Inhibidores de polimerasa vírica.

Un compuesto, seleccionado entre **Fórmula**

Inhibidores de polimerasa vírica Campo técnico de la invención

La invención se refiere a inhibidores de polimerasas de ARN dependientes de ARN, particularmente aquellas polimerasas víricas dentro de la familia Flaviviridae, más particularmente a polimerasa de HCV.

Antecedentes de la invención Se estiman que tienen lugar aproximadamente 30.000 casos nuevos de infección por el virus de la hepatitis C (HCV) en los Estados Unidos cada año (Kolykhalov, A. A.; Mihalik, K.; Feinstone, S. M.; Rice, C. M.; 2000, J. Virol., 74: 2046-2051) . El HCV no es fácilmente suprimido por las defensas inmunológicas del hospedante; ya que no menos de 85 % de las personas infectadas por HCV se vuelven crónicamente infectadas. Muchas de estas infecciones persistentes dan como resultado una enfermedad crónica del hígado, incluyendo cirrosis y carcinoma hepatocelular (Hoofnagle, J. H.; 1997, Hepatology, 26: 15S-20S) . Se estima que existen 170 millones de portadores de HCV en todo el mundo, siendo actualmente una enfermedad hepática asociada a HCV de estadio final la causa principal de trasplante de hígado. Solamente en los Estados Unidos, la hepatitis C es responsable de 8.000 a 10.000 muertes anuales. Sin intervención efectiva, se espera que el número se triplique en los próximos 10 a 20 años. No existe ninguna vacuna para prevenir la infección por HCV.

En la actualidad, la única terapia aprobada para pacientes infectados crónicamente por HCV es el tratamiento con interferón o una combinación de interferón y ribavirina. Recientemente, han sido aprobadas versiones pegiladas de interferón (peginterferón alfa-2a (Pegasys®, Roche) y peginterferón alfa-2b (PEG-Intron®, Schering) ) para ser comercializadas en algunos países para el tratamiento de infección de hepatitis C crónica, tanto solas como en combinación con ribavirina. Sin embargo, se ha informado que estas terapias logran una respuesta sostenida en menos del 60 % de los casos.

El HCV pertenece a la familia Flaviviridae, género hepacivirus, que comprende tres géneros de virus pequeños de ARN de hebra positiva envueltos (Rice, C. M.; 1996; “Flaviviridae: the viruses and their replication” [“Flaviviridae: los virus y su replicación”], páginas 931-960 en Fields Virology; Fields, B. N.; Knipe, D. M.; Howley, P. M.; (editores) ; Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia PA) . El genoma de 9, 6 kb del HCV consiste en un marco de lectura abierto largo (ORF) flanqueado por regiones no traducidas de 5’ y 3’ (NTR) . El 5’NTR de HCV mide 341 nucleótidos de largo y funciona como un sitio de entrada de ribosoma interno para la iniciación de traducción independiente de capuchón (Lemon, S. H.; Honda, M.; 1997; Semin. Virol., 8: 274-288) . La poliproteína de HCV es escindida co- y posttraduccionalmente en al menos 10 polipéptidos individuales (Reed, K. E.; Rice, C. M.; 1999, Curr. Top. Microbiol. Immunol., 242: 55-84) . Las proteínas estructurales se originan a partir de peptidasas de señal en la porción Nterminal de la poliproteína. Dos proteasas víricas median corriente abajo escisiones para producir proteínas no estructurales (NS) que funcionan como componentes de la replicasa de ARN de HCV. La proteasa NS2-3 abarca la mitad C-terminal de la NS2 y el tercio N-terminal de la NS3 y cataliza la escisión cis del sitio de NS2/3. La misma porción de NS3 codifica también el dominio catalítico de la serina proteasa NS3-4A que se escinde en cuatro sitios corriente abajo. Los dos tercios C-terminales de NS3 se conservan en alto grado entre aislamientos de HCV, con actividades de unión de ARN, de NTPasa estimulada por ARN, y de desenrollado de ARN. Si bien la NS4B y la fosfoproteína NS5A son también componentes probables de la replicasa, sus roles específicos son empero desconocidos. El producto de escisión de poliproteína C-terminal, NS5B, es la subunidad de elongación de la replicasa de HCV que posee actividad de polimerasa de ARN dependiente de ARN (RdRp) (Behrens, S. E.; Tomei, L.; DeFrancesco, R.; 1996; EMBO J., 15, 12-22; y Lohmann, V.; Körner, F.; Herian, U.; Bartenschlager, R.; 1997, J. Virol., 71: 8416-8428) . Se ha demostrado recientemente que mutaciones que destruyen la actividad de NS5B anulan la infectividad del ARN en un modelo de chimpancé (Kolykhalov, A. A.; Mihalik, K.; Feinstone, S. M.; Rice, C. M.; 2000, J. Virol., 74: 2046-2051) .

El desarrollo de tratamientos anti-HCV nuevos y específicos es una prioridad suprema, y funciones específicas de virus esenciales para replicación son los objetivos más atractivos para el desarrollo de fármacos. La ausencia de polimerasas de ARN dependientes de ARN en mamíferos, y el hecho de que esta enzima parezca ser esencial para la replicación vírica, sugeriría que la polimerasa NS5B es una diana ideal para agentes terapéuticos anti-HCV. Los documentos WO 01/47883, WO 02/04425, WO 03/000254, WO 03/007945, WO 03/010140, WO 03/026587, WO 03/101993, WO 04/005286, WO 2004/064925, WO 2004/065367 y WO 2004/087714 dan a conocer inhibidores de NS5B propuestos para tratamiento de HCV.

En el documento WO 03/010141 se dan a conocer inhibidores de indol de la polimerasa NS5B de HCV. Sin embargo, los inhibidores de la invención difieren de aquéllos descritos en el documento WO 03/010141 en que éstos exhiben inesperadamente buena actividad en un ensayo de replicación de ARN de HCV en base a células.

Sumario de la invención La presente invención proporciona una serie novedosa de compuestos que tienen una actividad inhibidora de buena a muy buena contra polimerasa de HCV y/o inesperadamente buena actividad en un ensayo de replicación de ARN de HCV en base a células.

Otros objetos de esta invención serán evidentes para alguien con pericia en la especialidad a partir de la siguiente descripción y de los ejemplos.

En un primer aspecto de la invención, se proporciona un compuesto seleccionado entre

y

o una de sus sales o ésteres. Además, la presente invención se refiere a un compuesto seleccionado entre:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Además, la presente invención se refiere a un compuesto seleccionado entre:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Además, la presente invención se refiere a un compuesto seleccionado entre:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Además, la presente invención se refiere a un compuesto seleccionado entre:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Además, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la estructura

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Además, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la estructura

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Además, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la estructura

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Además, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la estructura

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Además, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la estructura

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Además, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la estructura

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Además, se provee un compuesto representado por la fórmula I, o un enantiómero, díastereoisómero o tautómero 15 del mismo, incluyendo una sal o éster del mismo:

en la cual:

o bien A o B es N y el otro de B o A es C, en donde - - - entre dos átomos de C representa un doble enlace y - - entre un átomo de C y un átomo de N representa un enlace sencillo;

R1 es H o alquilo (C1-6) ;

R2 se selecciona de halógeno, ciano, alquilo (C1-6) , alquenilo (C2-6) , alquinilo (C2-6) ; cicloalquilo (C3-7) , arilo y Het; pudiendo estar dichos arilo y Het opcionalmente sustituidos con R21,

en donde R21 es uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente en cada caso de -OH, -CN, -N (RN2) RN1, halógeno, alquilo (C1-6) , alcoxi (C1-6) , alquil (C1-6) -tio, Het y -CO-N (RN2) RN1,

en donde dichos alquilo (C1-6) , alcoxi (C1-6) y alquil (C1-6) -tio están opcionalmente sustituidos en cada caso con uno, dos o tres átomos de halógeno;

R3 es cicloalquilo (C5-6) opcionalmente sustituido con uno a cuatro átomos de halógeno;

R4 y R7 se seleccionan independientemente en cada caso de H, alquilo (C1-6) , alcoxi (C1-6) , alquil (C1-6) -tio, -NH2, -NHalquilo (C1-6) , -NH (alquilo (C1-6) ) 2 y halógeno;

uno de R5 y R6 se selecciona de -COOH, -CO-N (RN2) RN1, arilo, Het y alquenilo (C2-6) , en donde arilo, Het, alquenilo (C2-6) y RN1 o cualquier heterociclo... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto, seleccionado entre o una sal o éster del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo 6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la estructura 124

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo 7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la estructura o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la estructura o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo 9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la estructura o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo 10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la estructura o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo 11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la estructura o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo 12. Una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de infección por HCV, que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal o éster farmacéuticamente aceptables del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

13. La composición de acuerdo con la reivindicación 12, que comprende además una cantidad terapéuticamente 10 efectiva de uno o más agentes antivíricos.

14. La composición de acuerdo con la reivindicación 13, en la que el agente antivírico se selecciona de ribavirina y amantadina.

15. La composición de acuerdo con la reivindicación 13, en la que el agente antivírico es otro agente anti-HCV.

16. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15, en la que el otro agente anti-HCV es un 15 agente inmunomodulador seleccionado de a-, 1-, 8-, y-, , - y w-interferones y formas pegiladas de los mismos.

17. La composición de acuerdo con la reivindicación 15, en la que el otro agente anti-HCV es otro inhibidor de polimerasa de HCV.

18. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15, en la que el otro agente anti-HCV es un inhibidor de proteasa NS3 de HCV.

19. La composición de acuerdo con la reivindicación 15, en la que el otro agente anti-HCV es un inhibidor de otra diana en el ciclo vital de HCV.

20. La composición de acuerdo con la reivindicación 19, en la que dicho inhibidor de otra diana en el ciclo vital de HCV se selecciona de un agente que inhibe una diana seleccionada de helicasa de HCV, proteasa NS2/3 de HCV e IRES de HCV, y un agente que interfiere con la función de una proteína NS5A.

21. Un compuesto de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal o éster farmacéuticamente aceptables del mismo, o una composición del mismo, para uso como un inhibidor de polimerasa de HCV.

22. Un compuesto de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal o éster farmacéuticamente aceptables del mismo, o una composición del mismo, para uso como un inhibidor de actividad de polimerasa de ARN dependiente de ARN de la enzima NS5B, codificada por el HCV.

23. Un compuesto de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal o éster farmacéuticamente aceptables del mismo, o una composición del mismo, para uso como un inhibidor de la replicación del HCV.

24. Un compuesto de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal o éster farmacéuticamente aceptables del mismo, o una composición del mismo, para uso en el tratamiento o prevención de infección por HCV en un mamífero.

25. Un compuesto de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal o éster farmacéuticamente aceptables del mismo, o una composición del mismo, para uso en el tratamiento o prevención de infección por HCV en un mamífero, en combinación con otro agente antivírico.

26. Un método in vitro para la inhibición de actividad de polimerasa de ARN dependiente de ARN de la enzima NS5B, codificada por el HCV, que comprende exponer la enzima NS5B a una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 11 bajo condiciones en las cuales se inhibe la actividad de polimerasa de ARN dependiente de ARN de la enzima NS5B.

27. Un método in vitro para inhibir la replicación de HCV, que comprende la exposición de una célula infectada con HCV a una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 11 bajo condiciones en las cuales se inhibe la replicación del HCV.

28. Una sal o éster farmacéuticamente aceptables de un compuesto de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 11, o una composición del mismo, para uso en un método para tratar o prevenir una infección por HCV en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz de la sal o éster farmacéuticamente aceptables, o la composición.

29. Una sal o éster farmacéuticamente aceptables de un compuesto de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 11, o una composición del mismo, para uso en un método para tratar o prevenir una infección por HCV en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz de la sal o éster farmacéuticamente aceptables, o la composición, en combinación con otro agente antivírico.

30. Uso de un compuesto de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal o éster farmacéuticamente aceptables del mismo, o una composición del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de infección vírica con Flaviviridae.

31. Uso de un compuesto de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal o éster farmacéuticamente aceptables del mismo, o una composición del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una infección por HCV.

32. Un artículo de fabricación que comprende

una composición efectiva para el tratamiento de infección por HCV o para inhibir la polimerasa NS5B de HCV; y

material de envase que comprende una etiqueta que indica que la composición puede ser usada para tratar infección por el virus de la hepatitis C,

en donde dicha composición comprende un compuesto de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal o éster farmacéuticamente aceptables del mismo.