Inhibidores del factor VIIA macrocíclicos útiles como anticoagulantes.

Un compuesto de Fórmula (I):

o estereoisómeros, tautómeros,

sales farmacéuticamente aceptables o solvatos del 5 mismo, en la que:

el anillo A es fenilo;

el anillo B es fenilo;

para las definiciones de M y L, tal como se escriben de izquierda a derecha, la conectividad del átomo está en elorden (anillo A)-L-M-(anillo B);

M es -CONH- o -NHSO2-;

cuando M es -CONH-, L se selecciona de entre -C(R12R13)C(R12R13)-, -XC(R12R13)-, -C(R12R13)Y-, -

C(R12R13)C(R12R13) C(R12R13)-, -C(R12R13)XC(R12R13)- y -C(R12R13)C(R12R13)Y-;

cuando M es -NHSO2-, L se selecciona de entre -C(R12R13)C(R12R13)-, -C(R12R13)C(R12R13)C(R12R13)- y -XC(R12R13)C(R12R13)-;

W está sustituido con 0-2 R14 y se selecciona de entre:

Inhibidores del factor VIIa macrocíclicos útiles como anticoagulantes Campo de la invención La presente invención proporciona nuevos macrociclos, y análogos de los mismos, que son inhibidores selectivos de la serin proteasa factor VIIa de la coagulación. La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y a los mismos para su uso terapéutico.

Antecedentes de la invención El factor VII es una serin proteasa del plasma involucrada en el inicio de la cascada de la coagulación. Está presente en la sangre humana a una concentración de aproximadamente 500 ng/ml, estando aproximadamente un 1 % de la cantidad total en forma de factor VIIa proteolíticamente activo (Morrissey, J.H. y col. Blood 1993, 81, 734-744) . El factor VIIa se une con alta afinidad a su cofactor, el factor tisular, que en presencia de iones de calcio forma un complejo con mayor actividad proteolítica (Carson, S. D. y Brozna, J. P. Blood Coag. Fibrinol. 1993, 4, 281-292) . Normalmente, el factor tisular lo expresan las células circundantes al sistema vascular, y se expone al factor VIIa de la sangre por medio de una herida en los vasos o por la ruptura de una placa aterosclerótica. Una vez formado, el complejo factor tisular/factor VIIa inicia la coagulación de la sangre por escisión proteolítica del factor X a factor Xa, del factor IX a factor IXa y la autoactivación del factor adicional VII a VIIa. El factor Xa, generado directamente por el complejo factor tisular/factor VIIa o indirectamente por la acción del factor IXa, cataliza la conversión de protrombina en trombina. La trombina convierte el fibrinógeno en fibrina, que se polimeriza para formar el armazón estructural de un coágulo sanguíneo, y activa las plaquetas, que son un componente celular clave de la coagulación (Hoffman, M. Blood Reviews 2003, 17, S1-S5) . Además, hay evidencias de que el factor tisular está presente en la sangre, probablemente en una forma encriptada que se desencripta durante la formación del coágulo. (Giesen, P. L. A. y col. Proc. Natl. Acad. Sci. 1999, 96, 2311-2315; Himber, J. y col. J. Thromb. Haemost. 2003, 1, 889-895) . El complejo factor tisular/factor VIIa derivado del factor tisular que está en la sangre puede desempeñar un papel importante en la propagación de la cascada de la coagulación (el crecimiento del coágulo) y en la formación de trombos en ausencia de una herida de la pared de los vasos (es decir, en la estasis inducida por trombosis venosa profunda o sepsis) . La fuente del factor tisular que se encuentra en la sangre es un área de investigación activa (Morrissey, J. H.

J. Thromb. Haemost. 2003, 1, 878-880) .

Aunque la coagulación de la sangre es esencial para la regulación de la hemostasia de un organismo, participa también en muchos procesos patológicos. En la trombosis, puede formarse un coágulo sanguíneo, o trombo, y obstruir la circulación localmente, causando isquemia y daños en los órganos. Como alternativa, en un proceso denominado embolia, el coágulo puede desplazarse y posteriormente quedar atrapado en un vaso distal, donde de nuevo causa isquemia y daños en los órganos. Las enfermedades resultantes de la formación patológica de trombos se denominan colectivamente trastornos trombóticos o tromboembólicos e incluyen el síndrome coronario agudo, la angina inestable, el infarto de miocardio, el ictus isquémico, la trombosis venosa profunda, la enfermedad arterial periférica oclusiva, el ataque isquémico transitorio y la embolia pulmonar. También se produce trombosis sobre superficies artificiales en contacto con la sangre, incluyendo los catéteres y las válvulas cardíacas artificiales. Por lo tanto, los fármacos que inhiben la coagulación sanguínea, o anticoagulantes, son “agentes fundamentales para la prevención y el tratamiento de los trastornos tromboembólicos” (Hirsh, J. y col. Blood 2005, 105, 453-463) .

Debido a su papel clave en la cascada de la coagulación, los investigadores han postulado que la inhibición del factor VIIa podría usarse para el tratamiento o la prevención de enfermedades trombóticas o tromboembólicas. (Girard, T. J.; Nicholson, N. S. Curr. Opin. Pharmacol. 2001, 1, 159-163; Lazarus, R. A., y col. Curr. Med. Chem. 2004, 11, 2275-2290; Frederick, R. y col. Curr. Med. Chem. 2005, 12, 397-417) . Varios estudios han confirmado que diversos inhibidores biológicos y de molécula pequeña del factor VIIa son eficaces antitrombóticos in vivo, con pocos efectos de sangrado secundario. Por ejemplo, se ha demostrado que el XK1, un inhibidor biológico del factor VIIa, que comprende un híbrido de cadena ligera del Factor X y el primer dominio de kunitz del inhibidor de la ruta del factor tisular, previene la formación de trombos en un modelo de rata de trombosis arterial, sin alterar el tiempo de sangrado o de la exanguinación total. (Szalony, J. A. y col. J. Thrombosis and Thrombolysis 2002, 14, 113-121) . Además, los inhibidores de molécula pequeña dirigidos al sitio activo del factor VIIa han demostrado tener eficacia antitrombótica en modelos animales de trombosis arterial (Suleymanov, O., y col. J Pharmacology and Experimental Therapeutics 2003, 306, 1115-1121; Olivero, A. G. y col. J. Biol. Chem. 2005, 280, 9160-9169; Young, W. B., y col. Bioorg. Med, Chem. Lett. 2006, 16, 2037-2041; Zbinden, K. G. y col. Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 5357-5369) y trombosis venosa (Szalony, J. A., y col. Thrombosis Research 2003, 112, 167-174; Arnold, C. S., y col. Thrombosis Research 2006, 117, 343-349) , con poco impacto sobre el tiempo de sangrado o la pérdida de sangre. Además, está bajo investigación clínica en este momento la proteína recombinante c2 de nematodo (rNAPc2) , un inhibidor biológico del factor VIIa, para el tratamiento de los síndromes coronarios agudos. Los resultados de los ensayos clínicos iniciales demuestran que la proteína rNAPc2 previene la trombosis venosa profunda en los pacientes sometidos a sustitución total de rodilla (Lee, A., y col. Circulation 2001, 104, 74-78) , reduce la producción sistémica de trombina en pacientes sometidos a angioplastia coronaria (Moons, A. H. M. J. Am. Coll. Cardiol. 2003, 41, 21472153) , y reduce la magnitud y la duración de los eventos isquémicos en pacientes con síndromes coronarios agudos (Giuliano, R. P. y col. World Congress of Cardiology 2006, Barcelona, Poster nº 3897) .

Por consiguiente, se han llevado a cabo trabajos con el fin de identificar y optimizar los inhibidores del factor VIIa. Por ejemplo, en el documento US 5.866.542 se describen proteínas anticoagulantes recombinantes de nematodos que inhiben el factor VIIa. El documento US 5.843.442 desvela anticuerpos monoclonales o fragmentos de anticuerpo que tienen una actividad inhibidora sobre el factor VIIa, y el documento US 5.023.236 presenta tripéptidos y derivados de tripéptidos que inhiben el factor VIIa.

Aunque se han tratado en la técnica varios inhibidores del factor VIIa, para el tratamiento de trastornos tromboembólicos siempre son deseables inhibidores mejorados, especialmente inhibidores no peptídicos, de las serin proteasas. La presente invención desvela nuevos derivados macrocíclicos y análogos de los mismos, como inhibidores del Factor de coagulación VIIa y, como tales, su utilidad en el tratamiento de trastornos tromboembólicos.

Además, también es deseable encontrar nuevos compuestos con mejores características farmacológicas en comparación con los inhibidores conocidos de las serin proteasas. Por ejemplo, se prefiere encontrar nuevos compuestos que tengan mayor actividad inhibidora y mayor selectividad para el factor VIIa frente a otras serin proteasas. También se prefiere encontrar nuevos compuestos con mayor actividad en ensayos de coagulación in vitro, tales como el ensayo del tiempo de protrombina (TP) . (Para una descripción del ensayo del TP véase, Goodnight, S. H.; Hathaway, W. E. Screening Tests of Hemostasis. Disorders of Thrombosis and Hemostasis: a clinical guide, 2ª Edición, McGraw-Hill: New York, 2001 pp. 41-51) . También es deseable y preferible encontrar compuestos con características mejores y ventajosas en una o más de las siguientes categorías, que se dan como ejemplos y sin intención de limitarse a ellos: (a) las propiedades farmacocinéticas, incluyendo la biodisponibilidad oral, la vida media y la eliminación; (b) las propiedades farmacéuticas; (c) los requisitos de dosificación; (d) los factores que reducen las fluctuaciones entre las concentraciones máximas y mínimas en la sangre; (e) factores que aumentan la concentración del fármaco activo en el receptor; (f) factores que disminuyen el inconveniente de las interacciones clínicas entre fármacos; (g) factores que disminuyen el potencial para causar efectos secundarios adversos, incluyendo... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula (I) :

o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos del mismo, en la que:

el anillo A es fenilo; el anillo B es fenilo; para las definiciones de M y L, tal como se escriben de izquierda a derecha, la conectividad del átomo está en el orden (anillo A) -L-M- (anillo B) ;

M es -CONH- o -NHSO2-; cuando M es -CONH-, L se selecciona de entre -C (R12R13) C (R12R13) -, -XC (R12R13) -, -C (R12R13) Y-, C (R12R13) C (R12R13) C (R12R13) -, -C (R12R13) XC (R12R13) - y -C (R12R13) C (R12R13) Y-; cuando M es -NHSO2-, L se selecciona de entre -C (R12R13) C (R12R13) -, -C (R12R13) C (R12R13) C (R12R13) - y -XC (R12R13) C (R12R13) -;

W está sustituido con 0-2 R14 y se selecciona de entre:

X es O, S o NR16; Y es O o NR16a; Z es NH; R1 es H, Cl, Br, metilo, etilo, 1-hidroxietilo, propilo, isopropilo, vinilo, alilo, 2-propenilo, etinilo, 1-propinilo, metoxi,

etoxi, ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo; R2 es H, F, Cl, Br, I, ORa, SRb, CF3, OCHF3, OCHF2, OCH2F, CN, NO2, -NRcRd, -C (O) Ra, -CO2Ra, -NRcC (O) Ra, -C (O) NRcRd, -NRcC (O) ORb, -NRcC (O) NRcRd, -OC (O) NRcRd, -SO2NRcRd, -NRcSO2NRcRd, -NRcSO2Rb, -NRcSO2CF3, -SO2CF3, -S (O) 2Rb, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Re, alquenilo C2-4 sustituido con 0-2 Re, alquinilo C2-4 sustituido con 0-2 Re, carbociclo C3-6 sustituido con 0-2 Rf - (CH2) s- (heterociclo de 5 a 6 miembros) , -NRc (heterociclo de 5 a 6 miembros) , o -O- (heterociclo de 5 a 6 miembros) ; en la que dicho heterociclo comprende átomos de carbono y 1-3 heteroátomos seleccionados de entre N, NRc, O y S (O) p y está sustituido con 0-2 Rg; R3 es H, F, Cl, Br, I, ORa, SRb, CF3, OCF3, OCHF2, OCH2F, CN, NO2, -NRcRd, -C (O) Ra, -CO2Ra, -NRcC (O) Ra, C (O) NRcRd, -NRcC (O) ORb, -NRcC (O) NRcRd, -OC (O) NRcRd, -SO2NRcRd, -NRcSO2NRcRd, -NRcSO2Rb, -NRcSO2CF3, -SO2CF3, -S (O) 2Rb, -O (CH2) nCO2Ra, -SO2NHCORb, -CONHSO2Rb, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Re, alquenilo C2-4 sustituido con 0-2 Re, alquinilo C2-4 sustituido con 0-2 Re, -O (bencilo sustituido con CO2Ra) , o tetrazolilo; como alternativa, R2 y R3 pueden combinarse para formar un carbociclo o un heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados de entre N, NRc, O y S (O) p; en la que dicho carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-3 Rg; R4 es H; R5 es H, alquilo C1-4, -CH2CO2Ra, -CH2C (O) NRcRd, -CH2CH2CO2Ra, -CH2CH2C (O) NRcRd, -CH2CH2ORa o -CH2CH2CH2ORa; R6 es H, -CH2ORa, -CH2CH2OR8, CN, alquilo C1-4, -CO2Ra, -C (O) NRcRd, -CH2CO2Ra o -CH2C (O) NRcRd; R7 es H; R8 es H, F, Cl, Br, CN, CH2F, CHF2, CF3, OCF3, SCF3, NO2, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, - (CH2) n-ORa, - (CH2) n-SRb, - (CH2) n-NRcRd, -CONRcRd, -SO2Rb, -SO2NRcRd, - (CH2) n-fenilo o - (CH2) n-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S (O) p, en la que dicho fenilo y heterociclo están sustituidos con 0-3 Rg; R9 es H, F, Cl, Br, I, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; cada uno de R10 y R11 es H; R12 y R13 son, independientemente en cada caso, H, F, Cl, ORa, SRb, CF3, OCF3, OCHF2, OCH2F, CN, NO2, -NRcRd, -C (O) Ra, -CO2Ra, -NRcC (O) Ra, -C (O) NRcRd, -NRcC (O) ORb, -NRcC (O) NRcRd, -OC (O) NRcRd, -OC (O) ORa, -SO2NRcRd, -NRcSO2NRcRd, -NRcSO2Rb, -NRcSO2CF3, -SO2CF3, -S (O) 2Rb, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Re, alquenilo C2-4 sustituido con 0-2 Re, alquinilo C2-4 sustituido con 0-2 Re, - (CH2) s-carbociclo C3-6 sustituido con 0-2 Rf1, - (CH2) s- (heterociclo de 5 a 6 miembros) , -NRc- (heterociclo de 5 a 6 miembros) o -O- (heterociclo de 5 a 6 miembros) ; en la que dicho heterociclo comprende átomos de carbono y 1-3 heteroátomos seleccionados de entre N, NRc, O y S (O) p y está sustituido con 0-2 Rg1; como alternativa, cualesquiera dos de R12 o R13 unidos al mismo carbono o a dos carbonos adyacentes pueden combinarse para formar un carbociclo o un heterociclo de 3 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos seleccionados de entre N, NRc, O y S (O) p, en la que dicho carbociclo o heterociclo está sustituido con 0-3 Rg; como alternativa, dos R12 o R13 en el mismo átomo de carbono puede reemplazarse por oxo; opcionalmente, dos R12 o R13 en átomos de carbono adyacentes en L pueden reemplazarse por un doble o triple enlace entre los dos átomos de carbono; R14 es, independientemente en cada caso, CN, F, Cl, Br, I, OH, N (R17R17) , alquilo C1-3 o alcoxi C1-3; R15 es, independientemente en cada caso -C (=NH) NH2, N (R17R17) , -C (R17R17) N (R17R17) o -CONH2; R16 es, independientemente en cada caso, H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, bencilo, -C (O) Ra, -C (O) NRcRd, -C (O) ORb, -SO2NRcRd, -SO2CF3, -S (O) 2Rb o - (CH2) s- (heterociclo de 5 a 6 miembros) ; en la que dicho alquilo o cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 0-2 Re, dicho fenilo y bencilo están opcionalmente sustituidos con 0-2 Rf y dicho heterociclo comprende átomos de carbono y 1-3 heteroátomos seleccionados de entre N, NRc, O y S (O) p y está sustituido con 0-2 Rg;

R16a

es, independientemente en cada caso, H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, bencilo, -C (O) Ra, C (O) NRcRd, -C (O) ORb, -SO2NRcRd, -SO2CF3, -S (O) 2Rb o un heterociclo de 5 a 6 miembros; en la que dicho alquilo o cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 0-2 Re, dicho fenilo y bencilo están opcionalmente sustituidos con 0-2 Rf y dicho heterociclo comprende átomos de carbono y 1-3 heteroátomos seleccionados de entre N, NRc, O y S (O) p y está sustituido con 0-2 Rg; R17 es, independientemente en cada caso, H o Me; Ra es, independientemente en cada caso, H, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, fenilo o bencilo; en la que dicho alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 0-2 Re y dicho fenilo y bencilo están opcionalmente sustituidos con 0-2 Rf; Rb es, independientemente en cada caso, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, fenilo o bencilo; en la que dicho alquilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 0-2 Re y dicho fenilo y bencilo están opcionalmente sustituidos con 0-2 Rf; Rc y Rd son, independientemente en cada caso, H, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, fenilo o bencilo; como alternativa, Re y Rd, cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, se combinan para formar un heterociclo de 4 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos más seleccionados de entre N, O y S (O) p; en la que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 Rg; Re es, independientemente en cada caso, F, CF3, OH o alcoxi C1-3; Rf es, independientemente en cada caso, F, Cl, Br, CF3, OH, alquilo C1-3 o alcoxi C1-3; Rf1 es, independientemente en cada caso, Rf, -CO2Ra, -C (O) NRcRd, -CONHSO2Rb o -CH2CONHSO2Rb; Rg es, independientemente en cada caso, =O, F, Cl, Br, CF3, OH, alquilo C1-3 o alcoxi C1-3;

Rg1 es, independientemente en cada caso, Rg, -CO2Ra, -C (O) NRcRd, -CONHSO2Rb o -CH2CONHSO2Rb; n, en cada caso, se selecciona de entre 0, 1, 2, 3 y 4; p, en cada caso, se selecciona de entre 0, 1 y 2; y s, en cada caso, se selecciona de entre 0, 1 y 2.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es de Fórmula (I) , o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos del mismo, en la que:

M es -CONH-; W está sustituido con 0-2 R14 y se selecciona de entre:

R1 es H, Cl, Br, metilo, etilo, vinilo, 2-propenilo, alilo, etinilo, 1-propinilo, metoxi, etoxi o ciclopropilo; R8 es H, alquilo C1-6, ORa, -CONRcRd, -SO2Rb, -SO2NRcRd, fenilo o un heterociclo de 5 a 6 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-3 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S (O) p, en la que dicho fenilo y heterociclo están sustituidos con 0-3 Rg; R9 es H; y R14 es, independientemente en cada caso, F, Cl, metilo, etilo, hidroxilo o metoxi.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es de Fórmula (I) , o estereoisómeros, 20 tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos del mismo, en la que:

M es -CONH-; L se selecciona de entre -C (R12R13) C (R12R13) C (R12R13) -, -C (R12R13) NR16C (R12R13) -, -C (R12R13) C (R12R13) Y-, C (R12R13) C (R12R13) -, -OC (R12R13) - o -C (R12R13) Y-; W se selecciona de entre:

Y es O o NMe, R1 es H, Cl, Br, metilo, etilo, vinilo, 2-propenilo, etinilo, metoxi o etoxi; R2 es H, F, Cl, Br, -ORa, -SRb, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, CN, NO2, -NRcRd, -C (O) Ra, -CO2Ra, -NRcC (O) Ra, -C (O) NRcRd, -NRcC (O) ORb, -NRcC (O) NRcRd, -OC (O) NRcRd, -SO2NRcRd, -NRcSO2NRcRd, -NRcSO2Rb, -S (O) 2Rb, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Re, alquenilo C2-4 sustituido con 0-2 Re, alquinilo C2-4 sustituido con 0-2 Re, carbociclo C3-6 sustituido con 0-2 Rf, - (heterociclo de 5 a 6 miembros) , -NRc- (heterociclo de 5 a 6 miembros) o O- (heterociclo de 5 a 6 miembros) ; en la que dicho heterociclo comprende átomos de carbono y 1-3 heteroátomos seleccionados de entre N, NRc, O y S (O) p y está sustituido con 0-2 Rg; R3 es H, F, Cl, Me, OCH2CO2H; R5 es H, alquilo C1-4, -CH2CO2Ra o -CH2C (O) NRcRd; R6 es H, alquilo C1-4, -CO2Ra, -C (O) NRcRd, -CH2CO2Ra o -CH2C (O) NRcRd; R8 es -CONRcRd, -SO2Rb, -SO2NRcRd o 4-morfolino; R9 es H; R12 y R13 son, independientemente en cada caso, H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, t-butilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi o ciclopropoxi, con la condición de que no más de dos de R12 y R13 en L sean distintos de H; y R16 es H, alquilo C1-4, -C (O) Ra, -C (O) NRcRd, -C (O) ORb o -S (O) 2Rb.

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que el compuesto es de Fórmula (I) , o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos del mismo, en la que:

M es -CONH-; L se selecciona de entre -C (R12R13) C (R12R13) CH2-, -C (R12R13) C (R12R13) O-, -C (R12R13) C (R12R13) Nme-, C (R12R13) N (C=OCH3) CH2-, -C (R12R13) NHCH2-, -C (R12R13) CH2- y -OCH2-;

W se selecciona de entre:

R1 es H, Cl, Br, metilo, etilo, metoxi o etoxi; R2 es H, Cl, Br, metilo, etilo, metoxi o etoxi; R3 es H; R5 es H, metilo, etilo o -CH2CO2H;

R6 es H, metilo, etilo, -CO2H o -CH2CO2H; y R8 es -CONRcRd o -SO2Rb.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es de Fórmula (I) , o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos del mismo, en la que:

cuando M es -CONH-; L se selecciona de entre - (CH2) 2-, - (CH2) 3-, -O (CH2) -, - (CH2) 2O-, -CH (Me) CH2O-,

C (Me) 2CH2O-, -CH2CH (Me) O-, -CH (Et) CH2O-, -CH2CH (Et) O-, -CH2OCH2-, - (CH2) 2Nme-, -CH2NHCH2- y CH2N (Ac) CH2-; cuando M es -NHSO2- L se selecciona de entre - (CH2) 2- y - (CH2) 3-; W se selecciona de entre:

R1 es H, Cl, Br, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; R2 es H, Cl, Br, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4; R3 es H;

R5 es H, alquilo C1-4, -CH2CO2H o -CH2CO2Et; R6 es H, alquilo C1-4, -CO2H, -CH2CO2H o -CH2CO2Et; R8 es H, -SO2 (alquilo C1-4) o -S (alquilo C1-4) ; y R9 es H;

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el compuesto es de Fórmula (I) , o estereoisómeros, 10 tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos del mismo, en la que:

W se selecciona de entre:

R1 es H, Cl, Br, metilo, etilo, metoxi o etoxi; R2 es H, Cl, Br, metilo, etilo, metoxi o etoxi; R5 es H, metilo, etilo o -CH2CO2H; R6 es H, metilo, etilo, -CO2H, o -CH2CO2H o -CH2CO2Et; y R8 es H, -SO2Et, -SO2 (i-Pr) , -SO2 (t-Bu) o S (i-Pr) .

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona de entre

o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado de entre el grupo que consiste en:

o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

9. Un compuesto seleccionado de entre el grupo que consiste en:

o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

10. Una composición farmacéutica, que comprende: un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos del mismo.

11. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-9, o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos del mismo, para su uso en terapia.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, para su uso en el tratamiento de un trastorno tromboembólico.

13. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el trastorno tromboembólico se selecciona de entre el grupo que consiste en trastornos tromboembólicos cardiovasculares arteriales, trastornos

tromboembólicos cardiovasculares venosos y trastornos tromboembólicos en las cámaras cardíacas o en la circulación periférica.

14. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el trastorno tromboembólico se selecciona de entre angina inestable, un síndrome coronario agudo, fibrilación auricular, infarto de miocardio primario, infarto de miocardio recurrente, muerte súbita isquémica, ataque isquémico transitorio, ictus cerebral,

aterosclerosis, enfermedad arterial oclusiva periférica, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis arterial coronaria, trombosis arterial cerebral, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar y trombosis resultante de implantes, dispositivos o procedimientos médicos en los que la sangre se expone a una superficie artificial que provoca trombosis.

15. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno tromboembólico.