Inhibidores de ADAM-10 humana.

Un compuesto según la fórmula IV,**Fórmula**

y una de sus sales farmacéuticamente aceptables,

en los que,

Z es -C(R15)≥, -C(H)≥ o -N≥;

Ar es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes independientementeseleccionados entre alquilo, alcoxi, amino, carboxi, ciano, halógeno e hidroxi;

R15 es fluoro;

p es 0, 1, 2, o 3;

L1 es -C(O)-, -S(O)2- o -(CH2)n-;

L4 es -O-;

R1 es -H, -OR11, -(CH2)nR11, -C(O)R11 o -NR12R13;

R11, R12 y R13 son independientemente

a) R50;

b) hidrocarbilo C5-C14 -mono- o poli-cíclico condensado, saturado o mono- o poli-insaturado, que contieneopcionalmente uno o dos heteroátomos anulares por anillo y opcionalmente sustituido con uno odos sustituyentes R50;

c) alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, o -C(O)H, cada uno de los cuales está opcionalmentesustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de R50 e hidrocarbilo C5-C14-mono- o poli-cíclico condensado, saturado o mono- o poli-insaturado, que contiene opcionalmente uno o dosheteroátomos anulares por anillo y opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes R50;o R12 y R13 junto con el N al que están unidos por enlace covalente, un heterociclo C5-C6 que contieneopcionalmente un segundo heteroátomo anular y opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes R50; yR50 es R51-L3-(CH2)n-;

L3 es -O-, -NH-, -S(O)0-2, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NH-, -OC(O)-, -NHC(O)-, -C6H4-, o un enlace directo;R51 es -H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halo, -CF3 ,-OCF3, -OH, -NH2, mono-alquil C1-C6 amino,di-alquil C1C6 amino, -SH, -CO2H, -CN, -NO2, -SO3H, o un hidrocarbilo C5-C14-mono- o poli-cíclico condensado,saturado o mono- o poli-insaturado, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos anulares por anillo yopcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo,alcoxi, amino, carboxi, ciano, halógeno e hidroxi;

en el que n es 0, 1, 2, o 3;

siempre que un O o S no estén individualmente unidos a otro O o S.

Inhibidores de ADAM-10 humana.

Antecedentes de la invención Campo de la invención

La presente invención está en el campo de agentes que inhiben ADAM-10 humana (también conocida como Kuzbanian humana) y su uso en el tratamiento del cáncer, artritis y enfermedades relacionadas con la angiogenia, tales como las enfermedades renales, enfermedades cardíacas tales como la insuficiencia cardíaca, aterosclerosis, y embolia cerebral, inflamación, úlcera, infecundidad, esclerodermia, endometriosis, mesotelioma y diabetes.

Compendio de la tecnica relacionada

Las interacciones célula-célula desempeñan una función importante en la regulación de decisiones de destino celular y la formación de patrón durante el desarrollo de los organismos pluricelulares. Una de las vías evolutivamente conservadas que desempeña una función principal en interacciones celulares locales está mediada por los receptores de transmembrana codificados por el gen Notch (N) de Drosophila, los genes lin-12 y glp-1 de C. elegans, y sus homólogos de vertebrados (estudiado en Artavanis-Tsakonas, S., et al. (1995) Notch Signaling. Science 268, 225-232) , en lo sucesivo denominado en conjunto receptores NOTCH. Varias líneas de pruebas sugieren que el tratamiento proteolítico de receptores NOTCH es importante para su función. Por ejemplo, además de las proteínas de longitud completa, anticuerpos frente a los dominios intracelulares de receptores NOTCH han detectado fragmentos C-terminales de 100-120 kd; véase, p. g. , Fehon, RG, et al. (1990) . La célula 61, 523-534; Crittenden, S., et al.. (1994) . Desarrollo 120, 2901-2911; Aster, J., et al. (1994) Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol.. 59, 125-136; Zagouras, P., et al. (1995) . Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 92, 6414-6418, y Kopan, R., et al. (1996) . Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93, 1683-1688. Sin embargo, el mecanismo (s) de activación de Notch ha sido hasta ahora en gran parte desconocido.

Durante la neurogenia, un precursor neural único se destaca de un grupo de células equivalentes a través de un proceso de inhibición lateral en el que las células precursoras neurales emergentes impiden que sus vecinas emprendan el mismo destino (estudiado en Simpson, P. (1990) . Development 109, 509-519) . Los estudios genéticos en Drosophila han implicado a un grupo de "genes neurógenos", incluyendo N en la inhibición lateral. Las mutaciones con pérdida de función en cualquiera de los genes neurógenos producen hipertrofia de células neurales a expensas de la epidermis (estudiado en Campos-Ortega, J. A. (1993) en: The Dev elopment of Drosophila melanogaster M. Bate y A. Martínez-Arias, eds. págs. 1091-1129. Cold Spring Harbor Press.) .

Rooke, J., Pan, D. J., Xu, T. y Rubin, G. M. (1996) . Science 273, 1227-1231, describe la familia de genes neurógenos, kuzbanian (kuz) . Los miembros de la familia KUZ de proteínas se demuestra que pertenecen a la familia ADAM recientemente definida de proteínas transmembranarias, cuyos miembros contienen tanto un dominio de desintegrina como de metaloproteasa (estudiado en Wolfsberg, T. G., et al. (1995) . J. Cell. Biol. 131, 275-278, véase también Blobel, C. P., et al. (1992) Nature 356, 248-252, 1992; Yagami-Hiromasa, T., et al. (1995) Nature 377, 652-656 ; Black, R. A., et al. (1997) Nature 385, 729-733, 1997, y Moss, M. L., et al. (1997) Nature 385, 733736; véase también los documentos U.S. nº 5.922.546 y U.S. nº 5.935.792) .

Los genes de la familia ADAM codifican proteínas transmembranarias que contienen dominios tanto de metaloproteasa como de desintegrina (estudiado en Black and White, 1998 Curr. Opin. Cell Biol. 10, 654-659; Wolfsberg y White, 1996 Dev. Biol . 180, 389 -401) , y están implicados en diversos procesos biológicos en mamíferos tales como fertilización (Cho et a l., 1998 Science 281, 1857-1859) , fusión de mioblastos (Yagami-Hiromasa et al., 1995 Nature 377, 652-656) y desprendimiento de ectodominios (Moss et al., 1997 Nature 385, 733736;. Black et al., 1997 Nature 385, 729-733;. Peschon et al., 1998 Science 282, 1281-1284.) . El gen kuzbanian (kuz) de Drosophila representa el primer miembro de la familia ADAM identificados en invertebrados (Rooke et al., 1996 Science 273, 1227-1231) . Estudios genéticos anteriores demostraron que se requiere kuz para la inhibición lateral y excrecencia axonal durante el desarrollo neural de Drosophila (Rooke et al., 1996;. Fambrough et al., 1996 PNAS.USA 93, 13233-13238; Pan y Rubin, 1997 Cell 90, 271-280; Sotillos et al., 1997 Development 124, 47694779) . Específicamente, durante el proceso de inhibición lateral, kuz actúa aguas arriba de Notch (Pan y Rubin, 1997;. Sotillos et al., 1997) , que codifica el receptor transmembranario para la señal de inhibición lateral codificada por el gen Delta. Más recientemente, se identificó un homólogo de kuz en C. elegans (SUP-17) que modula la actividad de un homólogo de C. elegans de Notch de manera similar (Wen et al., 1997 Development 124, 47594767) .

Se han aislado homólogos vertebrados de kuz en Xenopus, ganado bovino, ratón, rata y seres humanos. El homólogo bovino de KUZ (denominado también MADM o ADAM 10) se aisló inicialmente por casualidad basándose en su actividad proteolítica in vitro en la proteína básica de mielina, proteína citoplásmica que es poco probable que sea el sustrato fisiológico para la proteasa bovina KUZ (Howard et al., 1996 Biochem. J. 317, 4550) . La expresión de una forma negativa dominante del homólogo murino kuz (mkuz) en Xenopus conduce a la generación de más neuronas, lo que sugiere una función evolutivamente conservada para mkuz en la regulación de señalización Notch en neurogenia de vertebrados (Pan y Rubin, 1997) . La solicitud de patente de EE.UU. nº 09/697.854, de Pan et al., presentada el 27 de octubre de 2000, describe que ratones mutantes mkuz mueren alrededor del día embrionario (E) 9, 5, con defectos graves en el sistema nervioso, el mesodermo paraxial y los vasos sanguíneos del saco vitelino. En el sistema nervioso, los embriones mutantes de mkuz presentan diferenciación neuronal ectópica. En el mesodermo paraxial, los embriones mutantes mkuz presentan segmentación retardada y descoordinada de los somitas. Estos fenotipos son similares a los de los ratones que carecen de Notch-1 o componentes de la vía Notch tales como RBP-Jk (Conlon et al., 1995, Development 121, 1533-1545;. Oka et al., 1995) , lo que indica una función conservada para mkuz en la modulación de la señalización de Notch en el desarrollo del ratón. Por otra parte, no se detectaron defectos visibles en el tratamiento de Notch en los animales kuz modificados genéticamente. Además de los defectos de la neurogenia y somitogenia, los ratones mutantes mkuz también presentan defectos graves en los vasos sanguíneos del saco vitelino, con un plexo capilar dilatado y desordenado y la ausencia de vasos vitelinos grandes. Puesto que dicho fenotipo no se ha observado en ratones que carecen de Notch-1 o RBP-Jk (Swiatek et al., 1994 Genes Dev. 15, 707-719;. Conlon et al., 1995;. Oka et al., 1995 Development 121, 3291-3301 ) , Pan et al. determinaron que este fenotipo da a conocer una nueva función de mkuz desempeña una función esencial en la modulación de la señalización de Notch, específicamente, que kuz desempeña una función esencial para una desintegrina metaloproteasa de la familia ADAM en angiogenia de mamíferos.

En vista de la importante función de KUZ (ADAM-10) en procesos biológicos y enfermedades, los inhibidores de esta proteína son inhibidores deseables, en particular de moléculas pequeñas.

Los estudios han sugerido que la inhibición selectiva de metaloproteasas de la matriz es importante. Numerosas moléculas pequeñas MMPI han progresado en el consultorio para el cáncer y la artritis reumatoide, por ejemplo. Se ha relacionado a la inhibición de MMP-1 como la causa de efectos secundarios tales como el dolor en las articulaciones y tendinitis cuando se emplean inhibidores de la TACE no selectivos (véase Barlaam, B. et al . J. Med. C hem.. 1999, 42, 4890) . Además, los ensayos clínicos de los inhibidores de amplio espectro, tales como "Marimastat, " se han visto obstaculizados debido al síndrome musculoesquelético (MSS) que se manifiesta como dolor musculoesquelético después de unas pocas semanas de tratamiento. La inhibición de MMP-1 se ha sugerido que desempeña una función en la aparición de MSS. Los esfuerzos recientes en el campo se han dirigido hacia el diseño de inhibidores "economizadores de MMP-1"; por ejemplo BA-129566 apareció como un inhibidor selectivo que al parecer no mostró signos de SMS en las pruebas clínicas en fase 2 (véase Natchus, MG et al. J. Med. Chem. 2000, 43, 4948) .

Por lo tanto, lo que se necesita son inhibidores selectivos de metaloproteasas... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto según la fórmula IV, y una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en los que,

Z es -C (R15) =, -C (H) = o -N=; Ar es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo, alcoxi, amino, carboxi, ciano, halógeno e hidroxi; R15 es fluoro; p es 0, 1, 2, o 3;

L1 es -C (O) -, -S (O) 2- o - (CH2) n-; L4 es -O-; R1 es -H, -OR11, - (CH2) nR11, -C (O) R11 o -NR12R13; R11, R12 y R13 son independientemente a) R50;

b) hidrocarbilo C5-C14 -mono- o poli-cíclico condensado, saturado o mono- o poli-insaturado, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos anulares por anillo y opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes R50; c) alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, o -C (O) H, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de R50 e hidrocarbilo C5-C14

mono- o poli-cíclico condensado, saturado o mono- o poli-insaturado, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos anulares por anillo y opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes R50;

o R12 y R13 junto con el N al que están unidos por enlace covalente, un heterociclo C5-C6 que contiene opcionalmente un segundo heteroátomo anular y opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes R50; y R50 es R51-L3- (CH2) n-;

L3 es -O-, -NH-, -S (O) 0-2, -C (O) -, -C (O) O-, -C (O) NH-, -OC (O) -, -NHC (O) -, -C6H4-, o un enlace directo; R51 es -H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halo, -CF3 , -OCF3, -OH, -NH2, mono-alquil C1-C6 amino, di-alquil C1C6 amino, -SH, -CO2H, -CN, -NO2, -SO3H, o un hidrocarbilo C5-C14-mono- o poli-cíclico condensado, saturado o mono- o poli-insaturado, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos anulares por anillo y opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo,

alcoxi, amino, carboxi, ciano, halógeno e hidroxi; en el que n es 0, 1, 2, o 3; siempre que un O o S no estén individualmente unidos a otro O o S.

2. El compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre:

o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos anteriores.

3. El compuesto según la reivindicación 1, en el que -L1-R1 se selecciona de entre:

en el que cada R14 se selecciona independientemente de -H, - (CH2) 1-3CO2H, alquilo, alcoxi, alquenilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo.

4. El compuesto según la reivindicación 3, en el que Z es -C (R15) = o -C (H) = y p es al menos uno.

5. El compuesto según la reivindicación 4, en el que Ar se selecciona del grupo que consiste en fenilo, bifenilo, naftilo, tetrahidronaftaleno, cromen-2-ona, dibenzofurano, pirilo, furilo, piridilo, 1, 2, 4-tiadiazolilo, pirimidilo, tienilo, isotiazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotienilo, isobenzofurilo, pirazolilo, indolilo, purinilo, carbazolilo, bencimidazolilo e isoxazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con hasta 3

sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo, alcoxi, amino, carboxi, ciano, halógeno e hidroxi.

6. El compuesto según la reivindicación 5, en el que Ar es fenilo, opcionalmente sustituido, con al menos un halógeno.

7. El compuesto según la reivindicación 6, en el que p es al menos dos.

8. El compuesto según la reivindicación 7, en el que -L1-R1 es -C (=O) OR14 o - (CH2) 2OR14.

9. El compuesto según la reivindicación 1, que tiene la estructura:

10. El compuesto según la reivindicación 3, en el que Z es -N=.

11. El compuesto según la reivindicación 10, en el que Ar se selecciona del grupo que consiste en fenilo, bifenilo,

naftilo, tetrahidronaftaleno, cromen-2-ona, dibenzofurano, pirilo, furilo, piridilo, 1, 2, 4-tiadiazolilo, pirimidilo, tienilo, isotiazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotienilo, isobenzofurilo, pirazolilo, indolilo, purinilo, carbazolilo, bencimidazolilo e isoxazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo, alcoxi, amino, carboxi, ciano, halógeno e hidroxi.

12. El compuesto según la reivindicación 11, en el que Ar es tetrahidronaftaleno opcionalmente sustituido.

13. El compuesto según la reivindicación 12, en el que -L1-R1 es -C (=O) OR14 o - (CH2) 2-3OR14.

14. El compuesto según la reivindicación 3, de fórmula V,

15. El compuesto según la reivindicación 14, en el que Ar se selecciona del grupo que consiste en fenilo, bifenilo, naftilo, tetrahidronaftaleno, cromen-2-ona, dibenzofurano, pirilo, furilo, piridilo, 1, 2, 4-tiadiazolilo, pirimidilo, tienilo, isotiazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, benzotienilo, isobenzofurilo, pirazolilo,

indolilo, purinilo, carbazolilo, bencimidazolilo e isoxazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo, alcoxi, amino, carboxi, ciano, halógeno e hidroxi.

16. El compuesto según la reivindicación 15, en el que Ar es fenilo, opcionalmente sustituido, con al menos un halógeno.

17. El compuesto según la reivindicación 15, en el que Ar se selecciona de,

18. El compuesto según la reivindicación 16, en el que la estereoquímica absoluta es según la fórmula VI,

19. El compuesto según la reivindicación 18, en el que -L1-R1 es -C (=O) OR14 o - (CH2) 2-3OR14.

20. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

21. Una composición farmacéutica según la reivindicación 20 para la utilización en el tratamiento del cáncer, la artritis o una enfermedad relacionada con la angiogenia, en la que dicha enfermedad relacionada con la angiogenia es la nefropatía, la insuficiencia cardiaca, la aterosclerosis, la embolia cerebral, inflamaciones, úlceras, la infecundidad, el esclerodermia, la endometriosis, el mesotelioma o la diabetes.

22. Un procedimiento in vitro de modulación de la actividad de Adam-10 que comprende administrar un compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19.