Formas de dosificación farmacéuticas.

Proceso de preparación de una forma farmacéutica de dosificación oral,

sólida, de liberación prolongada, quecomprende por lo menos las etapas de:

(a) combinar por lo menos

(1) por lo menos un óxido de polietileno que tiene, basándose en mediciones reológicas, un pesomolecular aproximado de por lo menos 800.000, y

(2) por lo menos un agente activo,

para formar una composición;

(b) dar forma a la composición para formar una formulación matricial de liberación prolongada; y

(c) curar dicha formulación matricial de liberación prolongada, que comprende por lo menos una etapa decurado en la que la formulación matricial de liberación prolongada se somete a una temperatura que es por lomenos la temperatura de reblandecimiento de dicho óxido de polietileno durante un periodo de tiempo de porlo menos aproximadamente 1 minuto.

Formas de dosificación farmacéuticas

Campo técnico de la invención [0001] La presente invención se refiere a formas de dosificación farmacéuticas, por ejemplo a una forma de dosificación resistente a manipulaciones indebidas que incluye un analgésico opioide, y a procesos de elaboración, usos y métodos de tratamiento de las mismas.

Antecedentes de la invención [0002] En ocasiones los productos farmacéuticos son objeto de abuso. Por ejemplo, una dosis particular de agonista opioide puede ser más potente cuando se administra de manera parenteral en comparación con la misma dosis administrada oralmente. Algunas formulaciones pueden ser manipuladas indebidamente para proporcionar el agonista opioide contenido en ellas para su uso ilícito. Las formulaciones de agonistas opioides de liberación controlada en ocasiones son aplastadas, o sometidas a extracción con disolventes (por ejemplo, etanol) por toxicómanos con el fin de obtener el opioide contenido en ellas para su liberación inmediata tras administración oral o parenteral.

Las formas de dosificación de agonistas opioides de liberación controlada que pueden liberar una fracción del opioide tras exposición a etanol, pueden dar como resultado que un paciente reciba la dosis más rápidamente que lo que se pretende si el mismo desatiende las instrucciones de uso y utiliza simultáneamente alcohol con la forma de dosificación.

Sigue existiendo en la técnica una necesidad de formas farmacéuticas de dosificación oral que comprendan un agonista opioide sin propiedades de liberación del opioide que cambien de manera significativa cuando entran en contacto con alcohol y/o con resistencia al aplastamiento.

Objetivos y resumen de la invención [0005] Un objetivo de ciertas realizaciones de la presente invención es proporcionar una forma de dosificación oral de liberación prolongada que comprende un agente activo, tal como un analgésico opioide, la cual es resistente a manipulaciones indebidas.

Un objetivo de ciertas realizaciones de la presente invención es proporcionar una forma de dosificación oral de liberación prolongada que comprende un agente activo, tal como un analgésico opioide, la cual es resistente al aplastamiento.

Un objetivo de ciertas realizaciones de la presente invención es proporcionar una forma de dosificación oral de liberación prolongada que comprende un agente activo, tal como un analgésico opioide, la cual es resistente a la extracción con alcohol y a la absorción rápida de la dosis cuando se usa simultáneamente o en contacto con alcohol.

En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere a una forma farmacéutica de dosificación oral, sólida, de liberación prolongada, que comprende una formulación matricial de liberación prolongada en forma de un comprimido o multiparticulados, en la que el comprimido o los multiparticulados individuales pueden ser al menos aplanados sin romperse, caracterizada por un grosor del comprimido o del multiparticulado individual después del aplanado que se corresponde con no más de aproximadamente el 60% del grosor del comprimido o del multiparticulado individual antes del aplanado, y en la que dicho comprimido aplanado o los multiparticulados aplanados proporcionan una velocidad de disolución in-vitro, cuando se mide en un Aparato 1 USP (cestillo) a 100 rpm en 900 ml de fluido gástrico simulado sin enzimas (SGF) a 37° C, caracterizada por la cantidad porcentual de activo liberado a 0, 5 horas de disolución, que se desvía no más de aproximadamente 20 puntos porcentuales con respecto a la velocidad de disolución in-vitro correspondiente de un comprimido de referencia o multiparticulados de referencia no aplanados.

En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere a una forma farmacéutica de dosificación oral, sólida, de liberación prolongada que comprende una formulación matricial de liberación prolongada en forma de un comprimido o multiparticulados, en la que el comprimido o los multiparticulados individuales se pueden al menos aplanar sin romperse, caracterizada por un grosor del comprimido o del multiparticulado individual después del aplanado que se corresponde con no más de aproximadamente el 60% del grosor del comprimido o el multiparticulado individual antes del aplanado, y en la que el comprimido aplanado o no aplanado o los multiparticulados aplanados o no aplanados proporcionan una velocidad de disolución in-vitro, cuando se mide en un Aparato 1 USP (cestillo) a 100 rpm en 900 ml de fluido gástrico simulado sin enzimas (SGF) que comprende etanol 40% a 37°C, caracterizada por la cantidad porcentual de activo liberado a 0, 5 horas de disolución, que se desvía no más de aproximadamente 20 puntos porcentuales con respecto a la velocidad de disolución in-vitro correspondiente medida en un Aparato 1 USP (cestillo) a 100 rpm en 900 ml de fluido gástrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C sin etanol, usando un comprimido de referencia aplanado y no aplanado o multiparticulados de referencia aplanados y no aplanados, respectivamente.

En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere a una forma farmacéutica de dosificación oral, sólida, de liberación prolongada que comprende una formulación matricial de liberación prolongada, comprendiendo la formulación matricial de liberación prolongada una composición que comprende al menos:

(1) al menos un óxido de polietileno que tiene, basándose en mediciones reológicas, un peso molecular aproximado de al menos 1.000.000; y

(2) al menos un agente activo; y en la que la composición comprende al menos aproximadamente un 80% (en peso) de óxido de polietileno.

De acuerdo con ciertas realizaciones del tipo mencionado, el agente activo es clorhidrato de oxicodona y la composición comprende más de aproximadamente un 5% (en peso) del clorhidrato de oxicodona.

En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere a una forma farmacéutica de dosificación oral, sólida, de liberación prolongada que comprende una formulación matricial de liberación prolongada, comprendiendo la formulación matricial de liberación prolongada una composición que comprende al menos:

(1) al menos un agente activo;

(2) al menos un óxido de polietileno que tiene, basándose en mediciones reológicas, un peso molecular aproximado de al menos 1.000.000; y

(3) al menos un óxido de polietileno que tiene, basándose en mediciones reológicas, un peso molecular menor que

1.000.000.

En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere a un proceso para preparar una forma farmacéutica de dosificación oral, sólida, de liberación prolongada, que comprende al menos las etapas de:

(a) combinar al menos

(1) al menos un óxido de polietileno que tiene, basándose en mediciones reológicas, un peso molecular aproximado de al menos 1.000.000, y

(2) al menos un agente activo, para formar una composición;

(b) dar forma a la composición para formar una formulación matricial de liberación prolongada; y

(c) curar dicha formulación matricial de liberación prolongada, que comprende al menos una etapa de curado en la que la formulación matricial de liberación prolongada se somete a una temperatura que es por lo menos la temperatura de reblandecimiento de dicho óxido de polietileno durante un periodo de tiempo de al menos aproximadamente 1 minuto.

En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere a un proceso para preparar una forma farmacéutica de dosificación oral, sólida, de liberación prolongada, que comprende al menos las etapas de:

(a) combinar al menos

(1) al menos un óxido de polietileno que tiene, basándose en mediciones reológicas, un peso molecular aproximado de al menos 1.000.000, y

(2) al menos un agente activo, para formar una composición;

(b) dar forma a la composición para formar una formulación matricial de liberación prolongada; y

(c) curar dicha formulación matricial de liberación prolongada que comprende al menos una etapa de curado en la que dicho óxido de polietileno se funde al menos parcialmente.

En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere a una forma farmacéutica de dosificación oral, sólida, de liberación prolongada que comprende una formulación matricial de liberación prolongada que comprende un agente activo en forma de un comprimido o multiparticulados, en la que el comprimido o los multiparticulados individuales se pueden al menos aplanar sin romperse, caracterizados por un grosor del comprimido o del multiparticulado individual después del aplanado que se corresponde con no más de aproximadamente el 60% del... [Seguir leyendo]

1. Proceso de preparación de una forma farmacéutica de dosificación oral, sólida, de liberación prolongada, que comprende por lo menos las etapas de:

(a) combinar por lo menos

(1) por lo menos un óxido de polietileno que tiene, basándose en mediciones reológicas, un peso molecular aproximado de por lo menos 800.000, y

(2) por lo menos un agente activo,

para formar una composición;

(b) dar forma a la composición para formar una formulación matricial de liberación prolongada; y

(c) curar dicha formulación matricial de liberación prolongada, que comprende por lo menos una etapa de curado en la que la formulación matricial de liberación prolongada se somete a una temperatura que es por lo menos la temperatura de reblandecimiento de dicho óxido de polietileno durante un periodo de tiempo de por lo menos aproximadamente 1 minuto.

2. Proceso de la reivindicación 1, en el que, en la etapa c) , la formulación matricial de liberación prolongada se somete a una temperatura que es por lo menos la temperatura de reblandecimiento de dicho óxido de polietileno, durante un periodo de tiempo de por lo menos aproximadamente 5 minutos.

3. Proceso de la reivindicación 1, en el que, en la etapa c) , la formulación matricial de liberación prolongada se somete a una temperatura que es por lo menos la temperatura de reblandecimiento de dicho óxido de polietileno, durante un periodo de tiempo de por lo menos aproximadamente 15 minutos.

4. Proceso de la reivindicación 1, 2 ó 3, en el que, en la etapa b) , se da forma a la composición para formar una formulación matricial de liberación prolongada en forma de comprimido.

5. Proceso de la reivindicación 4, en el que, en la etapa b) , se da forma a la composición mediante compresión directa de dicha composición.

6. Proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que, en la etapa c) , la formulación matricial de liberación prolongada se somete a una temperatura de por lo menos aproximadamente 60°C o por lo menos aproximadamente 62°C, de forma preferente por lo menos aproximadamente 68°C, por lo menos aproximadamente 70°C, por lo menos aproximadamente 72°C o por lo menos aproximadamente 75°C.

7. Proceso de la reivindicación 6, en el que la formulación matricial de liberación prolongada se somete a una temperatura de entre aproximadamente 62°C y aproximadamente 90°C, entre aproximadamente 65°C y aproximadamente 90°C o entre aproximadamente 68°C y aproximadamente 90°C.

8. Proceso de la reivindicación 6, en el que la formulación matricial de liberación prolongada se somete a una temperatura de por lo menos aproximadamente 62°C o por lo menos aproximadamente 68°C durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 1 minuto y aproximadamente 5 horas o entre aproximadamente 5 minutos y aproximadamente 3 horas.

9. Proceso de la reivindicación 6, en el que la formulación matricial de liberación prolongada se somete a una temperatura de por lo menos aproximadamente 62°C o por lo menos aproximadamente 68°C durante un periodo de tiempo de por lo menos aproximadamente 15 minutos.

10. Proceso de la reivindicación 6, en el que la forma de dosificación se somete a una temperatura de por lo menos aproximadamente 60°C o por lo menos aproximadamente 62°C, de forma preferente por lo menos aproximadamente 68°C, por lo menos aproximadamente 70°C, por lo menos aproximadamente 72°C o por lo menos aproximadamente 75°C o entre aproximadamente 62°C y aproximadamente 85°C durante un periodo de tiempo de por lo menos aproximadamente 15 minutos, por lo menos aproximadamente 30 minutos, por lo menos aproximadamente 60 minutos o por lo menos aproximadamente 90 minutos.

11. Proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que la formulación matricial de liberación prolongada en la etapa c) se somete a una temperatura de por lo menos aproximadamente 60 °C o por lo menos aproximadamente 62°C, pero menor que aproximadamente 90°C o menor que aproximadamente 80°C.

12. Proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que la etapa de curado c) tiene lugar en un horno con una temperatura interior.

13. Proceso de la reivindicación 12, en el que la temperatura de la etapa c) es la temperatura interior objetivo del horno y en el que la etapa de curado comienza cuando la temperatura interior del horno alcanza dicha temperatura, y la etapa de curado finaliza o bien cuando el calentamiento se detiene o por lo menos se reduce y la temperatura interior del horno cae posteriormente por debajo de dicha temperatura en más de aproximadamente 10°C o por debajo de aproximadamente 62°C, en un perfil de temperatura de tipo meseta, o bien cuando la temperatura interior del horno cae por debajo de dicha temperatura en un perfil de temperatura parabólico o triangular.

14. Proceso de la reivindicación 13, en el que el perfil de temperatura durante la etapa de curado presenta una forma de tipo meseta y en el que dicha temperatura es preferentemente por lo menos aproximadamente 68 °C y el tiempo de curado está preferentemente en el intervalo de entre aproximadamente 30 minutos y aproximadamente 20 horas.

15. Proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que la etapa de curado c) tiene lugar en un dispositivo de curado por convección que comprende una temperatura de aire de entrada, una temperatura de aire de escape y/o una sonda de temperatura.

16. Proceso de la reivindicación 15, en el que la temperatura de la etapa c) se define de manera que es la temperatura objetivo del aire de entrada y en el que la etapa de curado comienza cuando la temperatura del aire de entrada alcanza dicha temperatura y la etapa de curado finaliza o bien cuando el calentamiento se detiene o por lo menos se reduce y la temperatura del aire de entrada posteriormente cae por debajo de dicha temperatura en más de aproximadamente 10°C o por debajo de aproximadamente 62°C, en un perfil de temperatura de tipo meseta, o bien cuando la temperatura del aire de entrada cae por debajo de dicha temperatura en un perfil de temperatura parabólico o triangular.

17. Proceso de la reivindicación 16, en el que el perfil de temperatura durante la etapa de curado presenta una forma de tipo meseta y en el que dicha temperatura es preferentemente por lo menos aproximadamente 72°C y el tiempo de curado está preferentemente en el intervalo de entre aproximadamente 15 minutos y aproximadamente 2 horas.

18. Proceso de la reivindicación 15, en el que la temperatura de la etapa c) es la temperatura objetivo del aire de escape y en el que la etapa de curado comienza cuando la temperatura del aire de escape alcanza dicha temperatura y la etapa de curado finaliza o bien cuando el calentamiento se detiene o por lo menos se reduce y la temperatura del aire de escape posteriormente cae por debajo de dicha temperatura en más de aproximadamente 10°C o por debajo de aproximadamente 62°C, en un perfil de temperatura de tipo meseta, o bien cuando la temperatura del aire de escape cae por debajo de dicha temperatura en un perfil de temperatura parabólico o triangular.

19. Proceso de la reivindicación 18, en el que el perfil de temperatura durante la etapa de curado presenta una forma de tipo meseta y en el que dicha temperatura es preferentemente por lo menos aproximadamente 68°C y el tiempo de curado está preferentemente en el intervalo de entre aproximadamente 1 minuto y aproximadamente 2 horas.

20. Proceso de la reivindicación 15, en el que la temperatura de la etapa c) es la temperatura objetivo de las formulaciones matriciales de liberación prolongada y en el que la etapa de curado comienza cuando la temperatura de las formulaciones matriciales de liberación prolongada alcanza dicha temperatura y la etapa de curado finaliza o bien cuando el calentamiento se detiene o por lo menos se reduce y la temperatura de las formulaciones matriciales de liberación prolongada posteriormente cae por debajo de dicha temperatura en más de aproximadamente 10°C o por debajo de aproximadamente 62°C, en un perfil de temperatura de tipo meseta, o bien cuando la temperatura de las formulaciones matriciales de liberación prolongada cae por debajo de dicha temperatura en un perfil de temperatura parabólico o triangular.

21. Proceso de la reivindicación 15, en el que la temperatura de la etapa c) es la temperatura objetivo medida usando una sonda de temperatura y en el que la etapa de curado comienza cuando la temperatura medida usando la sonda de temperatura alcanza dicha temperatura y la etapa de curado finaliza o bien cuando el calentamiento se detiene o por lo menos se reduce y la temperatura medida usando la sonda de temperatura posteriormente cae por debajo de dicha temperatura en más de aproximadamente 10°C o por debajo de aproximadamente 62°C, en un perfil de temperatura de tipo meseta, o bien cuando la temperatura medida usando la sonda de temperatura cae por debajo de dicha temperatura en un perfil de temperatura parabólico o triangular.

22. Proceso de la reivindicación 21, en el que el perfil de temperatura durante la etapa de curado presenta una forma de tipo meseta y en el que dicha temperatura es preferentemente por lo menos aproximadamente 68°C y el tiempo de curado está preferentemente en el intervalo de entre aproximadamente 15 minutos y aproximadamente 2 horas.

23. Proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y 15 a 22, en el que la etapa de curado c) tiene lugar en un lecho de formulaciones matriciales de liberación prolongada de flujo libre.

24. Proceso de la reivindicación 23, en el que el curado tiene lugar en un bombo de recubrimiento.

25. Proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, que comprende una etapa adicional de recubrimiento de la formulación matricial de liberación prolongada, curada, y opcionalmente de adición de estearato de magnesio durante o después de la etapa de curado.

26. Proceso de la reivindicación 25, que comprende las etapas de:

(a) combinar por lo menos

(1) por lo menos un óxido de polietileno que tiene, sobre la base de mediciones reológicas, un peso molecular aproximado de por lo menos 800.000, y

(2) por lo menos un agente activo,

para formar una composición;

(b) dar forma a dicha composición para formar la formulación matricial de liberación prolongada en forma de un comprimido mediante compresión directa;

(c) curar dicho comprimido

- sometiendo un lecho de comprimidos de flujo libre a una temperatura de entre aproximadamente 62°C y aproximadamente 90°C durante un periodo de tiempo de por lo menos aproximadamente 1 minuto en un bombo de recubrimiento y

- posteriormente enfriando el lecho de comprimidos de flujo libre a una temperatura inferior a aproximadamente 50°C; y posteriormente

(d) recubrir la forma de dosificación en dicho bombo de recubrimiento.

27. Proceso de preparación de una forma de dosificación farmacéutica, sólida, oral, de liberación prolongada, que comprende por lo menos las etapas de:

(a) combinar por lo menos

(1) por lo menos un óxido de polietileno que tiene, sobre la base de mediciones reológicas, un peso molecular aproximado de por lo menos 800.000, y

(2) por lo menos un agente activo,

para formar una composición;

(b) dar forma a la composición para formar una formulación matricial de liberación prolongada; y

(c) curar dicha formulación matricial de liberación prolongada que comprende por lo menos una etapa de curado en donde dicho óxido de polietileno se funde por lo menos parcialmente.

28. Proceso de la reivindicación 27, en el que, en la etapa b) , se da forma a la composición para formar una formulación matricial de liberación prolongada en forma de comprimido.

29. Proceso de la reivindicación 28, en el que, en la etapa b) , se da forma a la composición mediante compresión directa de dicha composición.

30. Proceso de la reivindicación 29, en el que por lo menos aproximadamente un 20%, por lo menos aproximadamente un 40% o por lo menos aproximadamente un 75% del óxido de polietileno se funde.

31. Proceso de la reivindicación 30, en el que aproximadamente el 100% del óxido de polietileno se funde.

32. Proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 27 a 31, en el que la etapa de curado c) tiene lugar en un horno.

33. Proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 27 a 31, en el que la etapa de curado c) tiene lugar en un dispositivo de curado por convección.

34. Proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 27 a 31, en el que la etapa de curado c) tiene lugar en un lecho de formulaciones matriciales de liberación prolongada de flujo libre.

35. Proceso de la reivindicación 34, en el que el curado tiene lugar en un bombo de recubrimiento.

36. Proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 27 a 35, que comprende una etapa adicional de recubrimiento de la formulación matricial de liberación prolongada, curada.

37. Proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36, en el que el agente activo es un analgésico opioide.

38. Proceso de la reivindicación 37, en el que el analgésico opioide se selecciona del grupo de alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, becitramida, buprenorfina, butoríanol, clonitaceno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptacina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno; etorfina, dihidroetorfina, fentanil y derivados, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, ketobemidona, levoríanol, levofenacilmoríano, lofentanil, meperidina, meptacinol, metazocina, metadona, metopón, morfina, mirofina, narceína, nicomorfina, norlevoríanol, normetadona, nalorfina, nalbufeno, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomoríano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, profeptazina, promedol, properidina, propoxifeno, sufentanil, tilidina, tramadol, sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, mezclas de cualesquiera de los anteriores.

39. Proceso de la reivindicación 37, en el que el analgésico opioide se selecciona del grupo de codeína, morfina, oxicodona, hidrocodona, hidromorfona, u oximorfona o sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, mezclas de cualesquiera de los anteriores.

40. Proceso de la reivindicación 39, en el que el analgésico opioide es clorhidrato de oxicodona y la forma de dosificación comprende entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 500 mg de clorhidrato de oxicodona.

41. Proceso de la reivindicación 40, en el que la forma de dosificación comprende 5 mg, 7, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 45 mg, 60 mg, u 80 mg, 90 mg, 120 mg ó 160 mg de clorhidrato de oxicodona.

42. Proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 39 a 41, en el que el agente activo es clorhidrato de oxicodona y el clorhidrato de oxicodona tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona menor que aproximadamente 25 ppm, de forma preferente menor que aproximadamente 15 ppm, menor que aproximadamente 10 ppm, o menor que aproximadamente 5 ppm.

43. Proceso de la reivindicación 37, en el que el analgésico opioide es clorhidrato de oximorfona y la forma de dosificación comprende entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 500 mg de clorhidrato de oximorfona.

44. Proceso de la reivindicación 43, en el que la forma de dosificación comprende 5 mg, 7, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 45 mg, 60 mg, u 80 mg, 90 mg, 120 mg ó 160 mg de clorhidrato de oximorfona.

45. Proceso de la reivindicación 37, en el que el analgésico opioide es clorhidrato de hidromorfona y la forma de dosificación comprende entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 100 mg de clorhidrato de hidromorfona.

46. Proceso de la reivindicación 45, en el que la forma de dosificación comprende 2 mg, 4 mg, 8 mg, 12 mg, 16 mg, 24 mg, 32 mg, 48 mg ó 64 mg de clorhidrato de hidromorfona.

47. Proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 46, en el que el contenido total de óxido de polietileno en la composición es por lo menos aproximadamente 80% (en peso) .

48. Proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 47, en el que el agente activo es clorhidrato de oxicodona y el contenido total de clorhidrato de oxicodona en la composición es mayor que aproximadamente 5% (en peso) .

49. Proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 48, en el que el contenido en la composición del por lo menos un óxido de polietileno que tiene, sobre la base de mediciones reológicas, un peso molecular aproximado de por lo menos 800.000, es por lo menos aproximadamente 80% (en peso) .

50. Proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49, en el que la etapa de curado c) conduce a una disminución en la densidad de la formulación matricial de liberación prolongada.

51. Proceso de la reivindicación 50, en el que la densidad de la formulación matricial de liberación prolongada, curada, en comparación con la densidad de la formulación matricial de liberación prolongada, no curada, disminuye en por lo menos aproximadamente un 0, 5%, de forma preferente por lo menos aproximadamente un 0, 7%.

52. Forma de dosificación farmacéutica, sólida, oral, de liberación prolongada, que se puede obtener mediante un proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 51.

53. Forma farmacéutica de dosificación oral, sólida, de liberación prolongada, que comprende una formulación matricial de liberación prolongada, comprendiendo la formulación matricial de liberación prolongada una composición que comprende por lo menos:

(1) por lo menos un óxido de polietileno que tiene, basándose en mediciones reológicas, un peso molecular de por lo menos 800.000; y

(2) por lo menos un agente activo seleccionado de entre analgésicos opioides; y

en la que la composición comprende por lo menos aproximadamente un 80% (en peso) de óxido de polietileno.

54. Forma de dosificación farmacéutica, sólida, oral, de liberación prolongada, de la reivindicación 53, en la que la composición comprende por lo menos un óxido de polietileno que tiene, sobre la base de mediciones reológicas, un peso molecular de por lo menos 900.000.

55. Forma de dosificación farmacéutica, sólida, oral, de liberación prolongada, de una cualquiera de las reivindicaciones 53 y 54, en la que la densidad de la formulación matricial de liberación prolongada es igual a o menor que aproximadamente 1, 20 g/cm3, de forma preferente igual a o menor que aproximadamente 1, 19 g/cm3.

56. Forma de dosificación farmacéutica, sólida, oral, de liberación prolongada de una cualquiera de las reivindicaciones 53 a 55, en la que la formulación matricial de liberación prolongada tiene una fuerza de fractura de por lo menos aproximadamente 120 N, por lo menos aproximadamente 130 N o por lo menos aproximadamente 140 N y/o una distancia de “profundidad de penetración hasta la fractura” de por lo menos aproximadamente 1, 2 mm, preferentemente de por lo menos aproximadamente 1, 4 mm, por lo menos aproximadamente 1, 5 mm o por lo menos aproximadamente 1, 6 mm.

57. Forma de dosificación farmacéutica, sólida, oral, de liberación prolongada de una cualquiera de las reivindicaciones 53 a 56, en la que la formulación matricial de liberación prolongada resiste un trabajo de por lo menos aproximadamente 0, 06 J sin fracturarse.

58. Forma de dosificación farmacéutica, sólida, oral, de liberación prolongada de una cualquiera de las reivindicaciones 53 a 57, en la que la formulación matricial de liberación prolongada después de haberse almacenado a 25°C y con un 60% de humedad relativa (RH) durante por lo menos 1 mes, proporciona una velocidad de disolución, cuando se mide en un Aparato 1 USP (cestillo) a 100 rpm en 900 ml de fluido gástrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C, caracterizada por la cantidad porcentual de agente activo liberado a 1, 4 y 12 horas de disolución, que se desvía no más de aproximadamente 15 puntos porcentuales con respecto a la velocidad de disolución in-vitro correspondiente de una formulación de referencia antes del almacenamiento.

59. Forma de dosificación farmacéutica, sólida, oral, de liberación prolongada de la reivindicación 58, en la que la formulación matricial de liberación prolongada se ha almacenado a 40°C y con un 75% de humedad relativa (RH) .

60. Forma de dosificación farmacéutica, sólida, oral, de liberación prolongada de una cualquiera de las reivindicaciones 53 a 57, en la que la formulación matricial de liberación prolongada después de haberse almacenado a 25°C y un 60% de humedad relativa (RH) durante por lo menos 1 mes, contiene una cantidad del por lo menos un agente activo en % (en peso) en relación con lo declarado en la etiqueta del agente activo para la formulación matricial de liberación prolongada, que se desvía no más de aproximadamente 10 puntos porcentuales con respecto a la cantidad correspondiente de agente activo en % (en peso) en relación con lo declarado en la etiqueta del agente activo para la formulación matricial de liberación prolongada de una formulación de referencia antes del almacenamiento.

61. Forma de dosificación farmacéutica, sólida, oral, de liberación prolongada de la reivindicación 60, en la que la formulación matricial de liberación prolongada se ha almacenado a 40°C y con un 75% de humedad relativa (RH) .

62. Forma de dosificación farmacéutica, sólida, oral, de liberación prolongada de una cualquiera de las reivindicaciones 53 a 57, en la que la forma de dosificación proporciona una velocidad de disolución que, cuando se mide en un Aparato 1 USP (cestillo) a 100 rpm en 900 ml de fluido gástrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C, está entre el 12, 5 y el 55% (en peso) de activo liberado después de 1 hora, entre el 25 y el 65% (en peso) de activo liberado después de

horas, entre el 45 y el 85% (en peso) de activo liberado después de 4 horas y entre el 55 y el 95% (en peso) de activo liberado después de 6 horas.

63. Forma de dosificación farmacéutica, sólida, oral, de liberación prolongada de una cualquiera de las reivindicaciones 53 a 62, en la que el agente activo es clorhidrato de oxicodona y en la que la forma de dosificación, cuando se somete a prueba en un estudio clínico comparativo, es bioequivalente al producto comercial OxyContinTM.

64. Forma de dosificación farmacéutica, sólida, oral, de liberación prolongada de una cualquiera de las reivindicaciones 53 a 62, en la que el agente activo es clorhidrato de oxicodona y en la que una forma de dosificación que comprende 10 mg de clorhidrato de oxicodona, cuando se somete a prueba en un estudio clínico comparativo, es bioequivalente a un comprimido de referencia que contiene 10 mg de clorhidrato de oxicodona en una formulación matricial que contiene:

a) Clorhidrato de oxicodona: 10, 0 mg/comprimido b) Lactosa (secada por atomización) : 69, 25 mg/comprimido c) Povidona: 5, 0 mg/comprimido d) Eudragit® RS 30D (sólido) : 10, 0 mg/comprimido e) Triacetin®: 2, 0 mg/comprimido f) Alcohol estearílico: 25, 0 mg/comprimido g) Talco: 2, 5 mg/comprimido h) Estearato de Magnesio: 1, 25 mg/comprimido;

y en la que el comprimido de referencia se prepara mediante las siguientes etapas:

1. Eudragit® RS 30D y Triacetin® se combinan mientras se hacen pasar a través de un tamiz de malla 60, y se mezclan con baja cizalla durante aproximadamente 5 minutos o hasta que se observa una dispersión uniforme.

2. Se colocan HCl de oxicodona, lactosa, y povidona en el recipiente de un granulador/secador de lecho fluido (FBD) , y la suspensión se pulveriza sobre el polvo en el lecho fluido.

3. Después de la pulverización, la granulación se hace pasar a través de un tamiz n.º 12, si es necesario, para reducir los grumos.

4. La granulación seca se coloca en un mezclador.

5. Mientras tanto, la cantidad requerida de alcohol estearílico se funde a una temperatura de aproximadamente 70° C.

6. El alcohol estearílico fundido se incorpora en la granulación mientras se mezcla.

7. La granulación encerada se transfiere a bandejas o un granulador/secador de lecho fluido, y se deja enfriar a temperatura ambiente o inferior.

8. A continuación la granulación enfriada se hace pasar a través de un tamiz n.º 12.

9. La granulación encerada se coloca en un mezclador (mixer/blender) y se lubrica con las cantidades necesarias de talco y estearato de magnesio durante aproximadamente 3 minutos.

10. El granulado se comprime en comprimidos de 125 mg en una máquina para elaborar comprimidos, apropiada.

65. Forma de dosificación de liberación prolongada de una cualquiera de las reivindicaciones 53 a 64, en la que la composición comprende por lo menos aproximadamente un 80% (en peso) de óxido de polietileno.

66. Forma de dosificación de liberación prolongada de la reivindicación 65, en la que la composición comprende por lo menos aproximadamente un 80% (en peso) de óxido de polietileno que tiene, sobre la base de mediciones reológicas, un peso molecular aproximado de por lo menos 800.000.

67. Forma de dosificación de liberación prolongada de una cualquiera de las reivindicaciones 53 a 62, en la que el agente activo es un analgésico opioide.

68. Forma de dosificación de liberación prolongada de la reivindicación 67, en la que el analgésico opioide se selecciona del grupo de alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, becitramida, buprenorfina, butoríanol, clonitaceno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptacina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, etorfina, dihidroetorfina, fentanil y derivados, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, ketobemidona, levoríanol, levofenacilmoríano, lofentanil, meperidina, meptacinol, metazocina, metadona, metopón, morfina, mirofina, narceína, nicomorfina, norlevoríanol, normetadona, nalorfina, nalbufeno, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomoríano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, profeptazina, promedol,

properidina, propoxifeno, sufentanil, tilidina, tramadol sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, mezclas de cualesquiera de los anteriores.

69. Forma de dosificación de liberación prolongada de la reivindicación 67, en la que el analgésico opioide se selecciona del grupo de codeína, morfina, oxicodona, hidrocodona, hidromorfona u oximorfona o sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, mezclas de cualesquiera de los anteriores.

70. Forma de dosificación de liberación prolongada de la reivindicación 69, en la que el analgésico opioide es clorhidrato de oxicodona y la forma de dosificación comprende entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 500 mg de clorhidrato de oxicodona.

71. Forma de dosificación de liberación prolongada de la reivindicación 70, en la que la forma de dosificación comprende 5 mg, 7, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 45 mg, 60 mg, u 80 mg, 90 mg, 120 mg ó 160 mg de clorhidrato de oxicodona.

72. Forma de dosificación de liberación prolongada de la reivindicación 69, en la que el analgésico opioide es clorhidrato de oxicodona que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona menor que aproximadamente 25 ppm, de forma preferente menor que aproximadamente 15 ppm, menor que aproximadamente 10 ppm, o menor que aproximadamente 5 ppm.

73. Forma de dosificación de liberación prolongada de la reivindicación 69, en la que el analgésico opioide es clorhidrato de oximorfona y la forma de dosificación comprende entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 500 mg de clorhidrato de oximorfona.

74. Forma de dosificación de liberación prolongada de la reivindicación 73, en la que la forma de dosificación comprende 5 mg, 7, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 45 mg, 60 mg, u 80 mg, 90 mg, 120 mg ó 160 mg de clorhidrato de oximorfona.

75. Forma de dosificación de liberación prolongada de la reivindicación 69, en la que el analgésico opioide es clorhidrato de hidromorfona y la forma de dosificación comprende entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 100 mg de clorhidrato de hidromorfona.

76. Forma de dosificación de liberación prolongada de la reivindicación 75, en la que la forma de dosificación comprende 2 mg, 4 mg, 8 mg, 12 mg, 16 mg, 24 mg, 32 mg, 48 mg ó 64 mg de clorhidrato de hidromorfona.

77. Forma de dosificación de liberación prolongada de una cualquiera de las reivindicaciones 53 a 76, la cual está en forma de un comprimido y la cual presenta un sobrerrecubrimiento de una capa de polvo de óxido de polietileno para formar un comprimido que tiene un núcleo de comprimido y una capa de óxido de polietileno que rodea el núcleo de comprimido.

78. Forma de dosificación de liberación prolongada de una cualquiera de las reivindicaciones 53 a 76, la cual está en forma de un comprimido de dos o múltiples capas apiladas, en la que una de las capas contiene una formulación de liberación prolongada y una de las otras capas contiene una formulación de liberación inmediata.

79. Forma de dosificación de liberación prolongada de la reivindicación 78, en la que la formulación de liberación prolongada y la formulación de liberación inmediata contienen agentes activos iguales o diferentes.

80. Forma de dosificación de liberación prolongada de la reivindicación 78, en la que la formulación de liberación prolongada comprende un analgésico opioide y la formulación de liberación inmediata comprende un analgésico no opioide.

81. Uso de una forma de dosificación según una cualquiera de las reivindicaciones 52 a 80, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento del dolor, en el que la forma de dosificación comprende un analgésico opioide.

82. Uso de óxido de polietileno de alto peso molecular que tiene, sobre la base de mediciones reológicas, un peso molecular de por lo menos 800.000, como material formador de la matriz en la elaboración de una forma de dosificación oral, sólida, de liberación prolongada, que comprende un agente activo seleccionado de entre opioides para comunicar a la forma de dosificación oral, sólida, de liberación prolongada, resistencia a la extracción con alcohol.