Inhibidores de la esfingosina quinasa.

Compuestos según la fórmula (I)

en la que representan, independiente entre sí:

R1, R2, R3, R4, R5, R6

, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 H, D (Deuterio), A, OR18, CN, F, Cl y

NR18R18';

donde R1 y R2, R3 y R4, R5 y R6, R10 y R11, R12 y R13, R14 y R15, R16 y R17 pueden formar en cada casotambién ≥O (oxígeno carbonílico);

donde R9 y R1, R1 y R2, R2 y R3, R3 y R4, R4 y R5, R5 y R6, R6 y R7, R7 y R8, R10 y R11, R11 y R12, R12 y R13 ,R14 y R15, R15 y R16, R16 y R17 pueden formar en cada caso también alquilos cíclicos con 3, 4, 5, 6 o 7átomos de C o Het con 3, 4, 5, 6 o 7 átomos en el anillo;

donde R10 y R19, si Y1 ≥ CR19, R11 y R12, R13 y R19, si Y2 ≥ CR19, R14 y R19, si Y1 ≥ CR19, R15 y R16, R17 yR19, si Y2 ≥ CR19 pueden formar en cada caso también con el enlace sencillo y los átomos de C a los quese unen, un doble enlace C≥C;

R18, R18' H, D o A;

R19, R19' H, D, A, OR18, NR18R18', F, Cl, Br, CN o Het;

M1, M2, M3, M4 CR19 o N;

Y1, Y2 CR19 o N;

V C(R19)(R19'), NR19 o está ausente;

W [C(R19)(R19')]pZ, CO-[C(R19)(R19')]pZ, [C(R19)(R19')]pN(R19)-Z, CO-N(R19)-[C(R19)(R19')]pZ, N(R19)-CO-[C(R19)(R19')]pZ, CO-O-[C(R19)(R19')]pZ, C(O)OR18, OR18, H o D;

donde V, W y Y2 pueden estar formados en cada caso también por alquilo cíclico con 3, 4, 5, 6 o 7 átomos deC, pudiéndose sustituir preferentemente 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de H por F, Cl, Br, CN y/o OH, OR19,OC(O)R19, NR19C(O)OZ, C(O)OR19, C(O)N(R19)(R19') o N(R19)(R19'25 ); o Het con 3, 4, 5, 6 o 7 átomos en elanillo, en el que Het representa preferentemente un heterociclo saturado, insaturado o aromático con 1 a4 átomos de N, O y/o S, que puede no estar sustituido o estarlo una, dos o tres veces por Hal, F, Cl, Br,CN, A, OR18, W, SR18, NO2, N(R19)(R19'), NR18COOZ, OCONHZ, NR18SO2Z, SO2N(R18)Z, S(O)mZ, COZ,CHO, COZ, ≥S, ≥NH, ≥NA, Oxi (-O-) y/o ≥O (oxígeno carbonílico);

Z Het, Ar o A;

A alquilo no ramificado o ramificado con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de C, donde 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7átomos de H pueden estar sustituidos por F, Cl, Br, CN y/o OH, OR19, OC(O)R19, NR19C(O)OZ, C(O)OR19,C(O)N(R19)(R19') o N(R19)(R19');

y/o en el que uno o dos grupos CH2 pueden estar sustituidos por O, S, SO, SO2, CO, COO, NR18,NR18CO, CONR1835 , alquilo cíclico con 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de C, CH≥CH y/o grupos CHºCH.

Inhibidores de la esfingosina quinasa Descripción Ámbito técnico La presente invención se refiere a inhibidores de la esfingosina quinasa, así como a sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros fisiológicamente compatibles, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, para el uso en el tratamiento de enfermedades que estén influenciadas por la inhibición de Sph-quinasa 1.

Antecedentes de la invención La invención tenía como tarea encontrar nuevos compuestos con valiosas propiedades, especialmente aquellos que pudieran ser empleados para la fabricación de medicamentos.

La presente invención se refiere a compuestos y al uso de compuestos para el tratamiento de enfermedades, para el tratamiento de enfermedades que cursan con un incremento del nivel de esfingosina fosfato, además de composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos.

En particular, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) , que inhiben preferentemente la enzima esfingosina quinasa 1, que regula el nivel de esfingosina fosfato mediante fosforilación de esfingosina, composiciones que contienen estos compuestos, así como procedimientos para su uso en el tratamiento de enfermedades y dolencias, como cáncer, formación, crecimiento y propagación de tumores, arterioesclerosis, enfermedades oculares, neovascularización coroidal y retinopatía diabética, enfermedades inflamatorias, artritis, neurodegeneración, restenosis, enfermedades cardiacas, curación de heridas o rechazo de trasplantes. En particular los compuestos según la invención son adecuados para la terapia de enfermedades cancerosas.

La esfingosina fosfato pertenece a la familia de moléculas de los esfingolípidos, las cuales junto a su papel de elementos estructurales de membranas celulares, también ejercen funciones importantes como moléculas de señalización extra e intracelulares. La esfingosina fosfato (S1P) se forma en la célula a partir de esfingomielina, que a continuación se reduce a ceramida y esfingosina y finalmente se fosforila mediante esfingosina quinasas. De las dos esfingosina quinasas identificadas hasta ahora se atribuye a la esfingosina quinasa 1 (SphK1) la mayor importancia en la formación de S1P en suero (Zemann y col., 2006 Blood Vol 107 página 1454) . Mientras la ceramida y la esfingosina inducen la muerte celular y la inhibición del crecimiento celular (Kolesnick 2002, J Clin Invest Vol 110, página 3; Ogretmen y col. 2004 Nat Rev Cancer Vol 4, página 604) , la esfingosina fosfato tiene un efecto opuesto en la célula e incrementa la capacidad de resistencia frente a la apoptosis, el crecimiento celular y la producción de neurotransmisores, que favorecen la circulación sanguínea del tejido y también de los tumores (Cuvilier y col. 1996, Nature Vol 381, página 800; Perez y col. 1997, Nat Med Vol 3, página 1228) . Por lo tanto, el comportamiento de la ceramida y la esfingosina por un lado y de SP1 por el otro deciden sobre el crecimiento celular y por consiguiente mediante la inhibición de SphK 1 no sólo se puede evitar la formación de esfingosinfosfatos que favorecen el crecimiento, sino que también puede aumentar la concentración de las moléculas inhibidoras del crecimiento ceramida y esfingosina.

Un gran número de efectos celulares que se desencadenan mediante S1P son mediados por la secreción de S1P y su unión a hasta ahora 5 receptores diferentes acoplados a la proteína G (denominados S1P1-5) . La transmisión de señal se realiza también a través de diferentes proteínas G (Gi, Gq, G12/13) , de manera que se activan una serie de vías de señalización celulares diferentes, como p. ej. ERK o PI3K, que son importantes en particular en la aparición y desarrollo del cáncer. Un número creciente de publicaciones muestra también que S1P es un factor importante en la angiogénesis tumoral. La angiogénesis es un proceso importante en el crecimiento tumoral, a través del cual partiendo de vasos sanguíneos ya existentes se forman de nuevos y por tanto se asegura el suministro de nutrientes del tumor. Por este motivo la inhibición de la angiogénesis es un punto de partida importante de la terapia contra el cáncer y los tumores. (Folkman, 2007, Nature Reviews Drug Discover y Vol. 6, páginas 273-286) . S1P estimula el movimiento quimiotáctico de las células endoteliales e induce la diferenciación en estructuras multicelulares, ambas etapas previas en la formación de nuevos vasos sanguíneos (Lee y col. 1999 Biochem Biophys Res Commun Vol 264 página 325; Argraves y col. 2004 J Biol Chem Vol 279 página 50580) . Además, S1P estimula la migración de células precursoras endoteliales de médula ósea hacia sitios de iniciación neovascular (Annabi y col. 2003 Exp Hematology Vol 31 página 640) y transactiva el receptor de VEGF, uno de los factores proangiogénicos más importantes, en particular en la biología tumoral (Tanimoto y col. 2002 J Biol Chem Vol 277 página 42997; Endo y col. 2002 J Biol Chem Vol 277 página 23747) . Una prueba directa de la actividad de S1P en la angiogénesis tumoral se pudo obtener a través de experimentos con un anticuerpo que se une a S1P específicamente. El anticuerpo de S1P inhibió la migración y la formación de vasos de células endoteliales in vitro, bloqueó la secreción dependiente de S1P de factores proangiogénicos como VEGF, IL-8 y IL-6 in vitro e in vivo y redujo significativamente el crecimiento de modelos tumorales de mama, pulmón y ovarios en experimentos xenoinjerto de ratón (Visentin 2006 Cancer Cell Vol 9 Seite 225) .

Además, S1P tiene también funciones intracelulares, como por ejemplo la activación del factor de transcripción NFκB, que juega un gran papel en la resistencia a la apoptosis de células cancerígenas (Xia y col. 2002 J Biol Chem Vol 277 página 7996) . No obstante, las relaciones de interacción intracelulares de S1P aún no se han identificado.

De ahí se deduce que en contraposición a una intervención que podría contemplarse con el efecto cancerígeno de S1P mediante el bloqueo farmacológico de los receptores extracelulares, una inhibición de la enzima SphK1 responsable de la formación de S1P presenta la ventaja de evitar también las actividades intracelulares de S1P. Este enfoque es apoyado por las investigaciones de Xia y col. (2000 Curr Biol Vol 10 página 1527) , que muestran que fibroblastos no tumorgénicos se transforman mediante expresión ectópica de SphK1 y pueden formar tumores en ratones. Por consiguiente, SphK1 se puede clasificar como oncogén. En diferentes estudios de expresión se pudieron determinar concentraciones elevadas de SphK1-ARNm en tejidos tumorales de cerebro, mama, pulmón, ovarios, estómago, útero, riñones, así como de intestino delgado y grueso respecto a tejidos sanos (French y col. 2003 Cancer Research Vol. 63 página 5962; Johnson y col. 2005 J Histochem Cytochem Vol 53 página 1159; Van Brocklyn y col. 2005 J Neuropathol Exp Neurol Vol 64 página 695) . Además, una expresión elevada de SphK1 se correlaciona con peores pronósticos en pacientes con glioblastoma multiforme (Van Brocklyn y col. 2005 J Neuropathol Exp Neurol Vol 64 página 695) .

SphK1 juega un papel importante en la modulación de la apoptosis inducida quimioterapéutica de células cancerígenas. De este modo, mediante la sobreexpresión de SphK1 aumenta la resistencia del cáncer de mama, el cáncer de próstata y las células de leucemia frente a agentes quimioterapéuticos como antraciclinas, docetaxel, camptotecina o doxorrubicina (Nava y col. 2002 Exp Cell Res Vol 281 página 115; Pchejetski 2005 Cancer Res Vol 65 página 11667; Bonhoure 2006 Leukemia Vol 20 página 95) . Se pudo mostrar que un aumento de la presencia de SphK1 conduce a un desplazamiento del equilibrio ceramida/S1P en la dirección de S1P mediador de la resistencia a la apoptosis. Así, un posible mecanismo es la inhibición de la liberación del citocromo C mitocondrial mediante SphK1, lo que normalmente representa un evento temprano en la muerte celular programada (Cuvilier y col. 2001 Blood Vol 98 página 2828; Bonhoure 2006 Leukemia Vol 20 página 95) .

Por el contrario, mediante el bloqueo dirigido de la expresión de SphK1 mediante ARNip se puede activar la apoptosis en modelos tumorales de diferentes indicaciones como leucemia, cáncer de mama, glioblastoma o cáncer de próstata o se puede incrementar el efecto de agentes quimioterapéuticos (Bonhoure 2006 Leukemia Vol 20 página 95; Taha y col. 2004 J Biol Chem Vol 279 página 20546; Taha y col. 2006 FASEB J Vol 20 página 482; Van Brocklyn y col. 2005 J Neuropathol Exp Neurol Vol 64 página 695; Pchejetski 2005 Cancer Res Vol 65 página 11667) .

En un modelo de ratón se pudo mostrar que mediante la sobreexpresión de SphK1 se desencadenan cambios degenerativos de cardiomiocitos... [Seguir leyendo]

1. Compuestos según la fórmula (I)

en la que representan, independiente entre sí: R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 H, D (Deuterio) , A, OR18, CN, F, Cl y

NR18R18’

;

donde R1 y R2, R3 y R4, R5 y R6, R10 y R11, R12 y R13, R14 y R15, R16 y R17 pueden formar en cada caso también =O (oxígeno carbonílico) ;

donde R9 y R1, R1 y R2, R2 y R3, R3 y R4, R4 y R5, R5 y R6, R6 y R7, R7 y R8, R10 y R11, R11 y R12, R12 y R13, R14 y R15, R15 y R16, R16 y R17 pueden formar en cada caso también alquilos cíclicos con 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de C o Het con 3, 4, 5, 6 o 7 átomos en el anillo;

donde R10 y R19, si Y1 = CR19, R11 y R12, R13 y R19, si Y2 = CR19, R14 y R19, si Y1 = CR19, R15 y R16, R17 y R19, si Y2 = CR19 pueden formar en cada caso también con el enlace sencillo y los átomos de C a los que se unen, un doble enlace C=C;

R18, R18’ H, D o A;

R19, R19’ H, D, A, OR18, NR18R18’, F, Cl, Br, CN o Het;

M1, M2, M3, M4 CR19 o N;

Y1, Y2 CR19 o N;

V C (R19) (R19’) , NR19 o está ausente;

W [C (R19) (R19’) ]pZ, CO-[C (R19) (R19’) ]pZ, [C (R19) (R19’) ]pN (R19) -Z, CO-N (R19) -[C (R19) (R19’) ]pZ, N (R19) -CO[C (R19) (R19’) ]pZ, CO-O-[C (R19) (R19’) ]pZ, C (O) OR18, OR18, H o D;

donde V, W y Y2 pueden estar formados en cada caso también por alquilo cíclico con 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de C, pudiéndose sustituir preferentemente 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de H por F, Cl, Br, CN y/o OH, OR19,

OC (O) R19, NR19C (O) OZ, C (O) OR19, C (O) N (R19) (R19’) o N (R19) (R19’) ; o Het con 3, 4, 5, 6 o 7 átomos en el anillo, en el que Het representa preferentemente un heterociclo saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que puede no estar sustituido o estarlo una, dos o tres veces por Hal, F, Cl, Br, CN, A, OR18, W, SR18, NO2, N (R19) (R19’) , NR18COOZ, OCONHZ, NR18SO2Z, SO2N (R18) Z, S (O) mZ, COZ, CHO, COZ, =S, =NH, =NA, Oxi (-O-) y/o =O (oxígeno carbonílico) ;

Z Het, Ar o A;

A alquilo no ramificado o ramificado con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de C, donde 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de H pueden estar sustituidos por F, Cl, Br, CN y/o OH, OR19, OC (O) R19, NR19C (O) OZ, C (O) OR19, C (O) N (R19) (R19’) o N (R19) (R19’) ;

y/o en el que uno o dos grupos CH2 pueden estar sustituidos por O, S, SO, SO2, CO, COO, NR18, 35 NR18CO, CONR18, alquilo cíclico con 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de C, CH=CH y/o grupos CH≡CH;

o alquilo cíclico con 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de C, donde preferentemente 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de H pueden estar sustituidos por F, Cl, Br, CN y/o OH, OR19, OC (O) R19, NR19C (O) OZ, C (O) OR19, C (O) N (R19) (R19’) o N (R19) (R19’) ;

Ar fenilo, naftilo o bifenilo sustituido una, dos o tres veces por Hal, F, Cl, Br, CN, A, OR18, W, SR18, NO2, 5 N (R19) (R19’) , NR18COOZ, OCONHZ, NR18SO2Z, SO2N (R18) Z, S (O) mZ, COZ, CHO, COZ,

Het cada uno independientemente entre sí un heterociclo mono, di o tricíclico, saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, no sustituido o que puede estar sustituido por Hal, F, Cl, Br, CN, A, OR18, W, SR18, NO2, N (R19) (R19’) , NR18COOZ, OCONHZ, NR18SO2Z, SO2N (R18) Z, S (O) mZ, COZ, CHO, COZ, =S, =NH, =NA, Oxi (-O-) y/o =O (oxígeno carbonílico) ,

m 1, 2 o 3, n, o 0, 1 o 2, p 0, 1, 2, 3 o 4 con la condición de que se excluyan los compuestos de fórmula (I) en los que (a) V está ausente, y 15 (b) W es = C (O) -CH2-Het;

con la condición adicional de que también se excluye el siguiente compuesto:

así como sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros fisiológicamente compatibles, incluidas sus

mezclas en todas las proporciones.

20 2. Compuestos según la reivindicación 1, en los que representan, independientemente entre sí:

R1, R2, R3, R4, R5, R6 , R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 H, D, A, OR18 o NR18R18’;

donde R1 y R2, R3 y R4, R5 y R6, R10 y R11, R12 y R13, R14 y R15, R16 y R17 pueden formar en cada caso también

=O (oxígeno carbonílico) ;

25 donde R9 y R1, R1 y R2, R2 y R3, R3 y R4, R4 y R5, R5 y R6, R6 y R7, R7 y R8, R10 y R11, R11 y R12, R12 y R13, R14 y R15, R15 y R16, R16 y R17 pueden formar en cada caso también alquilos cíclicos con 3, 4, 5, 6 o 7 átomos

de C o Het con 3, 4, 5, 6 o 7 átomos en el anillo;

R19, R19’ H, A, OR18, F;

M1, M2, M3, M4 CR19, o

M1 N, y M2, M3, M4 CR19, o

30 M2 N, y M1, M3, M4 CR19, o

M4 N, y M1, M2, M3 CR19, o

M1, M2 N, y M3, M4 CR19, o

M1, M3 N, y M2, M4 CR19, o

M1, M4 N, y M2, M3 CR19, o

M1, M2, M4 N, y M3 CR19;

Y1, Y2 N, o

5 Y1 N, y Y2 CR19, o

Y1 CR19 y Y2 N;

W [C (R19) (R19’) ]pZ, CO-[C (R19) (R19’) ]pZ, [C (R19) (R19’) ]pZ, C (O) OR18, OR18 o H; CO-O-[C (R19) (R19’) ]pZ, [C (R19) (R19’) ]pN (R19) -Z, N (R19) -CO-

Z Het o A;

10 m 1 o 2;

n, o 0, 1 o 2;

p 0, 1 o 2;

así como sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros fisiológicamente compatibles, incluidas sus

mezclas en todas las proporciones.

15 3. Compuestos según la reivindicación 1, seleccionados del grupo compuesto por:

N

N

N

HN

O O H2N

N

NN

N

NH2

O

O

O O N

NN NHN

OH

N

N NN

N N

N

N

HN

N

OH

N

N

OH

N

N

OH

N

N

N

OH

NH

N

N

N

OH

N

H

OH

N

N NH

N

OH N

N N N

N

NHN

OH

N

N

N

N

OH

OH

N

N

N

NH2 NH2 N

NN N N

NN

OH

NNH

N NN

N NH N

OH

N

N

OH

HN

N

N

N

N

OH

N

OH

N

N

OH

N

OH

N

N

N

NN

N N

NH

NH

N

NH

N

N

OH

N

N

OH

NN

NN

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NH

NH2

N

N

N

N

N

OH

N

HN

N

N

N

N N

N

HN

NH2

OH

N

N

N

N

N NH

NH

OH

N

N

N

NH

OH

FF

N

NN

N

OH

N

OH

HO

OH

N

N

N OH

OH

N

H

NH2 OH

N O OH

N NN

H N OH

NH 2 N H

N

OH O

NN OH N

OH

NH

O

N H

N

OH

NN

N

OH

NH2

H

H

N

OH

N

N

OH

N

H

H

N

N

N

N

OH

OH

N H

N

N

OH

N

OH

HO

F

N

N

N

N

OH

N

OH

N N

OH

N

H O OH

NN

NN N

OH N

OH

HO

O

NN

NN

N

OH

N

OH

N

N

N

OH

N

OH

O HO

DD

NN

NN

N

OH

N

OH O NN

N

N

OH

N

OH

O

así como sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros fisiológicamente compatibles, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.

4. Procedimiento para la preparación de compuestos según una de las reivindicaciones de la 1 a la 3, así como sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros fisiológicamente compatibles, caracterizado porque se hace reaccionar

(a) un compuesto de fórmula (II)

M3 R10 R11 R2R1 R9 M4 M2 R12

R13 R3

n R4 m R14

M1 Y1

oV R15 HR5 R6 R7 R16 R17

(II) donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, M1, M2, M3, M4, Y1, Y2, V, n, m y o 5 tienen el significado indicado en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula (III) L–W (III) donde W tiene el significado indicado en la reivindicación 1 y L es Cl, Br, I o un grupo OH modificado funcionalmente apto para la reacción, 10 o bien (b) un compuesto de fórmula (IV)

donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y m tienen los significados indicados en la reivindicación 1 y L1 representan B (OH) 2 o B (OR) 2, en la que B (OR) 2 es un éster alquílico del ácido bórico cíclico o lineal,

reacciona con un compuesto de fórmula (V)

M3 R10 R11 M4 M2 R12

R13 L2 M1 Y1

n W

R14

oV

R15 R16 R17

(V)

donde R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, M1, M2, M3, M4, Y1, Y2, V, W, n, y o tienen los significados indicados en la reivindicación 1 y L2 representa Cl, Br o I,

o bien (c) se libera a partir de uno de sus derivados funcionales (p. ej. con grupos protectores) mediante el tratamiento con un agente ácido, básico, solvolizante o hidrogenolizante,

y/o se transforma una base o ácido de fórmula (I) en una de sus sales.

5. Medicamento que comprende uno o varios compuestos según una de las reivindicaciones de la 1 a la 3, no excluyéndose los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 en los que (a) V está ausente y (b) es W = C (O) -CH2-Het, así como sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros fisiológicamente compatibles, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.

6. Medicamento que comprende uno o varios compuestos según una de las reivindicaciones de la 1 a la 3, no excluyéndose los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 en los que (a) V está ausente y (b) es W = C (O) -CH2-Het, así como sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros fisiológicamente compatibles, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, para el uso en el tratamiento de enfermedades que están influidas por la inhibición de Sph-quinasa 1 mediante los compuestos según una de las reivindicaciones de la 1 a la 3.

7. Medicamento según la reivindicación 6, seleccionándose las enfermedades a tratar del grupo compuesto por: la enfermedad hiperproliferativa, la enfermedad inflamatoria, la enfermedad angiogénica, la enfermedad fibrótica de pulmón, de riñón, de hígado y de corazón, el cáncer (enfermedad tumoral) , la aterosclerosis, la restenosis, la enfermedad proliferativa de las células mesangiales, la psoriasis, el tumor del epitelio plano, de la vejiga, del estómago, de los riñones, de la cabeza y del cuello, del esófago, del cuello de la matriz, de la glándula tiroides, del intestino, del hígado, del cerebro, de la próstata, del tracto urogenital, del sistema linfático, del estómago, de la laringe, del pulmón, de la piel, la leucemia monocítica, el adenocarcinoma de pulmón, el adenocarcinoma pulmonar, el carcinoma pulmonar microcelular, el cáncer de páncreas, el glioblastoma, el carcinoma de mama, la leucemia mieloide aguda, la leucemia mieloide crónica, la leucemia linfática aguda, la leucemia linfática crónica, el linfoma de Hodgkin, el linfoma no Hodgkin, la glomerulonefritis, la nefropatía diabética, la nefrosclerosis maligna, el síndrome de la microangiopatía trombótica, el rechazo de trasplantes, la glomerulopatía, la enfermedad intestinal inflamatoria, la artritis, el asma, las alergias, las enfermedades renales inflamatorias, la esclerosis múltiple, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, las enfermedades dérmicas inflamatorias, las enfermedades periodontales, la enfermedad inmune mediada por células T, la colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn, la colitis indeterminada, la encefalomielitis alérgica, la neuritis alérgica, el rechazo de trasplantes, la reacción de injerto contra huésped, la miocarditis, la tiroiditis, la nefritis, el lupus eritematoso sistémico, la diabetes mellitus insulinodependiente, la artritis reumatoide, la osteoartritis, el síndrome de Caplan, el síndrome de Felty, el síndrome de Sjogren, la espondilitis anquilosante, la enfermedad de Still, la condrocalcinosis, la artritis metabólica, la fiebre reumática, la enfermedad de Reiter, el síndrome de Wissler, la glomerulonefritis, la lesión glomerular, el síndrome nefrótico, la nefritis intersticial, la nefritis lúpica, el síndrome de Goodpasture, la granulomatosis de Wegener, la vasculitis renal, la neuropatía de IgA, la enfermedad glomerular idiopática, la dermatitis atópica, la sensibilidad al contacto, el acné, la retinopatía diabética, el sarcoma de Kaposi, el hemangioma, la angiogénesis miocárdica, la neovascularización de placa aterosclerótica, las enfermedades oculares angiogénicas, la neovascularización coroidal, la fibroplastia retrolental, la degeneración macular, el rechazo del trasplante de córnea, la rubeosis del iris, el glaucoma neovascular, el síndrome de Oster Webber".

8. Medicamento según una de las reivindicaciones de la 5 a la 7, conteniendo un medicamento de este tipo al menos una sustancia adicional farmacológicamente activa (agente terapéutico, medicamento, componente) .

9. Medicamento según una de las reivindicaciones de la 5 a la 7, aplicándose el medicamento antes y/o durante y/o tras el tratamiento con al menos una sustancia farmacológicamente activa adicional.

10. Composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto según una de las reivindicaciones de la 1 a la 3.

11. Composición farmacéutica según la reivindicación 10 que contiene al menos un compuesto adicional seleccionado del grupo compuesto por adulterantes, coadyuvantes, aditivos, diluyentes, excipientes fisiológicamente compatibles y/o sustancias farmacéuticamente activas adicionales, aparte de los compuestos según una de las reivindicaciones de la 1 a la 3.

12. Estuche que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto según una de las reivindicaciones de la 1 a la 3 y/o al menos una composición farmacéutica según una de las reivindicaciones de la 10 a la 11 y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos otra sustancia farmacéuticamente activa aparte de los compuestos según una de las reivindicaciones de la 1 a la 3.

13. Compuestos seleccionados del grupo compuesto por:

O

O

B O

B O

O

O

B O

BO

Br NN

Br NN

Br NN

N

N

N

O

O

NH

OH

O

O

O

O

O

O

Cl

I NN

N O

I NCl

O

N

N

NN

Br

N N

Cl

NCl N

N H

N

N

O

O

OH