Inhibidores de la N1-pirazoloespirocetona acetil-CoA carboxilasa.

Un compuesto de fórmula (I)

en la que

R1 es alquilo (C1-C6),

cicloalquilo (C3-C7), tetrahidrofuranilo u oxetanilo; en el que dicho alquilo (C1-C6) estáopcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados de forma independiente de alcoxi (C1-C3),hidroxi, flúor, fenilo, tetrahidrofuranilo u oxetanilo;

R2 es hidrógeno, halo, alquilo(C1-C3) o ciano;

R3 son cada uno de forma independiente hidrógeno o alquilo (C1-C3);

R4 es arilo (C6-C10), heterocicloarilo de 5 a 12 miembros o de 8 a 12 miembros condensado; en el que dichoarilo (C6-C10), heteroarilo de 5 a 12 miembros o heterocicloarilo de 8 a 12 miembros condensado están cadauno sustituido opcionalmente con de uno a tres sustituyentes seleccionados de forma independiente dealquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C3), halo, amino, alquilamino (C1-C3), dialquilamino (C1-C3), hidroxi, ciano, amido,fenilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros o heterociclilo de 5 o 6 miembros, o una sal farmacéuticamenteaceptable del mismo.

Inhibidores de la N1-pirazoloespirocetona acetil-CoA carboxilasa Campo de la invención La presente invención se refiere a compuestos de pirazoloespirocetona sustituidos que actúan como inhibidores de una o más acetil Co A carboxilasa y a su uso en el tratamiento de enfermedades, afecciones o trastornos modulados por la inhibición de la (s) enzima (s) acetil-CoA carboxilasas.

Antecedentes de la invención Las acetil-CoA carboxilasas (ACC) son una familia de enzimas que se encuentran en la mayoría de las especies y están asociadas con la síntesis y el metabolismo de los ácidos grasos catalizando la producción de malonil-CoA a partir de acetil-CoA. En mamíferos se han identificado dos isoformas de la enzima ACC. La ACC1, que se expresa a niveles elevados en tejidos lipogénicos, tales como la grasa y el hígado, controla la primera etapa comprometida en la biosíntesis de los ácidos grasos de cadena larga. Si la acetil-CoA no se carboxila para formar malonil-CoA, se metaboliza a través del ciclo de Krebs. La ACC2, un componente minoritario de la ACC hepática pero la isoforma predominante en el corazón y el músculo esquelético, cataliza la producción de malonil-CoA en la superficie citosólica de la mitocondria y regula cuándo ácido graso se usa en la β-oxidación inhibiendo la carnitina palmitoil transferasa. Por tanto, aumentando el uso de ácidos grasos y previniendo los incrementos en la síntesis de ácidos grasos de novo, la administración crónica de un inhibidor de la ACC (IACC) también puede eliminar los almacenes de triglicéridos (TG) de los tejidos adiposo y hepático en sujetos obesos que consumen una dieta rica o pobre en grasas, lo que conduce a una pérdida selectiva de grasa corporal.

Los estudios realizados por Abu-Etheiga, et al., sugieren que la ACC2 desempeña un papel esencial en el control de la oxidación de los ácidos grasos y, como tal, proporcionarían una diana en el tratamiento contra la obesidad y contra enfermedades relacionadas con la obesidad, como la diabetes de tipo 2. Véase, Abu-Etheiga, L., y col., "Acetyl-CoA carboxylase 2 mutant mice are protected against obesity and diabetes induced by high-fat/highcarbohydrate diets" PNAS, 100 (18) 10207-10212 (2003) . Véase también, Choi, C.S., y col., "Continuous fat oxidation in acetyl-CoA carboxylase 2 knockout mice increases total energy expenditure, reduces fat mass, and improves insulin sensitivity" PNAS, 104 (42) 16480-16485 (2007) .

Cada vez está siendo más claro que la acumulación de lípido en el hígado produce resistencia hepática a la insulina y contribuye a la patogenia de la diabetes de tipo 2. Salvage, y col., demostraron que la ACC 1 y la ACC2 están ambas implicadas en la regulación de la oxidación de las grasas en hepatocitos, mientras que la ACC1, la isoforma dominante en el hígado de rata, es el único regulador de la síntesis de ácidos grasos. Además, en su modelo, la reducción combinada de ambas isoformas es necesaria para disminuir significativamente los niveles hepáticos de malonil-CoA, aumentar la oxidación de las grasas en ayunas, reducir la acumulación de lípidos y mejorar la acción de la insulina in vivo. Por tanto, mostrar que los inhibidores de la ACC1 y la ACC2 hepáticas pueden ser útiles en el tratamiento de la enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA) y la resistencia a la insulina. Véase Savage, D.B., y col., "Reversal of diet-induced hepatic steatosis and hepatic insulin resistance by antisense oligonucleotide inhibitors of acetyl-CoA carboxylases 1 and 2" J Clin Invest doi: 1 0, 1172/JCI27300. Véase también, Oh, W., y col., "Glucose and fat metabolism in adipose tissue of acetyl-CoA carboxylase 2 knockout mice" PNAS, 102 (5) 1384-1389 (2005) .

En consecuencia, existe la necesidad de medicamentos que contengan inhibidores de la ACC1 y/o la ACC2 para tratar la obesidad y las enfermedades relacionadas con la obesidad (tales como la EGHNA y la diabetes de tipo 2) inhibiendo la síntesis de ácidos grasos y aumentando la oxidación de los ácidos grasos.

Sumario de la invención La presente invención se refiere a compuestos que tienen la estructura de la fórmula (I)

en la que R1 es alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C7) , tetrahidrofuranilo u oxetanilo; en la que dicho alquilo (C1-C6) está opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados de forma independiente de alcoxi (C1-C3) , hidroxi, 5

halo, fenilo, tetrahidrofuranilo u oxetanilo. R2 es hidrógeno, halo, alquilo (C1-C3) , ciano o ―C ( = NH) (OCH3) ; R3 son cada uno de forma independiente hidrógeno o alquilo (C1-C3) ; R4 es arilo (C6-C10) , heterocicloarilo de 5 a 12 miembros o de 8 a 12 miembros condensado; en el que dicho arilo (C6-C10) , heteroarilo de 5 a 12 miembros o heterocicloarilo de 8 a 12 miembros condensado están cada uno sustituido opcionalmente con de uno a tres sustituyentes seleccionados de forma independiente de alquilo (C1-C3) , alcoxi (C1-C3) , halo, amino, alquilamino (C1-C3) , dialquilamino (C1-C3) , hidroxi, ciano, amido, fenilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros o heterociclilo de 5 o 6 miembros, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Una realización preferida de la presente invención son compuestos de fórmula (I) , en la que R4es arilo (C6-C10) seleccionado de fenilo o naftilo; un heteroarilo de 5 a 12 miembros seleccionado de piridinilo, pirazolilo, pirimidinilo, triazolilo, indolizinilo, indazolilo, indazolilo, pirrolo[2, 3-b]piridinilo, pirrolo[3, 2-b]piridinilo, pirrolo[1, 2-a]pirazinilo, imidazo[1, 2-a]piridinilo, imidazo[1, 5-a]piridinilo, benzo[d]imidazolilo, pirazolo[3, 4-b]piridinilo, pirazolo[4, 3-b]piridinilo, pirazolo[1, 5-a]pirimidinilo, benzo[d]imidazol-2-onilo, 1, 6-naftiridinilo, quinoxalinilo, quinolin-4-onilo o isoquinolin-1ºnilo; o un heterocicloarilo de 8 a 12 miembros seleccionado de 3, 4-dihidroquinolin-2-onilo o indolin-2-onilo; en la que cada grupo R4 está opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados de forma independiente de alquilo (C1-C3) , alcoxi (C1-C3) , halo, amino, alquilamino (C1-C3) , di (C1-C3) alquilamino, hidroxi, ciano, amido, fenilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros o heterociclilo de 5 a 6 miembros; o una sal farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Otra realización preferida de la presente invención es el compuesto de fórmula (I) , en la que R1 es alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C7) o tetrahidrofuranilo; y R2 es hidrógeno o metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra realización preferida más de la presente invención es el compuesto de fórmula (I) , en la que R1 es etilo, isopropilo o t-butilo; y R4 es fenilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, piridinilo, pirimidinilo, indolilo, benzopirazinilo, benzoimidazolilo, benzoimidazolonilo, pirrolopiridinilo, pirrolopirimidinilo, pirazolopiridinilo, pirazolopirimidinilo, indazolilo, indolinonilo, naftiridinilo, quinolinilo, quinolinonilo, dihidroquinolinonilo, oxo-dihidroquinolinonilo, isoquinolinilo, isoquinolinonilo, dihidroisoquinonilo u oxo-dihidroisoquinonilo, cada uno opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados de forma independiente de flúor, cloro, metilo, amino, metilamino, dimetilamino, amido, ciano, fenilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo o morfolinilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Una realización preferida adicional de la presente invención es el compuesto de fórmula (I) , en el que R1 es isopropilo o t-butilo; R2 es hidrógeno y cada uno de R3 es hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra realización preferida más de la presente invención es el compuesto de fórmula (I) , en la que R4 es indazolilo, benzoimidazolilo, 1-oxo-1, 2-dihidroisoquinolinilo, 1H-pirrolo[3, 2b]piridinilo, 2-oxo-2, 3-dihidro-1H-benzo[d]imidazolilo, 1H-pirazolilfenilo, 1H-pirazolilpiridinilo o 1H-imidazolilfenilo, cada uno opcionalmente sustituido con de uno a dos de metilo, cloro o flúor; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Otra realización preferida de la presente invención es un compuesto seleccionado de 1-isopropil-1'- (1-oxo-1, 2dihidroisoquinolina-6-carbonil) -4, 6-dihidroespiro[indazol-5, 4'-piperidin]-7 (1H) -ona; 1-isopropyl-1'- (1H-pyrrolo[3, 2b]pyridine-6-carbonyl) -4, 6-dihydrospiro[indazole-5, 4'-piperidin]-7 (1H) -one; 1- (tert-butyl) -1'- (2-methyl-3Hbenzo[d]imidazole-5-carbonyl) -4, 6-dihydrospiro[indazole-5, 4'-piperidin]-7 (1H) -one; 1- (tert butyl) -1'- (1H-pyrrolo[3, 2b]pyridine-6-carbonyl) -4, 6-dihydrospiro[indazole-5, 4'-piperidin]-7 (1H) -one; 1- (tert-butyl) -1'- (1H-indazole-5-carbonyl) 4, 6-dihidrospiro[indazol-5, 4'-piperidin]-7 (1H) -ona; 1- (tert-butil) -1'- (2-oxo-2, 3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil) 4, 6-dihidroespiro[indazol-5, 4'-piperidin]-7 (1H) -ona;... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I)

en la que R1 es alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C7) , tetrahidrofuranilo u oxetanilo; en el que dicho alquilo (C1-C6) está opcionalmente sustituido con de 1 a 2 sustituyentes seleccionados de forma independiente de alcoxi (C1-C3) , hidroxi, flúor, fenilo, tetrahidrofuranilo u oxetanilo; R2 es hidrógeno, halo, alquilo (C1-C3) o ciano; R3 son cada uno de forma independiente hidrógeno o alquilo (C1-C3) ;

R4 es arilo (C6-C10) , heterocicloarilo de 5 a 12 miembros o de 8 a 12 miembros condensado; en el que dicho arilo (C6-C10) , heteroarilo de 5 a 12 miembros o heterocicloarilo de 8 a 12 miembros condensado están cada uno sustituido opcionalmente con de uno a tres sustituyentes seleccionados de forma independiente de alquilo (C1-C3) , alcoxi (C1-C3) , halo, amino, alquilamino (C1-C3) , dialquilamino (C1-C3) , hidroxi, ciano, amido, fenilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros o heterociclilo de 5 o 6 miembros, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C7) o tetrahidrofuranilo; y R2 es hidrógeno o metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en la que R1 es etilo, isopropilo o t-butilo; cada R3 es hidrógeno; y R4 es fenilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, piridinilo, pirimidinilo, indolilo, benzopirazinilo, benzoimidazolilo,

benzoimidazolonilo, pirrolopiridinilo, pirrolopirimidinilo, pirazolopiridinilo, pirazolopirimidinilo, indazolilo, indolinonilo, naftiridinilo, quinolinilo, quinolinonilo, dihidroquinolinonilo, oxo-dihidroquinolinonilo, isoquinolinilo, isoquinolinonilo, dihidroisoquinonilo u oxo-dihidroisoquinonilo, cada uno opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados de forma independiente de flúor, cloro, metilo, metoxi, amino, metilamino, dimetilamino, amido, ciano, fenilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridinilo o morfolinilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que R1 es isopropilo o t-butilo; R2 es hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que R4 es indazolilo, benzoimidazolilo, 1-oxo-1, 2-dihidroisoquinolinilo, 1H-pirrolo[3, 2-b]piridinilo, 2-oxo-2, 3-dihidro-1H-benzo[d]imidazolilo, 1H-pirazolilfenilo, 1H-pirazolilpiridinilo o 1Himidazolilfenilo, estando cada uno opcionalmente sustituido con de uno a dos de metilo, cloro o flúor; o una sal

farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. El compuesto de la reivindicación 1, que es 1-isopropil-1’- (1H-pirazolo[3, 2-b]piridin-6-carbonil) -4, 6dihidroespiro[indazol-5, 4'-piperidin]-7 (1H) -ona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. El compuesto de la reivindicación 1 que es un compuesto de fórmula

8. El compuesto de la reivindicación 1, que es 1-isopropil-1’- (2-metil-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonil) -4, 6dihidroespiro[indazol-5, 4'-piperidin]-7 (1H) -ona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. El compuesto de la reivindicación 1 que es un compuesto de fórmula

10. El compuesto de la reivindicación 1 que es un compuesto de fórmula

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. El compuesto de la reivindicación 1 que es un compuesto de fórmula

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. El compuesto de la reivindicación 1 que es un compuesto de fórmula

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. El compuesto de la reivindicación 1 que es un compuesto de fórmula

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

14. El compuesto de la reivindicación 1 que es un compuesto de fórmula

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

15. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

16. La composición de acuerdo con la reivindicación 15, que además comprende un agente antidiabético adicional.

17. La composición de la reivindicación 16, en la que dicho agente antidiabético es seleccionado del grupo que consiste en metformina, acetohexamida, clorpropamida, diabinesa, glibenclamida, glipizida, gliburida, glimepirida, gliclazida, glipentida, gliquidona, glisolamida, tolazamida, tolbutamida, tendamistat, trestatin, acarbosa, adiposina, camiglibosa, emiglitato, miglitol, voglibosa, pradimicin-Q, salbostatina, balaglitazona, ciglitazona, darglitazona,

englitazona, isaglitazona, pioglitazona, rosiglitazona, troglitazona, exendina-3, exendina-4, trodusquemina, reservatrol, extracto de hirtiosal, sitagliptina, vildagliptina, alogliptina y saxagliptina.

18. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o la composición de una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17 para su uso en el tratamiento o retraso de la progresión o inicio de la diabetes de tipo 2.

19. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o la composición de una cualquiera de las

reivindicaciones 15 a 17 para su uso en el tratamiento de la enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA) o la resistencia a la insulina hepática.