Inhibidores de la quinasa P38 con base en heterociclos de 5 miembros.

El compuesto de fórmula (I) :

en donde:

en donde:

C es un anillo de pirazol o imidazol;

A es un anillo de arilo;

B es un anillo de arilo;

D es -C (O) NR80R81, en donde R80 yR81 son independientemente cada uno hidrógeno, cicloalquilo o alcoxi;

R1 es H o acilo;

R2 es H o alquilo;

R3 es hidrógeno, 2-dioxolanilo, pirimidinilo, piridilo, pirazinilo, ciano, oxadiazolilo, triazolilo, metiltio, metanosulfonilo, 5-metiloxadiazolilo, metilo, CHO, iodo, cloro, metoxi, benciloxi, etoxi, ciclopropoxi, t-butoxicarbonilbutoxi o carbamoilmetoxi;

R4 es hidrógeno;

R5 es alquilo; y

R6 es hidrógeno,

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que es una sal, un solvato o un hidrato de los mismos;

para uso en un método para el tratamiento de una condición asociada con p38 seleccionada del grupo que consiste de

pancreatitis (aguda o crónica), asma, alergias, síndrome de dificultad respiratoria del adulo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, glomerulonefritis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, escleroderma, tiroiditis crónica, enfermedad de Grave, gastritis autoinmune, diabetes, anemia hemolítica autoinmune, neutropenia autoinmune, trombocitopenia, dermatitis atópica, hepatitis activa crónica, miastenia grave, esclerosis múltiple, 25 enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, psoriasis, enfermedad injerto versus huésped, reacción inflamatoria inducida por endotoxinas, tuberculosis, aterosclerosis, degeneración muscular, caquexia, artritis psoriásica, Síndrome de Reiter, gota, artritis traumática, artritis por rubeola, sinovitis aguda, enfermedad de células beta pancreáticas; enfermedades caracterizadas por infiltración masiva de neutrófilos; espondilitis reumatoide, artritis gotosa y otras condiciones artíticas, malaria cerebral, enfermedad inflamatoria 30 pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedad de resorción ósea, rechazos de aloinjertos, fiebre y mialgias debidas a infección, caquexia posterior a una infección, formación mieloide, formación de tejido cicatricial, colitis ulcerativa, piresis, influenza, osteoporosis, osteoartritis y trastorno óseo relacionado con mieloma múltiple, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, melanoma metastático, Sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple, sepsis, choque séptico, y Shigelosis; enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, isquemias cerebrales o enfermedad neurodegenerativa causada por lesión traumática; trastornos angiogénicos incluyendo tumores sólidos, neovascularización ocular, y hemangiomas infantiles; enfermedades virales incluyendo infección por hepatitis aguda (incluyendo hepatitis A, hepatitis B y hepatitis C), infección por VIH y retinitis por CMV, SIDA, SARS, ARC o malignidad, y herpes; apoplejía, isquemia de miocardio, isquemia en ataque cardíaco fulminante, hipoxia de órganos, hiperplasia vascular, lesión de reperfusión cardiaca y renal, trombosis, hipertrofia cardiaca, agregación plaquetaria inducida por trombina, endotoxemia y/o síndrome de choque tóxico, y condiciones asociadas con prostaglandina-endoperoxidasa sintasa-

Inhibidores de la quinasa P38 con base en heterociclos de 5 miembros

Se proveen aquí compuestos con base en heterociclos de 5 miembros que incluyen pirazol e imidazol, con base en compuestos que tienen actividad inhibidora de citoquina, para ser usados en el tratamiento de condiciones asociadas con quinasas p38a y º y para el tratamiento de condiciones asociadas con la quinasa p38, todo como se presenta en forma detallada a continuación y en las reivindicaciones.

Antecedentes

Un gran número de citoquinas participan en una respuesta inflamatoria, incluyendo IL-1, IL6, IL-8 y TNF-a. La sobreproducción de citoquinas tales como IL-1 y TNF-a está involucrada en una amplia variedad de enfermedades, incluyendo enfermedad intestinal inflamatoria, artritis reumatoide, psoriasis, esclerosis múltiple, choque endotóxico, osteoporosis, enfermedad de Alzheimer, e insuficiencia cardíaca congestiva, entre otras (Henr y et al., Drugs Fut., 24: 1345 -1354 (1999) ; Salituro et al., Curr. Med. Chem., 6: 807 -823 (1999) ) . Evidencia en pacientes humanos indica que antagonistas de proteína de citoquinas son efectivos en el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas, tales como, por ejemplo, un anticuerpo monoclonal para TNF-a (Remicade) (Rankin etal., Br. J. Rheumatol., 34: 334 -342 (1995) ) , y una proteína de fusión soluble Fc -receptor de TNF-a (Etanercept) (Moreland et al., 25 Ann. Intern. Med., 130: 478 -486 (1999) ) .

La biosíntesis de TNF-a se presente en muchos tipos de células en respuesta a un estímulo externo, tal como, por ejemplo, a mitógeno, un organismo infeccioso, o trauma. Mediadores importantes de la producción de TNF-a son las proteína quinasas activadas por mitógeno (MAP) , y en particular, quinasas p38. Estas quinasas se activan en respuesta a diferentes estímulos de estrés, incluyendo pero sin limitarse a, citoquinas proinflamatorias, endotoxina, luz ultravioleta, y choque osmótico. La activación de p38 requiere de fosforilación dual por medio de quinasas de la quinasa MAP secuencia arriba (MKK3 y MKK6) sobre treonina y tirosina dentro de un motivo Thr-Gly-Tyr característico de isozimas p38.

Existen cuatro isoformas conocidas de p38, es decir, p38a, p38º, p38y, y p380. Las isoformas a y º se expresan en células inflamatorias y son moduladores clave de la producción de TNF-a. La inhibición de las enzimas p38a y º en las células trae como resultado niveles reducidos de expresión de TNF-a. También, la administración de inhibidores de p38a y º en modelos animales de enfermedades inflamatorias ha probado que tales inhibidores son efectivos en el tratamiento de esas enfermedades. Por lo tanto, las enzimas p38 juegan un importante papel en procesos infamatorios mediados por IL-1 y TNF-a. Véase, por ejemplo, las patentes de los Estados Unidos Nos. 6.277.989, 6.130.235, 6.147.080, 5.945.418, 6.251.914, 5.977.103, 5.658.903, 5.932.576, y 6.087.496; y en la publicación de las solicitudes internacionales de patente Nos. WO 00/56738, WO 01/27089, WO 01/34605, WO 01/21591, WO 00/12497, WO 00/56738, WO 00/12497 y WO 00/12074. Véase también, las patentes de los Estados Unidos Nos. 6.376.527; 6.316.466 y 6.444.696; y en la publicación de las solicitudes internacionales de patente Nos. WO 99/57101, WO 02/40486, WO 03/032970, WO 03/033482, WO 03/032971, WO 03/032986, WO 03/032980, WO 03/032987, WO 03/033483, WO 03/033457 y WO 03/032972.

Por lo tanto, existe la necesidad por inhibidores de quinasas p38, incluyendo las quinasas p38a y p38b, para el tratamiento, prevención, o mejoría de uno o más síntomas de enfermedades y trastornos asociados con la actividad de la quinasa p38.

Resumen

Aquí se proveen compuestos, composiciones y métodos para el tratamiento, prevención, o mejoría de uno o más síntomas de condiciones asociadas con la actividad de la quinasa p38. Los compuestos para uso en los métodos son compuestos a base de pirazol o imidazol.

La invención se relaciona con en donde:

C es un anillo de pirazol o imidazol;

A es un anillo de arilo;

B es un anillo de arilo;

D es -C (O) NR80R81, en donde R80 yR81 son independientemente cada uno hidrógeno, cicloalquilo o alcoxi;

R1 es H o acilo;

R2 es H o alquilo;

R3 es hidrógeno, 2-dioxolanilo, pirimidinilo, piridilo, pirazinilo, ciano, oxadiazolilo, triazolilo, metiltio, metanosulfonilo, 5-metiloxadiazolilo, metilo, CHO, iodo, cloro, metoxi, benciloxi, etoxi, ciclopropoxi, t-butoxicarbonilbutoxi o carbamoilmetoxi;

R4 es hidrógeno;

R5 es alquilo; y

R6 es hidrógeno,

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que es una sal, un solvato o un hidrato de los mismos;

para uso en un método para el tratamiento de una condición asociada con p38 seleccionada del grupo que consiste de pancreatitis (aguda o crónica) , asma, alergias, síndrome de dificultad respiratoria del adulo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, glomerulonefritis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, escleroderma, tiroiditis crónica, enfermedad de Grave, gastritis autoinmune, diabetes, anemia hemolítica autoinmune, neutropenia autoinmune, trombocitopenia, dermatitis atópica, hepatitis activa crónica, miastenia grave, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, psoriasis, enfermedad injerto versus huésped, reacción inflamatoria inducida por endotoxinas, tuberculosis, aterosclerosis, degeneración muscular, caquexia, artritis psoriásica, Síndrome de Reiter, gota, artritis traumática, artritis por rubeola, sinovitis aguda, enfermedad de células beta pancreáticas; enfermedades caracterizadas por infiltración masiva de neutrófilos; espondilitis reumatoide, artritis gotosa y otras condiciones artíticas, malaria cerebral, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedad de resorción ósea, rechazos de aloinjertos, fiebre y mialgias debidas a infección, caquexia posterior a una infección, formación mieloide, formación de tejido cicatricial, colitis ulcerativa, piresis, influenza, osteoporosis, osteoartritis y trastorno óseo relacionado con mieloma múltiple, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, melanoma metastático, Sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple, sepsis, choque séptico, y Shigelosis; enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, isquemias cerebrales o enfermedad neurodegenerativa causada por lesión traumática; trastornos angiogénicos incluyendo tumores sólidos, neovascularización ocular, y hemangiomas infantiles; enfermedades virales incluyendo infección por hepatitis aguda (incluyendo hepatitis A, hepatitis B y hepatitis C) , infección por VIH y retinitis por CMV, SIDA, SARS, ARC o malignidad, y herpes; apoplejía, isquemia de miocardio, isquemia en ataque cardíaco fulminante, hipoxia de órganos, hiperplasia vascular, lesión de reperfusión cardiaca y renal, trombosis, hipertrofia cardiaca, agregación plaquetaria inducida por trombina, endotoxemia y/o síndrome de choque tóxico, y condiciones asociadas con prostaglandina-endoperoxidasa sintasa-2, como se menciona en la reivindicación 1 que, por referencia en la definición de las realizaciones de la invención, se incluye aquí por referencia.

En las reivindicaciones 2 a 4 se presentan realizaciones adicionales que se incorporan aquí también por referencia.

También se proporcionan aquí composiciones farmaceuticas que contienen un compuesto suministrado aquí en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable.

Se proporcionan métodos de tratamiento, prevención o mejoramiento de uno o más síntomas de una enfermedad mediada por citoquina en un mamífero, por medio de la administración a un paciente mamífero, que requiera de tal tratamiento, de un compuesto de fórmula I. Las enfermedades y trastornos tratados, prevenidos, o cuyos síntomas son mejorados, incluyen, pero no se limitan a, enfermedades inflamatorias crónicas, enfermedad inflamatoria intestinal, artritis reumatoide, psoriasis, esclerosis múltiple, choque endotóxico, osteoporosis, enfermedad de Alzheimer, y insuficiencia cardíaca congestiva.

También se proveen métodos para la prevención o inhibición de respuestas inflamatorias utilizando los compuestos y composiciones suministrados aquí.

También se proveen métodos para la inhibición de quinasas p38, incluyendo quinasas p38a y p38º, utilizando los compuestos y composiciones suministrados aquí.

Se proveen artículos de fabricación que contienen material de empaque, un compuesto o composición suministrado aquí que es útil para el tratamiento, prevención, o mejoramiento de uno o más síntomas de enfermedades o trastornos mediados por la quinasa p38, y una etiqueta... [Seguir leyendo]

1. El compuesto de fórmula (I) :

en donde:

en donde:

C es un anillo de pirazol o imidazol;

A es un anillo de arilo;

B es un anillo de arilo;

D es -C (O) NR80R81, en donde R80 yR81 son independientemente cada uno hidrógeno, cicloalquilo o alcoxi;

R1 es H o acilo;

R2 es H o alquilo;

R3 es hidrógeno, 2-dioxolanilo, pirimidinilo, piridilo, pirazinilo, ciano, oxadiazolilo, triazolilo, metiltio, metanosulfonilo, 5-metiloxadiazolilo, metilo, CHO, iodo, cloro, metoxi, benciloxi, etoxi, ciclopropoxi, t-butoxicarbonilbutoxi o carbamoilmetoxi;

R4 es hidrógeno;

R5 es alquilo; y

R6 es hidrógeno,

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que es una sal, un solvato o un hidrato de los mismos;

para uso en un método para el tratamiento de una condición asociada con p38 seleccionada del grupo que consiste 20 de

pancreatitis (aguda o crónica) , asma, alergias, síndrome de dificultad respiratoria del adulo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, glomerulonefritis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, escleroderma, tiroiditis crónica, enfermedad de Grave, gastritis autoinmune, diabetes, anemia hemolítica autoinmune, neutropenia autoinmune, trombocitopenia, dermatitis atópica, hepatitis activa crónica, miastenia grave, esclerosis múltiple, 25 enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, psoriasis, enfermedad injerto versus huésped, reacción inflamatoria inducida por endotoxinas, tuberculosis, aterosclerosis, degeneración muscular, caquexia, artritis psoriásica, Síndrome de Reiter, gota, artritis traumática, artritis por rubeola, sinovitis aguda, enfermedad de células beta pancreáticas; enfermedades caracterizadas por infiltración masiva de neutrófilos; espondilitis reumatoide, artritis gotosa y otras condiciones artíticas, malaria cerebral, enfermedad inflamatoria 30 pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedad de resorción ósea, rechazos de aloinjertos, fiebre y mialgias debidas a infección, caquexia posterior a una infección, formación mieloide, formación de tejido cicatricial, colitis ulcerativa, piresis, influenza, osteoporosis, osteoartritis y trastorno óseo relacionado con mieloma múltiple, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, melanoma metastático, Sarcoma de Kaposi, mieloma múltiple, sepsis, choque séptico, y Shigelosis; enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, isquemias 35 cerebrales o enfermedad neurodegenerativa causada por lesión traumática; trastornos angiogénicos incluyendo

tumores sólidos, neovascularización ocular, y hemangiomas infantiles; enfermedades virales incluyendo infección por hepatitis aguda (incluyendo hepatitis A, hepatitis B y hepatitis C) , infección por VIH y retinitis por CMV, SIDA, SARS, ARC o malignidad, y herpes; apoplejía, isquemia de miocardio, isquemia en ataque cardíaco fulminante, hipoxia de órganos, hiperplasia vascular, lesión de reperfusión cardiaca y renal, trombosis, hipertrofia cardiaca,

agregación plaquetaria inducida por trombina, endotoxemia y/o síndrome de choque tóxico, y condiciones asociadas con prostaglandina-endoperoxidasa sintasa-2.

2. El compuesto de fórmula I o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde C es un anillo de pirazol y los sustituyentes restantes son como se define en la reivindicación 1.

3. El compuesto de fórmula I denominado 3- (5-amino-4-benzoil-pirazol-1-il) -N-ciclopropil-4-metil-benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en la reivindicación 1, para uso de acuerdo con la reivindicación 1.

4. El compuesto de fórmula I denominado 3-[5-amino-4- (3-cianobenzoil) -pirazol-1-il]-N-ciclopropil-4-metilbenzamida,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en la reivindicación 1, para uso de acuerdo con la 15 reivindicación 1.