:

en donde R1, R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes y representan independientemente hidrógeno o un grupo protector de hidroxi;

con una fuente de luz adecuada en presencia de un sensibilizador de tripletes con una energía de triplete comprendida en el intervalo d.

15. 270 kJ/mol;

caracterizado porque dicha solución se mueve en flujo de un solo paso o flujo continuo de pasos múltiples con relación a la fuente de luz en un fotorreactor de flujo directo o fotorreactor de flujo continuo;

(ii) cuando R1 y/o R2 y/o R3 no son hidrógeno, retirada del o de los grupos protectores de hidroxi R1 y/o R2 y/o R3 del compuesto de estructura general IIIa para generar calcipotriol; y

(iv) opcionalmente, cristalización del calcipotriol en una mixtura de un disolvente orgánico y agua para dar 20 monohidrato de calcipotriol.

3. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual R3 representa hidrógeno y X representa -OR2.

4. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual R1 y R2 representan 25 alquilsililo o hidrógeno.

5. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual R1 y R2 representan tercbutildimetilsililo y R3 representa hidrógeno.

6. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual el fotorreactor de flujo directo reactor fotorreactor de flujo continuo es un reactor de flujo tubular esencialmente axi-simétrico en el cual la solución se desplaza paralelamente al eje longitudinal central.

7. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual la solución se recoge 35 múltiples veces y se recircula a través del fotorreactor de flujo directo o el reactor fotorreactor de flujo continuo.

8. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual una fracción de la solución total se hace circular continua y repetidas veces desde uno o más depósitos a través del fotorreactor de flujo directo o reactor fotorreactor de flujo continuo al o a los depósitos, en el cual la solución se mezcla opcionalmente y se controla en temperatura en dicho o dichos depósitos. 5

9. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual la fuente de luz comprende una lámpara de mercurio a media presión impurificada con hierro.

10. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual la fuente de luz 10 proporciona luz UV comprendida en particular en el intervalo de 300 a 340 nm.

11. El método de acuerdo con la reivindicación 9 ó 10, en el cual la lámpara de mercurio a media presión opera con una alimentación de potencia eléctrica de 3 a 7 kW.

12. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual el sensibilizador de tripletes se selecciona del grupo constituido por antraceno, 9-acetilantraceno, ácido antraceno-9-carboxílico, antraceno-carboxaldehído, fenazina, ácido antraceno-9-sulfónico, 4, 4-bis (dimetoxi) tiobenzofenona, 4, 4bis (dimetilamino) benzofenona, 4, 4-bis (dimetilamino) tiobenzofenona, 4, 4-bis (dimetoxi) benzofenona, y 9, 10difenilantraceno, o mixturas de los mismos.

13. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual el disolvente se selecciona del grupo constituido por diclorometano, terc-butilmetil-éter, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, hexano, heptano, tolueno, trietilamina, o mixturas de los mismos.

14. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual la isomerización se lleva a cabo a una temperatura de 0 a 35ºC en una atmósfera inerte.

15. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6-14, en el cual el reactor de flujo tubular esencialmente axi-simétrico comprende al menos dos espacios tubulares concéntricos alineados coaxialmente, tales como cilindros o tubos que se extienden longitudinalmente, localizados uno dentro de otro, en donde un espacio tubular interior proporciona un alojamiento permeable a la luz para una fuente de luz, y en donde un espacio tubular exterior proporciona una cámara de reacción.

16. El método de acuerdo con la reivindicación 15, en el cual la cámara de reacción está definida por una 35 separación entre el tubo limitante interior y el tubo limitante exterior de 2 mm a 15 cm.

17. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual el sensibilizador de tripletes está presente en una ratio molar de 0, 08 a 0, 35 moles de sensibilizador de tripletes/mol de derivado de vitamina D, y en el cual los derivados de vitamina D están disueltos en el disolvente en una concentración comprendida en el intervalo de 0, 025 g-0, 1 g/ml de disolvente.

18. Un método de preparación de calcipotriol o monohidrato de calcipotriol que comprende en uno o más pasos el método de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

19. Un método de isomerización de una solución de un derivado de vitamina D de estructura general IIaaa:

para dar un derivado de vitamina D de estructura general IIIaaa,

comprendiendo el método la irradiación de una solución de un derivado de vitamina D de la estructura general IIaaa, con una fuente de luz adecuada en presencia de un sensibilizador de tripletes con una energía de triplete comprendida en el intervalo d.

15. 270 kJ/mol;

en el cual dicha solución se desplaza en flujo continuo de pasos múltiples con relación a la fuente de luz en un fotorreactor de flujo directo o un reactor fotorreactor de flujo continuo; caracterizado porque una fracción de la solución total se hace circular continua y repetidas veces al depósito desde un depósito a través del fotorreactor de flujo directo o reactor fotorreactor de flujo continuo.

20. Un método para la fabricación de una formulación farmacéutica o medicamento que contiene calcipotriol o monohidrato de calcipotriol, tal como una crema, un ungüento o un gel que comprende el método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-19.

21. Uso de un fotorreactor de flujo directo o reactor fotorreactor de flujo continuo en la fabricación de calcipotriol o hidrato de calcipotriol. 20

22. El uso de un fotorreactor de flujo directo o reactor fotorreactor de flujo continuo en la fabricación de alfa-calcidol o calcitriol.

23. El uso de acuerdo con la reivindicación 21 en el cual el fotorreactor de flujo directo o reactor fotorreactor de flujo

continuo es un reactor de flujo tubular esencialmente axi-simétrico en el cual un alojamiento de lámpara alargado está situado en posición esencialmente central en una porción interior de la cámara de reacción y en el cual dicho alojamiento de la lámpara está alineado longitudinalmente con la dirección de flujo.

Figura 1

Figura 2