Forma de dosificación oral protegida frente al abuso que contiene (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol.

Forma de dosificación oral protegida frente al abuso con una resistencia a la rotura de al menos 500 N ycon una liberación controlada de (1R,

2R)-3-(3-dimetilamino-1etil-2-metilpropil) fenol para una administraciónúnica diaria, caracterizada porque comprende el principio activo y/o al menos una de sus salesfarmacéuticamente aceptables o el correspondiente éster, éter y/o amida (A), al menos un polímero (C)sintético yo natural, opcionalmente al menos un material de matriz de liberación sostenida y/uopcionalmente al menos un revestimiento de liberación retardada, al menos otro adyuvante (B)fisiológicamente compatible, y opcionalmente al menos una cera (D).

Forma de dosificación oral protegida frente al abuso que contiene (1r, 2r) -3- (3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil) fenol

La presente invención se refiere a una forma de dosificación oral protegida frente al abuso que libera de forma sostenida el principio activo (1R, 2R) -3- (3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil) fenol para una administración única diaria, que comprende el principio activo y/o una o más sales y/o derivados (A) farmacéuticamente aceptables, al menos un polímero (C) sintético o natural, opcionalmente adyuvantes de matriz de liberación sostenida, opcionalmente adyuvantes (B) fisiológicamente compatibles y opcionalmente una cera (D) , de forma que el componente (C) y/o (D) en cada caso tiene una resistencia a la rotura de al menos 500 N.

Además de un excelente efecto analgésico, este principio activo también tiene un alto potencial de abuso, es decir, un potencial abusador puede utilizarlo para provocar efectos que no se corresponden con su uso determinado. Así, el posible abusador utiliza este principio activo, por ejemplo, para producir estados de embriaguez y de euforia.

Con frecuencia, estas formas de dosificación que contienen principios activos se utilizan en tratamientos de larga duración, por ejemplo en caso de dolores tumorales ó crónicos. Especialmente en caso de un tratamiento de larga duración es importante posibilitarle al paciente una buena calidad de vida. Entre las medidas que aumentan la calidad de vida del paciente se pueden citar, entre otras, las formas de dosificación de una única administración diaria. Sin embargo, tales formas farmacéuticas que liberan el principio activo de manera sostenida son, debido a la cantidad relativamente alta de principio activo, especialmente atractivas para el potencial abusador, ya que obtienen de una forma muy rápida los estados deseados de embriaguez o euforia.

Cuando las formas de dosificación de liberación retardada que contienen dicho principio activo no conducen al "subidón" deseado por el abusador, normalmente incluso en caso de una ingesta de cantidades altas desde el punto de vista del abuso, éste tritura, por ejemplo machaca, y esnifa estas formas farmacéuticas, las cuales se presentan por ejemplo en forma de comprimidos o cápsulas, o extrae los principios activos del polvo así obtenido con ayuda de un líquido acuoso y se administra vía parenteral, en especial vía intravenosa, la disolución resultante, opcionalmente después de una filtración con un algodón o celulosa. Con este tipo de administración, comparada con el abuso vía oral pero también nasal, se produce una distribución acelerada adicionalmente del principio activo con el resultado deseado por el abusador, concretamente el "subidón".

Para evitar el posible abuso, en el documento US-A-4.070.494 se propone añadir a la forma farmacéutica un agente expansible. Al añadir agua para extraer el principio activo utilizado, dicho agente se expande y hace que el filtrado separado del gel sólo contenga una pequeña cantidad de principio activo.

El comprimido multicapa dado a conocer en el documento WO 95/20947, que incluye un principio activo de potencial abuso y al menos un formador de gel separados en diferentes capas, se basa también en un planteamiento correspondiente para evitar el abuso vía parenteral.

Otro planteamiento para evitar el abuso vía parenteral se da a conocer en el documento WO 03/015531 A2. En éste se describe una forma farmacéutica que contiene un opioide analgésico y un colorante como agente disuasorio. El color que se libera por una manipulación indebida de la forma farmacéutica debe disuadir al potencial abusador de utilizar esta forma farmacéutica manipulada. La WO 2004/037259 describe la adición de un agente irritante a la forma de abuso potencial.

Otra posibilidad conocida para dificultar el abuso es añadir a la forma de dosificación un antagonista del principio activo, por ejemplo naloxona o naltrexona, o compuestos que conducen a reacciones fisiológicas de rechazo, por ejemplo raíz de ipecacuana = inductor del vómito o sustancias amargas.

Debido a que todavía en la mayoría de los casos, para el abuso de las formas de dosificación de liberación controlada del principio activo es necesaria la pulverización, el objetivo de la presente invención es dificultar o evitar la pulverización previa al abuso de la forma de dosificación de liberación controlada de (1R, 2R) -3- (3-dimetilamino1etil-2-metilpropil) fenol con los elementos de que habitualmente dispone el posible abusador y, así, en caso de una administración correcta, proporcionar una forma de dosificación del principio activo que garantice el efecto terapéutico deseado en una administración única diaria, pero a partir de la cual el principio activo no pueda convertirse en una forma adecuada para el abuso mediante simple pulverización.

Este objetivo se alcanza mediante la preparación de la forma de dosificación oral según la invención protegida frente al abuso con liberación controlada de (1R, 2R) -3- (3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil) fenol para una administración única diaria que, además del principio activo y/o uno o más de sus compuestos farmacéuticamente aceptables, preferentemente sales, solvatos o derivados, en especial ésteres, éteres o amidas, así como los estereoisómeros correspondientes y/o sus compuestos o derivados correspondientes farmacéuticamente aceptables (A) , comprende al menos un polímero (C) sintético y/o natural, al menos un adyuvante (E) de liberación sostenida, opcionalmente al menos otro adyuvante (B) fisiológicamente compatible y opcionalmente una cera (D) , de modo que el componente (C) y/o (D) en cada caso tiene una resistencia a la rotura de al menos 500 N, preferiblemente de al menos 750 N.

Mediante el uso de los componentes (C) y opcionalmente (D) con la citada resistencia a la rotura mínima (determinada como se da a conocer en la presente invención) , preferiblemente en cantidades tales que la forma de dosificación también tiene una resistencia a la rotura mínima de al menos 500 N, preferiblemente de al menos 750 N, se consigue evitar la pulverización de la forma farmacéutica con los medios habituales y así dificultar notablemente y/o evitar el abuso subsiguiente, en especial aquel vía nasal o parenteral.

Sin triturar de forma suficiente la forma de dosificación no es posible su administración segura vía parenteral, en especial intravenosa o nasal, o la extracción del principio activo dura demasiado para el potencial abusador y/o el "subidón" no se produce en caso de una toma oral abusiva o no de manera suficiente, ya que no tiene lugar una liberación espontánea.

Según la invención, por trituración se entiende la pulverización de la forma con los medios habituales que normalmente están a disposición del potencial abusador, por ejemplo mortero y maza, martillo, mazo u otro medio para pulverizar por la acción de una fuerza.

Así, la forma de dosificación según la invención es adecuada para evitar el abuso vía parenteral, nasal y/u oral de (1R, 2R) -3- (3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil) fenol. Del documento EP-A-0 693 475 se conoce el principio activo como fármaco analgésico eficaz.

El principio activo (1R, 2R) -3- (3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil) fenol puede utilizarse como tal, es decir como base libre, pero también en forma de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de solvatos, de derivados farmacéuticamente aceptables, en especial de amidas, ésteres o éteres y/o de los estereoisómeros correspondientes y/o de sus compuestos correspondientes farmacéuticamente aceptables. También se conoce la producción del principio activo a partir del documento EP-A-0 693 475 A1.

En la forma de dosificación según la invención, el contenido del principio activo está preferiblemente entre el 0, 5 y el 80% por peso, en particular entre el 10 y el 40% por peso y con particular preferencia entre 5-50% por peso.

La forma de dosificación según la invención normalmente contiene el (1R, 2R) -3- (3-dimetilamino-1-etil-2metilpropil) fenol como tal y/o como compuesto farmacéuticamente aceptable en una cantidad del 2, 5 a 1.000 mg, en especial de 5 a 800 mg, en particular de 5-600 mg, calculados como (1R, 2R) -3- (3-dimetilamino-1-etil-2metilpropil) fenol, por cada forma de dosificación o unidad de dosis.

Las sales farmacéuticamente aceptables del principio activo según la invención son sales fisiológicamente compatibles en caso de uso farmacéutico, especialmente en la administración correcta a mamíferos o seres humanos, en particular a seres humanos. Como tales sales farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse por ejemplo sales con ácidos inorgánicos u orgánicos, por ejemplo como clorhidrato,... [Seguir leyendo]

1. Forma de dosificación oral protegida frente al abuso con una resistencia a la rotura de al menos 500 N y con una liberación controlada de (1R, 2R) -3- (3-dimetilamino-1etil-2-metilpropil) fenol para una administración única diaria, caracterizada porque comprende el principio activo y/o al menos una de sus sales farmacéuticamente aceptables o el correspondiente éster, éter y/o amida (A) , al menos un polímero (C) sintético yo natural, opcionalmente al menos un material de matriz de liberación sostenida y/u opcionalmente al menos un revestimiento de liberación retardada, al menos otro adyuvante (B) fisiológicamente compatible, y opcionalmente al menos una cera (D) .

2. Forma de dosificación según la reivindicación 1, caracterizada porque como sal está presente el clorhidrato, sulfato, bromhidrato, sacarinato, la sal de los ácidos metanosulfónico, fórmico, acético, oxálico, succínico, tartárico, mandélico, fumárico, láctico, cítrico, glutámico o aspártico y el principio activo.

3. Forma de dosificación según la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque como sal está presente el clorhidrato del principio activo.

4. Forma de dosificación según las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque están presentes los correspondientes estereoisómeros del principio activo.

5. Forma de dosificación según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque está en forma de comprimido.

6. Forma de dosificación según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque está presente en forma multiparticulada, preferiblemente en forma de microcomprimidos, microgránulos, granulados, esferas, perlas o gránulos o pellets, opcionalmente prensada para obtener comprimidos o introducida en cápsulas.

7. Forma de dosificación según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque el polímero (C) es al menos un polímero seleccionado de entre el grupo que comprende óxidos de polialquileno, polietilenos, polipropilenos, cloruros de polivinilo, policarbonatos, poliestirenos, poli (met) acrilatos, sus copolímeros y mezclas de al menos dos representantes de las citadas clases de polímeros o polímeros.

8. Forma de dosificación según la reivindicación 7, caracterizada porque el óxido de polialquileno es óxido de polimetileno, óxido de polietileno y/o óxido de polipropileno.

9. Forma de dosificación según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque como polímero (C) está presente un óxido de polietileno de alto peso molecular.

10. Forma de dosificación según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque el polímero (C) es un polímero soluble en agua o expansible en agua.

11. Forma de dosificación según una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque el óxido de polietileno

(C) tiene un peso molecular de al menos 0, 5 millones.

12. Forma de dosificación según la reivindicación 11, caracterizada porque el peso molecular del óxido de polietileno (C) es de al menos 1 millón.

13. Forma de dosificación según la reivindicación 11, caracterizada porque el peso molecular del óxido de polietileno (C) es de 1-15 millones.

14. Forma de dosificación según una de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada porque el componente polímero (C) se utiliza en una cantidad de al menos un 20% en peso, preferiblemente en una cantidad del 35 al 99, 9% en peso, en particular en una cantidad de al menos el 50% en peso, muy en particular de al menos el 60% en peso, con respecto al peso total de la forma de dosificación.

15. Forma de dosificación según una de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada porque como cera (D) está presente al menos una cera natural, semi-sintética y/o sintética con un punto de ablandamiento de al menos 60ºC.

16. Forma de dosificación según la reivindicación 15, caracterizada porque la cera (D) es cera de carnauba o cera de abeja.

17. Forma de dosificación según una de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizada porque el (los) componente (s)

(C) y opcionalmente (D) está (n) presente (s) en tales cantidades que la forma tiene una resistencia a la rotura de al menos 500 N.

18. Forma de dosificación según una de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizada porque el principio activo está presente en una matriz de liberación sostenida.

19. Forma de dosificación según la reivindicación 18, caracterizada porque el componente (C) y/o el componente (D) también sirve como componente de matriz de liberación sostenida.

20. Forma de dosificación según una de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizada porque al menos un adyuvante (B) sirve como material para la matriz de liberación sostenida.

21. Forma de dosificación según una de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizada porque presenta un recubrimiento, preferiblemente un recubrimiento de liberación sostenida y/o que enmascara el sabor.

22. Forma de dosificación según una de las reivindicaciones 1 a 21, caracterizada porque comprende como adyuvante (B) al menos uno de los siguientes componentes (a) - (f) que previenen del abuso: a) al menos una sustancia irritante de la cavidad nasal y/o faríngea, b) al menos un agente de aumento de la viscosidad que, con ayuda de una cantidad mínima necesaria de un líquido acuoso, preferiblemente en forma de un extracto obtenido a partir de la forma, forma un gel que preferiblemente al introducirlo en otra cantidad de un líquido acuoso, sigue siendo distinguible visualmente, c) al menos un antagonista para el principio activo de potencial abuso, d) al menos un emético, e) al menos un colorante como agente disuasorio, f) al menos una sustancia amarga.

23. Forma de dosificación según la reivindicación 22, caracterizada porque el agente irritante según el componente (a) provoca escozor, picor, estornudos, un aumento de la secreción o una combinación de al menos dos de estas irritaciones.

24. Forma de dosificación según la reivindicación 22 o 23, caracterizada porque el agente irritante según el componente (a) se basa en una o varias sustancias de al menos sustancia picante.

25. Forma de dosificación según la reivindicación 24, caracterizada porque la sustancia picante es al menos una seleccionada del grupo que consiste en Alliisetivi Bulbus, Asari Rhizome o Herba, Calami Rhizome, Cepsici fructus (pimiento picante) , Cepsici fructus acer (pimienta de cayena) , Curcumae longae Rhizoma, Curcumae xanthorrhizae Rhizome, Galangae Rhizome, Myristicae Semen, Piperis niqri fructus (pimienta) , Sinapis alba (Erucae) Semen, Sinapis nigri Semen, Zedoariae Rhizoma y Zingiberis Rhizoma, en particular al menos una seleccionada del grupo que consiste en Capsici fructus (pimiento picante) , Cepsici Fructus acer (pimienta de cayena) y Piperis nigri fructus (pimienta) .

26. Forma de dosificación según la reivindicación 24 o 25, caracterizada porque el principio activo de la sustancia picante está presente como un compuesto de o-metoxi (metil) fenol, un compuesto amidas de ácido, es un aceite de mostaza o un compuesto de sulfuro o se deriva de uno de tales compuestos.

27. Forma de dosificación según una de las reivindicaciones 24 a 26, caracterizada porque la sustancia picante es al menos una seleccionada del grupo que comprende miristicina, elemicina, isoeugenol, beta-asarona, safrol, gingerales, xantorrizol, capsaicinoides, preferiblemente capsaicina, piperina, preferiblemente transpiperina, glucosinolatos, preferiblemente basados en aceites de mostaza no volátiles, en particular basados en aceite de p-hidroxibencilmostaza, aceite de metilmercapto-mostaza o aceite de metilsulfonil-mostaza, o un compuesto derivado de estas sustancias.

28. Forma de dosificación según una de las reivindicaciones 22 a 27, caracterizada porque el componente (b) es al menos un agente de aumento de la viscosidad seleccionado del grupo que comprende celulosa microcristalina con el 11% por peso de carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa sódica, ácido poliacrílico, harina de semilla de algarroba, pectinas de cítrico o manzana, almidón de maíz ceroso, alginato de sodio, harina de semilla de guar, iota-carragenina, goma karaya, goma gellan, galactomanano, harina de semilla de tara, alginato de propilenglicol, pectina de manzana, hialuronato de sodio, tragacanto, goma tara polisacárido fermentado - goma welan y goma xantano.

29. Forma de dosificación según una de las reivindicaciones 22 a 28, caracterizada porque el componente (c) es al menos un antagonista opioide.

30. Forma de dosificación según una de las reivindicaciones 22 a 29, caracterizada porque el emético según el componente (d) se basa en una o varias sustancias de Ipecacuanhae radix (raíz de ipecacuana) , preferiblemente en el ingrediente emetina y/o es apomorfina.

31. Forma de dosificación según una de las reivindicaciones 22 a 30, caracterizada porque el componente (e) es al menos un colorante fisiológicamente compatible.

32. Forma de dosificación según una de las reivindicaciones 22 a 31, caracterizada porque el componente (f) es al menos una sustancia amarga seleccionada del grupo que comprende aceites aromáticos, preferiblemente esencia de menta, esencia de eucalipto, esencia de almendra amarga, mentol y sus mezclas, aromas frutales, preferiblemente de limones, naranjas, limas, pomelo y sus mezclas, y mezclas de los mismos de al menos dos componentes, benzoato de denatonio y mezclas de al menos dos componentes.

33. Forma de dosificación según una de las reivindicaciones 22 a 32, caracterizada porque el principio activo

(A) se encuentra separado espacialmente del componente (c) y/o (d) y/o (f) , preferiblemente sin contacto directo, encontrándose el principio activo y/o los principios activos (A) preferiblemente en al menos una subunidad (X) y los componentes (c) y/o (d) y/o (f) en al menos una subunidad (Y) , y sin que los componentes (c) y/o (d) y/o (f) desarrollen su actividad en el cuerpo o bien durante la toma desde de la subunidad (Y) en caso de una administración correcta.

34. Método para la producción de una forma de dosificación según una de las reivindicaciones 1 a 33, caracterizado porque

(1) se mezclan los componentes (A) , (C) , opcionalmente (B) y opcionalmente (D) y opcionalmente compuestos de matriz de liberación sostenida, mezclando los componentes (a) a (f) opcionalmente presentes, en caso necesario, separadamente con adición del componente (C) y opcionalmente (D) ,

(2) la mezcla o las mezclas resultante (s) se moldea (n) bajo la acción de una fuerza y con acción de calor previa o simultánea opcionalmente tras una granulación para obtener la forma farmacéutica y opcionalmente se dota de un recubrimiento de liberación sostenida.

35. Método según la reivindicación 34, caracterizado porque la granulación se lleva a cabo según un procedimiento de fusión.

36. Método según la reivindicación 34, caracterizado porque la granulación se lleva a cabo según una granulación en húmedo.

37. Método para la producción de una forma de dosificación según una de las reivindicaciones 1 a 33, caracterizado porque

(1) se moldea una mezcla que contiene los componentes (A) , (C) , opcionalmente (B) y opcionalmente (D) y opcionalmente compuestos de matriz de liberación sostenida, así como los componentes (a) a (f) opcionalmente presentes, opcionalmente como mezcla separada, bajo la acción de una fuerza para obtener productos moldeados,

(2) opcionalmente se individualizan los productos moldeados obtenidos y opcionalmente se separan respectivamente por tamaños y

(3) los productos moldeados se dejan bajo la acción de una fuerza, después de o durante un calentamiento hasta al menos el punto de ablandamiento del componente (C) , hasta que los productos moldeados presenten una resistencia a la rotura de al menos 500 N,

(4) opcionalmente se dotan de un recubrimiento, preferiblemente un recubrimiento de liberación sostenida y/o que enmascara el sabor y opcionalmente se mezclan de nuevo todos los productos moldeados.

38. Forma de dosificación que se puede obtener mediante el procedimiento según una o varias de las reivindicaciones 34 a 37.

FIG. 1