Inhibidores de NS5B del VHC de indolobenzadiazepina condensados con pirrolidina.

Un compuesto de fórmula I **Fórmula**

R1 es CO2R7 o CONR8R9;

R2 es hidrógeno o alquilo;

R3 es hidrógeno o alquilo;

o NR2R3 tomado conjuntamente es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-(alquil)piperazinilo,morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperidinilo u homomorfolinilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes alquilo;o NR2R3 tomado conjuntamente es

o

R4 es hidrógeno, alquilo, alquilCO, (R13)alquilo, ((R13)alquil)CO, (R13)CO, (R13)COCO, (Ar1)alquilo, (Ar1)CO o(Ar1)COCO;

R5 es hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo, hidroxi, benciloxi, o alcoxi;

R6 es cicloalquilo;

R7 es hidrógeno o alquilo;

R8 es hidrógeno, alquilo, alquilSO2, cicloalquilSO2, haloalquilSO2, (R10)(R11)NSO2 o (R12)SO2;

R9 es hidrógeno o alquilo;

R10 es hidrógeno o alquilo;

R11 es hidrógeno o alquilo.

Inhibidores de NS5B del VHC de indolobenzadiazepina condensados con pirrolidina

Referencia a solicitudes relacionadas La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de Estados Unidos número de serie 61/0399735 presentada el 27 de marzo de 2008.

Antecedentes de la invención La divulgación se refiere, en general, a nuevos compuestos de fórmula I, incluyendo sus sales, que tienen actividad frente al virus de la hepatitis C (VHC) y son útiles en el tratamiento de sujetos infectados por el VHC. La divulgación también se refiere a composiciones y a procedimientos de uso de estos compuestos.

El virus de la hepatitis C (VHC) es un importante patógeno humano, que se estima infecta a 170 millones de personas en todo el mundo -aproximadamente cinco veces el número de infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1. Una fracción sustancial de estos individuos infectados por el VHC desarrollan enfermedad hepática progresiva grave, incluyendo cirrosis y carcinoma hepatocelular (Lauer, G. M.; Walker, B. D. N. Engl. J. Med. 2001, 345, 41-52) .

El VHC es un virus de ARN de polaridad positiva. En base a una comparación de la secuencia de aminoácidos deducida y de la extensa similitud en la región no traducida 5', el VHC se ha clasificado en un género separado en la familia Flaviviridae. Todos los miembros de la familia Flaviviridae presentan viriones encapsulados que contienen un genoma de ARN de polaridad positiva que codifica todas las proteínas específicas del virus conocidas mediante traducción de un marco de lectura abierto, ininterrumpido y único.

Dentro de la secuencia de nucleótidos y aminoácidos codificados en todo el genoma del VHC se encuentra una considerable heterogeneidad. Se han caracterizado al menos seis genotipos principales y se han descrito más de 50 subtipos. Los genotipos principales del VHC se diferencian por su distribución en todo el mundo y la significación clínica de la heterogeneidad genética del VHC sigue siendo difícil de conseguir a pesar de numerosos estudios del efecto positivo de genotipos sobre la patogénesis y el tratamiento.

El genoma de ARN monocatenario de VHC tiene una longitud de aproximadamente 9500 nucleótidos y tiene un único marco de lectura abierto (ORF) que codifica una única poliproteína grande de aproximadamente 3000 aminoácidos. En las células infectadas, esta poliproteína es escindida en múltiples sitios por proteasas celulares y víricas para producir proteínas estructurales y no estructurales (NS) . En el caso del VHC, la generación de proteínas no estructurales maduras (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B) se efectúa por dos proteasas víricas. Se cree que la primera es una metaloproteasa y se escinde en la unión NS2-NS3; la segunda es una serina proteasa contenida dentro de la región N-terminal de NS3 (también referida como proteasa NS3) y media todas las escisiones subsiguientes cadena abajo de NS3, tanto es cis, en el sitio de escisión NS3-NS4A, como en trans, para los sitios restantes NS4A-NS4B, NS4B-NS5A, NS5A-NS5B. La proteína NS4A parece servir para múltiples funciones, actuando como cofactor para la NS3 proteasa y posiblemente ayudando en la localización de membrana de NS3 y

otros componentes de replicasa vírica. La formación compleja de la proteína NS3 con NS4A parece necesaria para los sucesos de procesamiento, potenciando la eficacia proteolítica en todos los sitios. La proteína NS3 también muestra actividades de nucleósido trifosfatasa y ARN helicasa. La NS5B (también referida como polimerasa de VHC) es una ARN polimerasa dependiente de ARN que está implicada en la replicación del VHC. La proteína NS5B de VHC se describe en "Structural Analysis of the Hepatitis C Virus RNA Polymerase in Complex with

Ribonucleotides (Bressanelli; S. et al., Journal of Virology 2002, 3482-3492; y Defrancesco and Rice, Clinics in Liver Disease 2003, 7, 211-242.

En la actualidad, la terapia frente al VHC más efectiva emplea una combinación de interferón alfa y ribavirina, conduciendo a una eficacia sostenida en el 40% de los pacientes (Poynard, T et al. Lancet 1998, 352, 1426-1432) . No obstante, recientes resultados clínicos demuestran que el interferón alfa pegilado es superior al interferón alfa no 45 modificado como monoterapia (Zeuzem, S. et al. N. Engl. J. Med. 2000, 343, 1666-1672) . No obstante, incluso con pautas terapéuticas experimentales que conllevan combinaciones de interferón alfa pegilado y ribavirina, una fracción sustancial de pacientes no experimenta una reducción sostenida en la carga vírica. Así, existe una necesidad clara e importante de desarrollar procedimientos terapéuticos eficaces para el tratamiento de infección por el VHC.

La invención proporciona ventajas técnicas, por ejemplo, los compuestos son novedosos y son efectivos frente a la hepatitis C. Adicionalmente, los compuestos proporcionan ventajas para usos farmacéuticos, por ejemplo, con respecto a uno o más de su mecanismo de acción, unión, eficacia de inhibición, selectividad de la diana, solubilidad, perfiles de seguridad y biodisponibilidad.

En la patente de Estados Unidos 7.399.758 se han divulgado inhibidores de NS5B del VHC.

Descripción de la invención La invención abarca compuestos de fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables, y composiciones y procedimientos de tratamiento que usan estos compuestos.

Un aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I

R1 es CO2R7 o CONR8R9;

R2 es hidrógeno o alquilo;

R3 e hidrógeno o alquilo; o NR2R3 tomado conjuntamente es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N (alquil) piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperidinilo o homomorfolinilo, y está sustituido con 0-3 10 sustituyentes alquilo;

o NR2R3 tomado conjuntamente es o R4 es hidrógeno, alquilo, alquilCO, (R13) alquilo, ( (R13) alquil) CO, (R13) CO, (R13) COCO, (Ar1) alquilo, (Ar1) CO o (Ar1) COCO;

R5 es hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo, hidroxi, benciloxi o alcoxi; R6 es cicloalquilo; R7 es hidrógeno o alquilo; R8 es hidrógeno, alquilo, alquilSO2, cicloalquilSO2, haloalquilSO2, (R10) (R11) NSO2 o (R12) SO2; R9 es hidrógeno o alquilo;

R10 es hidrógeno o alquilo; R11 es hidrógeno o alquilo; R12

es acetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N- (alquil) piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperidinilo u homomorfolinilo;

R13 es amino, alquilamino o dialquilamino,

o R13 es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N- (alquil) piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperidinilo u homomorfolinilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes alquilo;

R14 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilSO2, cicloalquilSO2, haloalquilSO2, aminocarbonilo, (alquilamino) carbonilo, (dialquilamino) carbonilo, bencilo, benciloxicarbonilo o piridinilo; y

Ar1 es fenilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo o triazolilo, y está sustituido con 0-2 sustituyentes alquilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I en la que R1 es CONR8R9; R2 es alquilo; R3 es alquilo; o

NR2R3 tomado conjuntamente es morfolinilo sustituido con 2 sustituyentes alquilo; R4 es hidrógeno, alquilo, alquilCO, (R13) alquilo, ( (R13) alquil) CO, (R13) CO, (R13) COCO, (Ar1) alquilo, o (Ar1) CO; R5 es alcoxi; R6 es cicloalquilo; R8 es (R10) (R11) NSO2; R9 es hidrógeno; R10 es alquilo; R11 es alquilo; R13 es dialquilamino, o R13 es pirrolidinilo y está sustituido con 0-3 sustituyentes alquilo y Ar1 es fenilo o imidazolilo, y está sustituido con 0-2 sustituyentes alquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I en la que R1 es CONHSO2NMe2; R6 es metilo; R3 es metilo; o NR2R3 tomado conjuntamente es morfolinilo sustituido con 2 sustituyentes metilo; R4 es hidrógeno, metilo, isopropilo, bencilo, acetilo, CONMe2, N, N-dimetilaminopropilo, COCH2NMe2, COCONMe2, (metilimidazol) metilo, (metilimidazol) CO o (metilpirrolidinil) CO; R5 es metoxi; R6 es ciclohexilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del

mismo.

Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I en la que R1 es CONR8R9; R8 es alquilSO2, cicloalquilSO2, haloalquilSO2, (R10) (R11) NSO2 o (R12) SO2; y R9 es hidrógeno.

Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I donde R5 es hidrógeno.

Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I donde R5 es metoxi.

Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I

R1 es CO2R7 o CONR8R9; R2 es hidrógeno o alquilo; R3 es hidrógeno o alquilo;

o NR2R3 tomado conjuntamente es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N- (alquil) piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperidinilo u homomorfolinilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes alquilo;

o NR2R3 tomado conjuntamente es

o R4 es hidrógeno, alquilo, alquilCO, (R13) alquilo, ( (R13) alquil) CO, (R13) CO, (R13) COCO, (Ar1) alquilo, (Ar1) CO o (Ar1) COCO; R5 es hidrógeno, halo, alquilo, alquenilo, hidroxi, benciloxi, o alcoxi; R6 es cicloalquilo;

R7 es hidrógeno o alquilo; R8 es hidrógeno, alquilo, alquilSO2, cicloalquilSO2, haloalquilSO2, (R10) (R11) NSO2 o (R12) SO2; R9 es hidrógeno o alquilo; R10 es hidrógeno o alquilo; R11 es hidrógeno o alquilo;

R12

es acetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N- (alquil) piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperidinilo u homomorfolinilo;

R13 es amino, alquilamino o dialquilamino,

o R13 es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, N- (alquil) piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homopiperidinilo u homomorfolinilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes alquilo;

R14 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, haloalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilSO2, cicloalquilSO2, haloalquilSO2, aminocarbonilo, (alquilamino) carbonilo, (dialquilamino) carbonilo, bencilo, benciloxicarbonilo o piridinilo; y

Ar1 es fenilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo o triazolilo, y está sustituido con 0-2 sustituyentes alquilo; en la que 30 alquilo significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto por 1 a 6 carbonos; alquenilo significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto por 2 a 6 carbonos con al menos un enlace doble;

cicloalquilo significa un sistema de anillo monocíclico compuesto por 3 a 7 carbonos; y haloalquilo incluye todos los isómeros halogenados desde monohalo hasta perhalo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que R1 es CONR8R9; R2 es alquilo; R3 es alquilo; o NR2R3 tomado conjuntamente es morfolinilo sustituido con 2 sustituyentes alquilo; R4 es hidrógeno, alquilo, alquilCO, (R13) alquilo,

( (R13) alquil) CO, (R13) CO, (R13) COCO, (Ar1) alquilo, o (Ar1) CO; R5 es alcoxi; R6 es cicloalquilo; R8 es (R10) (R11) NSO2; R9 es hidrógeno; R10 es alquilo; R11 es alquilo; R13 es dialquilamino, o R13 es pirrolidinilo y está sustituido con 0-3 sustituyentes alquilo y Ar1 es fenilo, o imidazolilo, y está sustituido con 0-2 sustituyentes alquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto de la reivindicación 2 en el que R1 es CONHSO2NMe2; R2 es metilo; R3 es metilo; o NR2R3 tomado conjuntamente es morfolinilo sustituido con 2 sustituyentes metilo; R4 es hidrógeno, metilo, isopropilo, bencilo, acetilo, CONMe2, N, N-dimetilaminopropilo, COCH2NMe2, COCONMe2, (metilimidazol) metilo, (metilimidazol) CO o (metilpirrolidinil) CO; R5 es metoxi; R6 es ciclohexilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que R1 es CONR8R9; R8 es alquilSO2, cicloalquilSO2, haloalquilSO2, (R10) (R11) NSO2 o (R12) SO2; y R9 es hidrógeno.

5. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R5 es hidrógeno.

6. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R5 es metoxi.

7. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R6 es ciclohexilo.

8. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que R8 es (R10) (R11) NSO2 o (R12) SO2.

9. Un compuesto de la reivindicación 1 con la siguiente estereoquímica.

10. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en

y

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. Una composición que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

12. La composición de la reivindicación 11, que comprende además al menos un compuesto adicional que tiene beneficios terapéuticos para el VHC, en la que el compuesto está seleccionado del grupo que consiste en interferones, ciclosporinas, interleucinas, inhibidores de metaloproteasa de VHC, inhibidores de serina proteasa de VHC, inhibidores de polimerasa de VHC, inhibidores de helicasa de VHC, inhibidores de proteína NS4B de VHC, inhibidores de entrada de VHC, inhibidores de ensamblaje de VHC, inhibidores de salida de VHC, inhibidores de proteína NS5A de VHC, inhibidores de proteína de NS5B de VHC e inhibidores de replicón de VHC.

13. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su uso en el tratamiento de infección de hepatitis C.

14. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, que comprende además administrar al menos un compuesto adicional que tiene beneficios terapéuticos para el VHC, en el que el compuesto está seleccionado del grupo que consiste en interferones, ciclosporinas, interleucinas, inhibidores de metaloproteasa de VHC, inhibidores de serina proteasa de VHC, inhibidores de polimerasa de VHC, inhibidores de helicasa de VHC, inhibidores de proteína NS4B de VHC, inhibidores de entrada de VHC, inhibidores de ensamblaje de VHC, inhibidores de salida de VHC, inhibidores de proteína NS5A de VHC, inhibidores de proteína de NS5B de VHC e inhibidores de replicón de VHC.