Gránulos que contienen gran cantidad de compuesto químico inestable en medio ácido.

Cápsulas que contienen gránulos que comprenden una capa de ingrediente principal que contiene lansoprazol oun isómero R del mismo en una cantidad de 14% en peso a 20% en peso basada en los gránulos totales,

y una omás sales inorgánicas básicas seleccionadas del grupo que consiste en sales básicas de magnesio y calcio en unacantidad de 0,2 partes en peso a 0,4 partes en peso basada en 1 parte en peso de lansoprazol o un isómero R delmismo; una capa de revestimiento intermedio que está formada sobre la capa de ingrediente principal; y una capade revestimiento entérico que está formada sobre la capa de revestimiento intermedio, y que tiene un tamaño de laspartículas medio de 1.000 μm a 2.000 μm medido usando un método de tamizado y calculado basado en una mediade mallas de los correspondientes tamices y distribución de pesos, seleccionadas de:

(i) cápsulas de nº 3 a 5 que comprenden 30 mg de lansoprazol o un isómero R del mismo por una cápsula;

(ii) cápsulas de nº 4 a 5 que comprenden 15 mg de lansoprazol por una cápsula;

(iii) cápsulas de nº 1 a 3 que comprenden 60 mg de lansoprazol o un isómero R del mismo por una cápsula;y

(iv) cápsulas de nº 2 a 4 que comprenden 40 mg de un isómero R de lansoprazol por una cápsula.

Gránulos que contienen gran cantidad de compuesto químico inestable en medio ácido.

Campo técnico

La presente invención se refiere a gránulos estabilizados, que comprenden un alto contenido de un medicamento inestable a los ácidos, en particular, un compuesto de bencimidazol útil como un agente antiulceroso, y una sustancia inorgánica básica.

Técnica precedente Puesto que los compuestos de bencimidazol tales como lansoprazol, omeprazol y rabeprazol tienen actividad inhibidora de la secreción gástrica, actividad protectora de la mucosa gástrica, etc., se usan mucho como un agente de tratamiento de úlceras pépticas.

Sin embargo, estos compuestos tienen una estabilidad inferior y son inestables a la humedad, la temperatura y la luz. En particular, son inestables a los ácidos y, cuando se formulan como una solución acuosa o una suspensión, se vuelven extremadamente inestables con la disminución del pH.

Además, la estabilidad en forma de preparaciones, es decir, comprimidos, polvos, gránulos finos, cápsulas, etc., se vuelve inferior que la de los compuestos solos debido a su fuerte interacción con otros componentes en las preparaciones formuladas, y se observa cambio de color o degradación durante la producción o el almacenamiento de las preparaciones. A fin de estabilizarlas, el documento JP 62-277322 A divulga gránulos entéricos, gránulos finos entéricos, etc., obtenidos combinando un agente estabilizante compuesto por una sal inorgánica básica de magnesio y/o calcio, seguido por un revestimiento entérico.

Entre tanto, es necesario aplicar un revestimiento entérico a un compuesto de bencimidazol debido a que el compuesto tiene tales propiedades que es poco soluble en agua y es inestable a los ácidos. Un revestimiento entérico no se disuelve en un estómago que contiene una cantidad relativamente mayor de agua, pero se disuelve en un intestino delgado que contiene una cantidad menor de agua, con lo que un compuesto de bencimidazol se disuelve y se absorbe. Esto es, puesto que se requiere que una composición que contiene un compuesto de bencimidazol se desintegre rápidamente en el intestino delgado, se considera que se desean más los gránulos que tienen una superficie específica mayor, y que se desintegran o disuelven más fácilmente y rápidamente que los comprimidos.

En Ejemplos divulgados específicamente en el documento JP 62-277322 A, el contenido del compuesto de bencimidazol es de aproximadamente 6, 3 a 11, 5% basado en los gránulos entéricos totales, y la cápsula en la que se cargan los gránulos es nº 1 o 2. Pharmacy Vol. 50 (3) 230-238 (1990) presenta que las cápsulas más pequeñas se administran más fácilmente en vista de una prueba organoléptica de apariencia, y un límite de un tamaño de cápsula que se puede administrar fácilmente es el nº 3. Entonces, la cápsula nº 1 o 2 puede reducir el cumplimiento terapéutico de los pacientes, en particular pacientes ancianos que tienen dificultad para tragar.

El documento W099/59544 divulga un comprimido oralmente desintegrable que comprende (i) gránulos finos que tienen un diámetro de las partículas medio de 400 μm o menos, gránulos finos que comprenden una composición revestida mediante una capa de revestimiento entérico, teniendo dicha composición 10% en peso o más de una sustancia fisiológicamente activa lábil frente a los ácidos y (ii) un aditivo.

El documento EP 1108425 A 1 divulga preparaciones aglomeradas estables que contienen bencimidazol o bencimidazoles sustituidos o sus sales, que comprenden una cantidad de ingrediente activo de entre 1 y 50 mg, un núcleo inerte de simetría esférica con un diámetro de 600-1.000 μm, constituido por excipientes inertes, revestido con una capa activa que contiene al menos un bencimidazol sustituido en forma micronizada y diversos excipientes inertes farmacéuticamente aceptables, mezclados en proporciones adecuadas a fin de permitir la disgregación de las formulaciones y la disolución del ingrediente o los ingredientes activos de un modo apropiado, revestida a su vez con una capa aislante de naturaleza estrictamente polimérica, soluble en agua, libre de sales metálicas alcalinas y/o alcalinotérreas, de un grosor mínimo de 15 μm, estando revestida esta capa finalmente con una capa gastrorresistente o entérica de una grosor mínimo de 30 μm.

El documento WO 2004/016242 divulga un procedimiento para la fabricación de una composición farmacéutica unitaria estable, oral y múltiple que contiene una gran concentración de bencimidazol de hasta aproximadamente 40% p/p sin el uso de bencimidazol micronizado, agentes desintegrantes y cargas. Los tensioactivos están en estas composiciones en la capa de polímero entérica y no en contacto con el bencimidazol.

Objetivos de la invención A fin de facilitar la administración a los pacientes, en particular, pacientes ancianos o pediátricos que tienen dificultad para tragar, y mejorar el cumplimiento terapéutico, un objetivo de la presente invención es producir gránulos entéricos estables que comprendan un medicamento inestable a los ácidos que incluye un compuesto de

bencimidazol en un alto contenido y una sal inorgánica básica, y dar un tamaño de una cápsula en la que estén cargados los gránulos entéricos adecuada para una fácil administración.

Sumario de la invención Los presentes inventores han encontrado que, en gránulos que contienen un medicamento inestable a los ácidos, en particular, un compuesto de bencimidazol, y una sal inorgánica básica como un agente estabilizante, y que están revestidos con capas o agentes entéricos, el medicamento inestable a los ácidos se puede estabilizar incluso en una alta concentración y un alto contenido, y se puede administrar fácilmente a los pacientes con un cumplimiento terapéutico mejorado ajustando apropiadamente una relación de combinación de la sal inorgánica básica al medicamento inestable a los ácidos y un tamaño de las partículas medio. Los presentes inventores han estudiado adicionalmente y, como resultado, se ha completado la presente invención.

Esto es, la presente invención proporciona:

Cápsulas que contienen gránulos que comprenden una capa de ingrediente principal que contiene lansoprazol o un isómero R del mismo en una cantidad de 14% en peso a 20% en peso basada en los gránulos totales, y una o más sales inorgánicas básicas seleccionadas del grupo que consiste en sales básicas de magnesio y calcio en una cantidad de 0, 2 partes en peso a 0, 4 partes en peso basada en 1 parte en peso de lansoprazol o un isómero R del mismo; una capa de revestimiento intermedio que está formada sobre la capa de ingrediente principal; y una capa de revestimiento entérico que está formada sobre la capa de revestimiento intermedio, y que tiene un tamaño de las partículas medio de 1000 μm a 2000 μm medido usando un método de tamizado y calculado basado en una media de mallas de los correspondientes tamices y distribución de pesos, seleccionadas de:

(i) cápsulas de nº 3 a 5 que comprenden 30 mg de lansoprazol o un isómero R del mismo por una cápsula;

(ii) cápsulas de nº 4 a 5 que comprenden 15 mg de lansoprazol por una cápsula;

(iii) cápsulas de nº 1 a 3 que comprenden 60 mg de lansoprazol o un isómero R del mismo por una cápsula;

y

(iv) cápsulas de nº 2 a 4 que comprenden 40 mg de un isómero R de lansoprazol por una cápsula.

Descripción detallada de la invención Los gránulos de la presente invención se caracterizan porque contienen lansoprazol o un isómero R del mismo en alta concentración, y tienen, al menos, una capa de ingrediente principal, una capa de revestimiento intermedio que está formada sobre la capa de ingrediente principal, y además una capa de revestimiento entérico que está formada sobre la capa de revestimiento intermedio. El lansoprazol o un isómero R del mismo como el ingrediente activo principal está contenido en la capa de ingrediente principal pero, estructuralmente, la capa de ingrediente principal puede tener una construcción tal que además tiene un núcleo en la misma. Y la capa de revestimiento intermedio que está formada entre la capa de ingrediente principal y la capa de revestimiento entérico tiene una función de estabilización del medicamento inestable a los ácidos contenido en la capa de ingrediente principal al evitar el contacto directo entre la capa de ingrediente principal y la capa de revestimiento entérico.

El medicamento inestable a los ácidos en la presente invención se vuelve inestable cuando se expone a un ácido. El medicamento inestable a los ácidos es un inhibidor de bombas de protones (PPI, por sus siglas en inglés) que tiene actividad... [Seguir leyendo]

1. Cápsulas que contienen gránulos que comprenden una capa de ingrediente principal que contiene lansoprazol o un isómero R del mismo en una cantidad de 14% en peso a 20% en peso basada en los gránulos totales, y una o más sales inorgánicas básicas seleccionadas del grupo que consiste en sales básicas de magnesio y calcio en una cantidad de 0, 2 partes en peso a 0, 4 partes en peso basada en 1 parte en peso de lansoprazol o un isómero R del mismo; una capa de revestimiento intermedio que está formada sobre la capa de ingrediente principal; y una capa de revestimiento entérico que está formada sobre la capa de revestimiento intermedio, y que tiene un tamaño de las partículas medio de 1.000 μm a 2.000 μm medido usando un método de tamizado y calculado basado en una media de mallas de los correspondientes tamices y distribución de pesos, seleccionadas de:

(i) cápsulas de nº 3 a 5 que comprenden 30 mg de lansoprazol o un isómero R del mismo por una cápsula;

(ii) cápsulas de nº 4 a 5 que comprenden 15 mg de lansoprazol por una cápsula;

(iii) cápsulas de nº 1 a 3 que comprenden 60 mg de lansoprazol o un isómero R del mismo por una cápsula;

y

(iv) cápsulas de nº 2 a 4 que comprenden 40 mg de un isómero R de lansoprazol por una cápsula.