Indazoles como ligandos del receptor de glucocorticoides.
Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula**
en la que
A1 representa 2,
3-dihidro-1-benzofuran-7-ilo, 5-fluoro-2-metoxifenilo o 5 5 -fluoro-2-hidroxifenilo;
X representa -C(R3)- o nitrógeno;
cuando X representa -C(R3)-, R2 representa hidrógeno y R1 representa flúor, R3 representa hidrógeno o flúor,cuando X representa -C(R3)- y R2 y R1 representan cada uno hidrógeno, R3 representa hidrógeno, hidroxi,metoxi o flúor,
cuando X representa -C(R3)- y R2 representa hidroxi, metoxi, -CO2CH3 o - CO2CH2CH3, R1 y R3 representancada uno hidrógeno,
cuando X representa nitrógeno, R1 y R2 representan cada uno hidrógeno; e
Y representa H o metilo;
o una sal o solvato del mismo.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2006/003551.
Solicitante: GLAXO GROUP LIMITED.
Nacionalidad solicitante: Reino Unido.
Dirección: 980 GREAT WEST ROAD BRENTFORD, MIDDLESEX TW8 9GS REINO UNIDO.
Inventor/es: ELDRED, COLIN DAVID, SKONE, PHILIP ALAN, MACDONALD,SIMON JOHN FAWCETT, HOUSE,David, INGLIS,GRAHAM GEORGE ADA KLINE.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/4409 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › sustituidos unicamente en posición 4, p. ej. isoniazida, iproniazida.
- A61P5/44 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 5/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema endocrino. › Glucocorticoides; Medicamentos para aumentar o potenciar la actividad de los glucocorticoides.
- C07D231/56 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 231/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,2 o diazol-1,2 hidrogenado. › Benzopirazoles; Benzopirazoles hidrogenados.
- C07D401/04 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07D405/12 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D405/14 C07D 405/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
PDF original: ES-2414479_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Indazoles como ligandos del receptor de glucocorticoides La presente invención se refiere a compuestos no esteroideos, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y al uso médico de los compuestos, particularmente para el tratamiento de la inflamación.
Los receptores nucleares son una clase de proteínas relacionadas estructuralmente implicadas en la regulación de la expresión génica. Los receptores de hormonas esteroideas son un subconjunto de esta familia, cuyos ligandos naturales comprenden típicamente esteroides endógenos tales como el estradiol (receptor de estrógenos) , la progesterona (receptor de progesterona) y el cortisol (receptor de glucocorticoides) . Los ligandos artificiales de estos receptores juegan un importante papel en la salud humana, en particular, el uso de agonistas de glucocorticoides para tratar un amplio espectro de estados inflamatorios.
Los glucocorticoides ejercen sus acciones sobre el receptor de glucocorticoides (GR) a través de al menos dos mecanismos intracelulares, transactivación y transrepresión (véase: Schacke, H., Docke, W -D. & Asadullah, K. (2002) Pharmacol and Therapeutics 96: 23 - 43; Ray, A., Siegel, M.D., Prefontaine, K. E. & Ray, P. (1995) Chest
107: 139S; y Konig, H., Ponta, H., Rahmsdorf, H. J. & Herrlich, P. (1992) EMBO J 11: 2241 - 2246) . La transactivación implica la unión directa del receptor de glucocorticoides a distintos elementos de respuesta a glucocorticoides (GRE) del ácido desoxirribonucleico (ADN) dentro de los promotores génicos, habitualmente aumentando, pero no siempre, la transcripción del producto génico secuencia abajo. Recientemente se ha mostrado que el GR también puede regular la expresión génica a través de una ruta adicional (transrepresión) en la que el GR no se une directamente al ADN. Este mecanismo implica la interacción del GR con otros factores de transcripción, en particular, NFkB y AP1, conduciendo a la inhibición de su actividad protranscripcional (Schacke, H., Docke, W -
D. & Asadullah, K. (2002) Pharmacol and Therapeutics 96: 23 - 43; y Ray, A., Siegel, M. D., Prefontaine, K. E. & Ray, P. (1995) Chest 107: 139S) . Muchos de estos genes implicados en la respuesta inflamatoria son activados transcripcionalmente a través de las rutas de NFkB y AP1, y por lo tanto la inhibición de esta ruta por los glucocorticoides puede explicar su efecto antiinflamatorio (véase: Barnes, P.J. & Adcock, I. (1993) Trend Pharmacol Sci 14: 436 - 441; y Cato, A. C. & Wade, E. (1996) Bioessays 18: 371 - 378) .
A pesar de la eficacia de los glucocorticoides en el tratamiento de un amplio espectro de estados, se asocian varios efectos secundarios con el incremento patológico del cortisol endógeno o con el uso de glucocorticoides exógenos, y particularmente con los administrados por vía sistémica. Éstos incluyen una reducción en la densidad mineral ósea (Wong, C. A., Walsh, L. J., Smith, C. J. y col. (2000) Lancet 355: 1399 - 1403) , una ralentización del crecimiento (Allen, D. B. (2000) Allergy 55: supl. 62, 15 - 18) , hematomas cutáneos (Pauwels, R. A., Lofdahl, C.G. Latinen, L. A. y col. (1999) N Engl J Med 340: 1948 - 1953) , el desarrollo de cataratas (Cumming, R. G., Mitchell, P. & Leeder, S.
R. (1997) N Engl J Med 337: 8 - 14) y una desregulación del metabolismo de los lípidos y la glucosa (Faul, J. L., Tormey, W., Tormey, V. & Burke, C. (1998) BMJ 317: 1491; y Andrews, R.C. & Walker, B. R. (1999) Clin Sci 96: 513
-523) . Los efectos secundarios son lo suficientemente graves como para limitar a menudo la dosis de glucocorticoides que puede usarse para tratar la patología subyacente, conduciendo a una reducción en la eficacia del tratamiento.
Se ha sugerido que la excesiva activación de la ruta de transactivación-GRE puede mediar en algunos de estos efectos secundarios (véase Schacke, H., Docke, W-D. & Asadullah, K. (2002) Pharmacol and Therapeutics 96: 23 43) . El desarrollo de glucocorticoides que modulen selectivamente la ruta de la transrepresión con respecto a la ruta de la transactivación puede tener por lo tanto un mayor índice terapéutico antiinflamatorio frente a los efectos secundarios, permitiendo un tratamiento más eficaz y seguro del paciente. Dichos glucocorticoides podrían usarse para tratar de forma más eficaz y segura el amplio espectro de enfermedades tratadas actualmente por los glucocorticoides actuales.
Los glucocorticoides conocidos actualmente han mostrado ser útiles en el tratamiento de la inflamación, el rechazo de tejidos, la autoinmunidad, diversas neoplasias, tales como leucemias y linfomas, síndrome de Cushing, fiebre reumática, poliarteritis nudosa, poliarteritis granulomatosa, inhibición de líneas celulares mieloides, proliferación inmunitaria/apoptosis, supresión y regulación del eje HPA, hipercortisolemia, modulación del equilibrio de las citocinas Th1/Th2, enfermedad renal crónica, apoplejía y lesión de la médula, hipercalcemia, hiperglucemia, insuficiencia suprarrenal aguda, insuficiencia suprarrenal primaria crónica, insuficiencia suprarrenal secundaria, hiperplasia suprarrenal congénita, edema cerebral, trombocitopenia y síndrome de Little.
Los glucocorticoides son especialmente útiles en estados patológicos que implican una inflamación sistémica, tales como enfermedad inflamatoria del intestino, lupus eritematoso sistémico, poliarteritis nudosa, granulomatosis de Wegener, arteritis de células gigantes, artritis reumatoide, artrosis, rinitis estacional, rinitis alérgica, rinitis vasomotora, urticaria, edema angioneurótico, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, tendinitis, bursitis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, hepatitis activa crónica autoinmune, transplante de órganos, hepatitis y cirrosis. Los glucocorticoides también se han usado como inmunoestimulantes y represores, y como agentes en la curación de heridas y en la reparación de tejidos.
Los glucocorticoides también han hallado uso en el tratamiento de enfermedades tales como alopecia inflamatoria del cuero cabelludo, paniculitis, psoriasis, lupus eritematoso discoide, quistes inflamados, dermatitis atópica, pioderma gangrenosa, pénfigo vulgar, penfigoide bulloso, lupus eritematoso sistémico, dermatomiositis, herpes estacional, fascitis eosinófila, policondritis recurrente, vasculitis inflamatoria, sarcoidosis, enfermedad de Sweet, lepra reactiva de tipo 1, hemangiomas capilares, dermatitis de contacto, dermatitis atópica, liquen plano, dermatitis exfoliante, eritema nudoso, acné, hirsutismo, necrolisis epidérmica tóxica, eritema multiforme y linfoma cutáneo de linfocitos T.
Los documentos WO00/32584, WO02/10143, WO03/082827, WO03/082280, DE10261874, WO05/003098 y WO05/030213 desvelan ciertos agentes antiinflamatorios no esteroideos.
En una forma de realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) :
en la que A1 representa 2, 3-dihidro-1-benzofuran-7-ilo, 5-fluoro-2-metoxifenilo o 5-fluoro-2-hidroxifenilo; X representa -C (R3) - o nitrógeno;
cuando X representa -C (R3) -, R2 representa hidrógeno y R1 representa flúor, R3 representa hidrógeno o flúor, cuando X representa -C (R3) - y R2 y R1 representan cada uno hidrógeno, R3 representa hidrógeno, hidroxi, metoxi o flúor, cuando X representa -C (R3) - y R2 representa hidroxi, metoxi, -CO2CH3 o - CO2CH2CH3, R1 y R3 representan cada uno hidrógeno,
cuando X representa nitrógeno, R1 y R2 representan cada uno hidrógeno; e Y representa H o metilo;
y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos (en lo sucesivo "compuestos de la invención") .
En otra forma de realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (IA) :
en la que A1 representa 2, 3-dihidro-1-benzofuran-7-ilo, 5-fluoro-2-metoxifenilo o 5-fluoro-2-hidroxifenilo; X representa -C (R3) - o nitrógeno; cuando X representa -C (R3) -, R2 representa hidrógeno y R1 representa flúor, R3 representa hidrógeno o flúor, cuando X representa -C (R3) - y R2 y R1 representan cada uno hidrógeno, R3 representa hidrógeno, metoxi o flúor,
cuando X representa -C (R3) - y R2 representa -CO2CH3 o -CO2CH2CH3, R1 y R3 representan cada uno hidrógeno, cuando X representa nitrógeno, R1 y R2 representan cada uno hidrógeno; e Y representa H o metilo; y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos. En otra forma de realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (IB) :
en la que A1 representa 2, 3-dihidro-1-benzofuran-7-ilo o 5-fluoro-2- (metoxi) -fenilo; X representa -C (R3) - o nitrógeno; cuando X representa -C (R3) -, R2 representa hidrógeno y R1 representa flúor, R3 representa hidrógeno o flúor, cuando X representa -C (R3) - y... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de fórmula (I) :
en la que A1 representa 2, 3-dihidro-1-benzofuran-7-ilo, 5-fluoro-2-metoxifenilo o 5-fluoro-2-hidroxifenilo; X representa -C (R3) - o nitrógeno; cuando X representa -C (R3) -, R2 representa hidrógeno y R1 representa flúor, R3 representa hidrógeno o flúor, cuando X representa -C (R3) - y R2 y R1 representan cada uno hidrógeno, R3 representa hidrógeno, hidroxi, metoxi o flúor,
cuando X representa -C (R3) - y R2 representa hidroxi, metoxi, -CO2CH3 o - CO2CH2CH3, R1 y R3 representan cada uno hidrógeno, cuando X representa nitrógeno, R1 y R2 representan cada uno hidrógeno; e Y representa H o metilo;
o una sal o solvato del mismo.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que A1 representa 5-fluoro-2-metoxifenilo.
4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el que X representa -C (R3) -, R2 representa hidrógeno, R1 representa flúor y R3 representa hidrógeno o flúor.
5. Un compuesto según la reivindicación 4 en el que R3 representa flúor.
7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el que X representa -C (R3) -, R2 representa hidroxi, metoxi, -CO2CH3 o -CO2CH2CH3, y R1 y R3 representan cada uno hidrógeno.
8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el que X representa nitrógeno, y R2 y R1 25 representan cada uno hidrógeno.
9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que Y representa metilo.
10. Un compuesto según la reivindicación 1 que es:
1, 1, 1-trifluoro-4-[5-fluoro-2- (metiloxi) fenil]-2- ({[1- (2-fluorofenil) -1H-indazol-4-il]amino}metil) -4-metil-2-pentanol; 1, 1, 1-trifluoro-4-[5-fluoro-2- (metiloxi) fenil]-2- ({[1- (4-fluorofenil) -1H-indazol-4-il]amino}metil) -4-metil-2-pentanol;
1, 1, 1-trifluoro-4-[5-fluoro-2- (metiloxi) fenil]-4-metil-2-[ ({1-[4- (metiloxi) fenil]-1H-indazol-4-il}amino) metil]-2-pentanol; 2- ({[1- (2, 4-difluorofenil) -1H-indazol-4-il]amino}metil) -1, 1, 1-trifluoro-4-[5-fluoro-2- (metiloxi) fenil]-4-metil-2-pentanol; 1, 1, 1-trifluoro-4-[5-fluoro-2- (metiloxi) fenil]-4-metil-2- ({[1- (4-piridinil) -1H-indazol-4-il]amino}metil) -2-pentanol; 3- (4-{[4-[5-fluoro-2- (metiloxi) fenil]-2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentil]amino}-1H-indazol-1-il) benzoato de etilo;
1, 1, 1-trifluoro-4-[5-fluoro-2- (metiloxi) fenil]-4-metil-2-{[ (1-fenil-1H-indazol-4-il) amino]metil}-2-pentanol; 4- (2, 3-dihidro-1-benzofuran-7-il) -1, 1, 1-trifluoro-4-metil-2-{[ (1-fenil-1H-indazol-4-il) amino]metil}-2-pentanol; 3- (4-{[4- (2, 3-dihidro-1-benzofuran-7-il) -2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentil]amino}-1H-indazol-1-il) benzoato de etilo; 4- (2, 3-dihidro-1-benzofuran-7-il) -1, 1, 1-trifluoro-2- ({[1- (2-fluorofenil) -1H-indazol-4-il]amino}metil) -4-metil-2
pentanol; 4- (2, 3-dihidro-1-benzofuran-7-il) -1, 1, 1-trifluoro-2- ({[1- (4-fluorofenil) -1H-indazol-4-il]amino}metil) -4-metil-2pentanol; 2- ({[1- (2, 4-difluorofenil) -1H-indazol-4-il]amino}metil) -4- (2, 3-dihidro-1-benzofuran-7-il) -1, 1, 1-trifluoro-4-metil-2pentanol; 4- (2, 3-dihidro-1-benzofuran-7-il) -1, 1, 1-trifluoro-4-metil-2- ({[1- (4-piridinil) -1H-indazol-4-il]amino}metil) -2-pentanol; 3- (4-{[4-[5-fluoro-2- (metiloxi) fenil]-2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentil]amino}-1H-indazol-1-il) benzoato de metilo; 1, 1, 1-trifluoro-4-[5-fluoro-2- (metiloxi) fenil]-4-metil-2-{[ (6-metil-1-fenil-1H-indazol-4-il) amino]metil}-2-pentanol; 2- ({[1- (2, 4-difluorofenil) -6-metil-1H-indazol-4-il]amino}metil) -1, 1, 1-trifluoro-4-[5-fluoro-2- (metiloxi) fenil]-4-metil-2pentanol; (2R) -2- ({[1- (2, 4-difluorofenil) -6-metil-1H-indazol-4-il]amino}metil) -1, 1, 1-trifluoro-4-[5-fluoro-2- (metiloxi) fenil]-4metil-2-pentanol; 4- (2, 3-dihidro-1-benzofuran-7-il) -1, 1, 1-trifluoro-4-metil-2-{[ (6-metil-1-fenil-1H-indazol-4-il) amino]metil}-2-pentanol; (2S) -4- (2, 3-dihidro-1-benzofuran-7-il) -1, 1, 1-trifluoro-4-metil-2-{[ (6-meti) -1-fenil-1H-indazol-4-il) amino]metil}-2pentanol; (2R) -4- (2, 3-dihidro-1-benzofuran-7-il) -1, 1, 1-trifluoro-4-metil-2-{[ (6-metil-1-fenil-1H-indazol-4-il) amino]metil}-2pentanol; (2R) -2-[3- ({[1- (2, 4-difluorofenil) -6-metil-1H-indazol-4-il]amino}metil) -4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-1, 1-dimetil-butil]-4fluorofenol; 1, 1, 1-trifluoro-4-[5-fluoro-2- (metiloxi) fenil]-4-metil-2-[ ({6-metil-1-[4- (metiloxi) fenil]-1H-indazol-4-il}amino) metil]-2pentanol; 4- (4-{[4-[5-fluoro-2- (metiloxi) fenil]-2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentil]amino}-6-metil-1H-indazol-1-il) fenol; 4-fluoro-2-[4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-3- ({[1- (4-hidroxifenil) -6-metil-1H-indazol-4-il]amino}metil) -1, 1-dimetilbutil]fenol; 1, 1, 1-trifluoro-4-[5-fluoro-2- (metiloxi) fenil]-4-metil-2-[ ({6-metil-1-[3- (metiloxi) fenil]-1H-indazol-4-il}amino) metil]-2pentanol; 3- (4-{[4-[5-fluoro-2- (metiloxi) fenil]-2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentil]amino}-6-metil-1H-indazol-1-il) fenol; 4-fluoro-2-[4, 4, 4-trifluoro-3-hidroxi-3- ({[1- (3-hidroxifenil) -6-metil-1H-indazol-4-il]amino}metil) -1, 1-dimetilbutil]fenol; 1, 1, 1-trifluoro-4-[5-fluoro-2- (metiloxi) fenil]-2- ({[1- (2-fluorofenil) -6-metil-1H-indazol-4-il]amino}metil) -4-metil-2pentanol; 1, 1, 1-trifluoro-4-[5-fluoro-2- (metiloxi) fenil]-2- ({[1- (4-fluorofenil) -6-metil-1H-indazol-4-il]amino}metil) -4-metil-2pentanol; 3- (4-{[4-[5-fluoro-2- (metiloxi) fenil]-2-hidroxi-4-metil-2- (trifluorometil) pentil]amino}-6-metil-1H-indazol-1-il) benzoato de etilo; 4- (2, 3-dihidro-1-benzofuran-7-il) -1, 1, 1-trifluoro-4-metil-2-[ ({1-[4- (metiloxi) fenil]-1H-indazol-4-il}amino) metil]-2pentanol; o una sal o solvato del mismo.
11. Un compuesto según la reivindicación 10 que es:
2- ({[1- (2, 4-difluorofenil) -1H-indazol-4-il]amino}metil) -1, 1, 1-trifluoro-4-[5-fluoro-2- (metiloxi) fenil]-4-metil-2pentanol, enantiómero B, que mostró un tiempo de retención de 5, 19 min en una HPLC quiral analítica (columna Chiralcel OD de 25 x 0, 46 cm, heptano:EtOH 7:3, eluyendo a 1 ml/min) ; 1, 1, 1-trifluoro-4-[5-fluoro-2- (metiloxi) fenil]-4-metil-2-{[ (6-metil-1-fenil-1H-indazol-4-il) amino]metil}-2-pentanol, enantiómero B, que mostró un tiempo de retención de 6, 64 min en una HPLC quiral analítica (columna Chiralcel OD-H de 25 x 0, 46 cm, heptano:EtOH 4:1 eluyendo a 1 ml/min) ; (2R) -2- ({[1- (2, 4-difluorofenil) -6-metil-1H-indazol-4-il]amino}metil) -1, 1, 1-trifluoro-4-[5-fluoro-2- (metiloxi) fenil]-4metil-2-pentanol; 4- (2, 3-dihidro-1-benzofuran-7-il) -1, 1, 1-trifluoro-4-metil-2-{[ (6-metil-1-fenil-1H-indazol-4-il) amino]metil}-2pentanol; (2R) -4- (2, 3-dihidro-1-benzofuran-7-il) -1, 1, 1-trifluoro-4-metil-2-{
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