Ácido nucleico que comprende o que codifica un tallo-bucle de histona y una secuencia poli(A) o una señal de poliadenilación para incrementar la expresión de una proteína terapéutica codificada.

Secuencia de ARN que comprende o que codifica, en la dirección 5'-3',

a) una región codificadora que codifica al menos un péptido o proteína;

b) al menos un tallo-bucle de histona, y

c) una secuencia poli(A) que comprende al menos 30 nucleótidos adenosina;

o

a) una región codificadora que codifica al menos un péptido o proteína;

b) una secuencia poli(A) que comprende al menos 30 nucleótidos adenosina y

c) al menos un tallo-bucle de histona,

donde dicho péptido o proteína comprende una proteína terapéutica o un fragmento, variante o derivado de la misma seleccionada de:

i) proteínas terapéuticas empleadas en el tratamiento de trastornos metabólicos o endocrinos, donde la proteína terapéutica se selecciona del grupo consistente en esfingomielinasa ácida, adipotida, agalsidasa-beta, alglucosidasa, alfa-galactosidasa A, alfa-glucosidasa, alfa-L-iduronidasa, alfa-N acetilglucosaminidasa, anfiregulina, angiopoyetinas, betacelulina, beta-glucuronidasa, proteínas morfogenéticas óseas BMP, proteína CLN6, factor de crecimiento epidérmico (EGF), epigen, epiregulina, factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) seleccionado del grupo consistente en FGF- 1, FGF-3, FGF-4, FGF-5, FGF-6, FGF-7, FGF-8, FGF-9, FGF-10, FGF-11, FGF-12, FGF-13, FGF-14, FGF-16, FGF-17, FGF-17, FGF-18, FGF-19, FGF-20, FGF-21, FGF-22 y FGF-23, grelina, glucocerebrosidasa, GM-CSF, factor de crecimiento tipo EGF de enlace a heparina (HB-EGF), factor de crecimiento de hepatocitos HGF, hepcidina, albúmina humana, idursulfasa (iduronato-2-sulfatasa), integrina αVβ3, integrina αVβ5, integrina α5β1, Iuduronato sulfatasa, laronidasa, Nacetilgalactosamina- 4-sulfatasa, factor de crecimiento nervioso (NGF), neurotrofina-3 (NT-3), neurotrofina 4/5 (NT-4/5), neuregulina, neuropilina, obestatina, factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), receptores TGF beta, trombopoyetina (THPO), factor de desarrollo y crecimiento de megacariocitos (MGDF), factor de crecimiento transformante (TGF), VEGF seleccionado de VEGFA, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E y VEGF-F, PIGF, nesiritida, tripsina, hormona adrenocorticotrófica (ACTH), péptido natriurético atrial (ANP), colecistocinina, gastrina, leptina, oxitocina, somatostatina, vasopresina, calcitonina, exenatida, hormona del crecimiento (GH), somatotropina, insulina, Factor 1 de crecimiento tipo insulina (IGF-1), mecasermin rinfabato, análogo de IGF-1, pegvisomant, pramlintida, teriparatida (residuos 1-34 de hormona paratiroidea humana), becaplermina, dibotermina-alfa (Proteína morfogenética ósea 2), acetato de histrelina u hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), octreotida y palifermina o factor de crecimiento de queratinocitos (KGF);

ii) proteínas terapéuticas empleadas para el tratamiento de trastornos sanguíneos, enfermedades del sistema circulatorio, enfermedades del sistema respiratorio, cáncer o enfermedades tumorales, enfermedades infecciosas o inmunodeficiencias, seleccionándose las proteínas terapéuticas del grupo consistente en alteplasa (activador de plasminógeno tisular; tPA), anistreplasa, antitrombina III (ATIII), bivalirudina, darbepoetina-alfa, drotrecogin-alfa o proteína C activada, eritropoyetina, epoetina40 alfa, Factor IX, Factor VIIa, Factor VIII, lepirudina, concentrado de proteína C, reteplasa (mutante de deleción de tPA), estreptoquinasa, tenecteplasa, uroquinasa, angiostatina, inmunotoxina anti-CD22, Denileukin diftitox, inmunocianina, MPS (Metalopanestimulina), Aflibercept, endostatina, colagenasa, desoxi-ribonucleasa I humana, doARNsa, hialuronidasa, papaína, L-asparaginasa, peg-asparaginasa, rasburicasa, gonadotropina coriónica humana (HCG), hormona humana estimuladora del folículo (FSH), lutropina-alfa, prolactina, inhibidor de alfa-1-proteinasa, lactasa, adenosina desaminasa, pegademasa bovina (PEG-ADA), abatacept, alefacept, anakinra, etanercept, antagonista receptor de interleuquina 1 (IL-1), timulina, antagonista de TNF-alfa, enfuvirtide y timosina α1;

iii) proteínas terapéuticas usadas para reprogramar células somáticas en células madre pluri- u omnipotentes, donde la proteína terapéutica se selecciona de oct-3/4, miembros de la familia de genes Sox, miembros de la familia Klf, miembros de la familia Myc, Nanog y LIN28;

iv) proteínas terapéuticas seleccionadas de proteínas adyuvantes o inmunoestimulantes, donde la proteína terapéutica se selecciona de

proteínas adyuvantes humanas seleccionadas de patrones de receptores de reconocimiento seleccionados de TLR11, NOD1, NOD2, NOD3, NOD4, NOD5, NALP1, NALP2, NALP3, NALP4, NALP5, NALP6, NALP6, NALP7, NALP7, NALP8, NALP9, NALP10, NALP11, NALP12, NALP13, NALP14,l IPAF, NAIP, CIITA, RIG-I, MDA5 y LGP2; transductores de señal de la señalización de TLR incluyendo proteínas adaptadoras seleccionadas de Trif y Cardif; componentes de la señalización de GTPasas pequeñas seleccionadas de RhoA, Ras, Rac1, Cdc42 y Rab; componentes de la señalización PIP seleccionados de PI3K y Src-quinasas; componentes de la señalización dependiente de MyD88 seleccionados de MyD88, IRAK1, IRAK2, IRAK4, TIRAP y TRAF6; componentes de la señalización independiente de MyD88 seleccionados de TICAM1, TICAM2, TRAF6, TBK1, IRF3, TAK1 y IRAK1; quinasas activadas seleccionadas del grupo consistente en Akt, MEKK1, MKK1, MKK3, MKK4, MKK6, MKK7, ERK1, ERK2, GSK3, PKCquinasas, PKDquinasas, GSK3-quinasas, JNK, p38MAPK, TAK1, IKK y TAK1; factores de transcripción activados seleccionados del grupo consistente en NF-κB, c-Fos, c-Jun, c-Myc, CREB, AP-1, Elk-1, ATF2, IRF-3, IRF-7; proteínas de choque térmico seleccionadas del grupo consistente en HSP10, HSP60, HSP65, HSP70, HSP75, HSP90, gp96, fibrinógeno, dominio A extra de repetición TypIII de fibronectina; componentes del sistema del complemento; beta-defensina, trif, ligando flt-3, fibronectina; IL-1 alfa, IL-1 beta, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-12, IL-13, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, IL-21, IL-23, TNFalfa, IFNalfa, IFNbeta, IFNgamma, GMCSF, G-CSF, M-CSF; IL-8, IP-10, MCP-1, MIP-1alfa, RANTES, eotaxina, CCL21; IL-1, IL-6, IL-8, IL- 12 y TNF-alfa; así como IL-1R1 y IL-1 alfa;

proteínas bacterianas seleccionadas de proteínas bacterianas de choque térmico incluyendo Hsp60, Hsp70, Hsp90, Hsp100; OmpA (Proteína de membrana exterior) de bacterias gran-negativas; porina bacteriana OmpF; toxinas bacterianas seleccionadas del grupo consistente en toxina pertussis de Bordetella pertussis, toxina adenilato ciclasa pertussis CyaA y CyaC de Bordetella pertussis, toxina del tétanos, toxina del cólera (CT), subunidad B de la toxina del cólera, mutante CTK63 de la toxina del cólera, mutante CTE112K de CT, enterotoxina termolábil de Escherichia coli (LT), subunidad B de enterotoxina termolábil (LTB) mutantes de enterotoxina termolábil de Escherichia coli con toxicidad reducida, incluyendo LTK63, LTR72; modulina soluble en fenol; proteína activadora de neutrófilos (HPNAP) de Helicobacter pylori; proteína surfactante D; lipoproteína A de la superficie proteica exterior de Borrelia burgdorferi, Ag38 (antígeno de 38 kDa) de Mycobacterium tuberculosis; enterotoxina CT de Vibrio cholerae, pilina de pilos de bacterias gran-negativas, y proteína surfactante A y flagelinas bacterianas;

proteínas de protozoarios seleccionadas de Tc52 de Trypanosoma cruzi, PFTG de Trypanosoma gondii, proteínas de choque térmico de protozoarios, LeIF de Leishmania spp, proteína tipo perfiladora de Toxoplasma gondii;

proteínas virales seleccionadas de glicoproteína de fusión del Virus Sincitial Respiratorio (proteína F), proteína envolvente del virus MMT, proteína del virus de leucemia de ratón, proteína hemaglutinina del virus del sarampión natural;

proteínas fúngicas seleccionadas de proteína inmunomoduladora fúngica (FIP; LZ-8);

y hemocianina de una variedad de lapa (KLH), OspA, y

v) anticuerpos empleados en el tratamiento del cáncer o de enfermedades tumorales seleccionados del grupo consistente en 131I-tositumomab, 3F8, 8H9, Abagovomab, Adecatumumab, Afutuzumab, Alacizumab pegol, Alemtuzumab, Amatuximab, AME-133v, AMG 102, Anatumomab mafenatox, Apolizumab, Bavituximab, Bectumomab, Belimumab, Bevacizumab, Bivatuzumab mertansine, Blinatumomab, Brentuximab vedotin, Cantuzumab, Cantuzumab mertansine, Cantuzumab ravtansine, Capromab pendetide, Carlumab, Catumaxomab, Cetuximab, Citatuzumab bogatox, Cixutumumab, Clivatuzumab tetraxetan, CNTO 328, CNTO 95, Conatumumab, Dacetuzumab, Dalotuzumab, Denosumab, Detumomab, Drozitumab, Ecromeximab, Edrecolomab, Elotuzumab, Elsilimomab, Enavatuzumab, Ensituximab, Epratuzumab, Ertumaxomab, Ertumaxomab, Etaracizumab, Farletuzumab, FBTA05, Ficlatuzumab, Figitumumab, Flanvotumab, Galiximab, Galiximab, Ganitumab, GC1008, Gemtuzumab, Gemtuzumab ozogamicin, Girentuximab, Glembatumumab vedotin, GS6624, HuC242-DM4, HuHMFG1, HuN901-DM1, Ibritumomab, Icrucumab, ID09C3, Indatuximab ravtansine, Inotuzumab ozogamicin, Intetumumab, Ipilimumab, Iratumumab, Labetuzumab, Lexatumumab, Lintuzumab, Lorvotuzumab mertansine, Lucatumumab, Lumiliximab, Mapatumumab, Matuzumab, MDX-060, MEDI 522, Mitumomab, Mogamulizumab, MORab-003, MORab-009, Moxetumomab pasudotox, MT103, Nacolomab tafenatox, Naptumomab estafenatox, NaARNtumab, Necitumumab, Nimotuzumab, Nimotuzumab, Olaratumab, Onartuzumab, Oportuzumab monatox, Oregovomab, Oregovomab, PAM4, Panitumumab, Patritumab, Pemtumomab, Pertuzumab, Pritumumab, Racotumomab, Radretumab, Ramucirumab, Rilotumumab, Rituximab, Robatumumab, Samalizumab, SGN-30, SGN-40, Sibrotuzumab, Siltuximab, Tabalumab, Tacatuzumab tetraxetan, Taplitumomab paptox, Tenatumomab, Teprotumumab, TGN1412, Ticilimumab (= tremelimumab), Tigatuzumab, TNX-650, Tositumomab, Trastuzumab, TRBS07, Tremelimumab, TRU-016, TRU-016, Tucotuzumab celmoleukin, Ublituximab, Urelumab, Veltuzumab, Veltuzumab (IMMU-106), Volociximab, Votumumab, WX-G250, Zalutumumab, y Zanolimumab; anticuerpos empleados en el tratamiento de trastornos inmunes seleccionados del grupo consistente en Efalizumab, Epratuzumab, Etrolizumab, Fontolizumab, Ixekizumab, Mepolizumab, Milatuzumab, pool de inmunoglobulinas, Priliximab, Rituximab, Rontalizumab, Ruplizumab, Sarilumab, Vedolizumab, Visilizumab, Reslizumab, Adalimumab, Aselizumab, Atinumab, Atlizumab, Bertilimumab, Besilesomab, BMS-945429, Briakinumab, Brodalumab, Canakinumab, Canakinumab, Certolizumab pegol, Erlizumab, Fezakinumab, Golimumab, Gomiliximab, Infliximab, Mavrilimumab, Natalizumab, Ocrelizumab, Odulimomab, Ofatumumab, Ozoralizumab, Pexelizumab, Rovelizumab, SBI-087, SBI-087, Secukinumab, Sirukumab, Talizumab, Tocilizumab, Toralizumab, TRU-015, TRU-016, Ustekinumab, Ustekinumab, Vepalimomab, Zolimomab aritox, Sifalimumab, Lumiliximab, e inmunoglobulina Rho(D); anticuerpos empleados en el tratamiento de enfermedades infecciosas seleccionados del grupo consistente en Afelimomab, CR6261, Edobacomab, Efungumab, Exbivirumab, Felvizumab, Foravirumab, Ibalizumab, Libivirumab, Motavizumab, Nebacumab, Tuvirumab, Urtoxazumab, Bavituximab, Pagibaximab, Palivizumab, Panobacumab, PRO 140, Rafivirumab, Raxibacumab, Regavirumab, Sevirumab, Suvizumab y Tefibazumab; anticuerpos empleados en el tratamiento de trastornos sanguíneos seleccionados del grupo consistente en Abciximab, Atorolimumab, Eculizumab, Mepolizumab y Milatuzumab; anticuerpos empleados para la inmunoregulación seleccionados del grupo consistente en Antithymocyte globulin, Basiliximab, Cedelizumab, Daclizumab, Gavilimomab, Inolimomab, Muromonab-CD3, Muromonab-CD3, Odulimomab y Siplizumab; anticuerpos empleados en el tratamiento de la diabetes seleccionados del grupo consistente en Gevokizumab, Otelixizumab y Teplizumab; anticuerpos empleados en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer seleccionados del grupo consistente en Bapineuzumab, Crenezumab, Gantenerumab, Ponezumab, R1450 y Solanezumab; anticuerpos empleados en el tratamiento del asma seleccionados del grupo consistente en Benralizumab, Enokizumab, Keliximab, Lebrikizumab, Omalizumab, Oxelumab, Pascolizumab y Tralokinumab; o anticuerpos empleados en el tratamiento de diversos traastornos seleccionados del grupo consistente en Blosozumab, CaroRx, Fresolimumab, Fulranumab, Romosozumab, Stamulumab, Tanezumab y Ranibizumab;

donde el fragmento o la variante de la proteína terapéutica comprende una secuencia de aminoácidos que es al menos un 80% idéntica a la secuencia de aminoácidos completo de tipo natural de la proteína terapéutica,

donde el derivado de la proteína terapéutica contiene la secuencia de longitud completa de la proteína terapéutica de tipo natural y características de secuencia adicionales en el termina N- o C-, donde la secuencia de ARN es una secuencia de ARN modificada, donde el contenido en G/C de la región de codificación está aumentado en comparación con el contenido en G/C de la región de codificación del ARN de tipo natural, no estando modificada la secuencia de aminoácidos codificada de dicho ARN modificado en comparación con la secuencia de aminoácidos codificada del ARN de tipo natural, donde la secuencia de ARN modificada está modificada por sustitución de codones que contienen nucleótidos A y/o U, por codones que no contienen nucleótidos A y/o U o que tienen un contenido más bajo de nucleótidos A y/o U, donde al menos el 80% de los codones sustituibles en la región de codificación se han sustituido,

donde el al menos un tallo-bucle de histona se selecciona de cualquiera de:

Fórmula (Ig):

**(Ver fórmula)**

Fórmula (IIg):

**(Ver fórmula)**

Fórmula (Ih):

**(Ver fórmula)**

Fórmula (IIh):

**(Ver fórmula)**

donde, en cada una de las ´formulas anteriores (Ig), (IIg), (Ih) o (IIh):

G representa un nucleótido guanosina o un nucleótido análogo del mismo,

A representa un nucleótido adenosina o un nucleótido análogo del mismo,

T representa un nucleótido timidina o un nucleótido análogo del mismo,

U representa un nucleótido uridina o un nucleótido análogo del mismo,

C representa un nucleótido citidina o un nucleótido análogo del mismo,

R representa G o A,

Y representa T/U o C,

M representa A o C,

K representa G o T/U,

S representa G o C,

W representa A o T/U,

H representa A o C o T/U,

B representa G o T/U o C,

V representa G o C o A,

D representa G o A o T/U,

N representa G o C o T/U o A,

* indica que el nucleótido que precede al asterisco está o no presente,

cada U puede reemplazarse por /, y/o

cada G o C conservado en los elementos tallo 1 y 2 puede reemplazarse por su base de nucleótido complementaria C o G, siempre que su nucleótido complementario en el tallo correspondiente se reemplace por su nucleótido complementario en paralelo,

para su uso como un medicamento o para su uso en la terapia génica.