Forma de dosificación oral protegida frente al abuso.

Forma de dosificación oral protegida frente al abuso con liberación controlada de opioides para unaadministración única diaria,

caracterizada porque comprende al menos un opioide (A) de abuso potencialy/o uno de sus compuestos fisiológicamente compatibles, al menos un polímero (C) sintético y/o natural,opcionalmente al menos un adyuvante de matriz de liberación sostenida, opcionalmente al menos unrevestimiento de liberación sostenida, opcionalmente al menos un adyuvante (B) fisiológicamentecompatible y opcionalmente al menos una cera (D), donde los componentes (C) y/o (D) presentanrespectivamente una resistencia a la rotura de al menos 500 N.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2005/006984.

Solicitante: GRUNENTHAL GMBH.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: ZIEGLERSTRASSE 6 52078 AACHEN ALEMANIA.

Inventor/es: BARTHOLOMAUS, JOHANNES, KUGELMANN, HEINRICH, ARKENAU-MARIC,ELISABETH,DR.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/135 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos aromáticos, p. ej. metadona.
  • A61K9/22 A61K […] › A61K 9/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular. › del tipo de liberación prolongada o discontinua.

PDF original: ES-2402192_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Forma de dosificación oral protegida frente al abuso.

La presente invención se refiere a una forma de dosificación oral protegida frente al abuso de liberación controlada de opioides para una administración única diaria, comprendiendo al menos un opioide (A) de potencial abuso, al menos un polímero (C) sintético o natural, opcionalmente adyuvantes de matriz de liberación sostenida, opcionalmente al menos un revestimiento de liberación sostenida, opcionalmente al menos adyuvantes (B) fisiológicamente compatibles, opcionalmente ceras (D) , donde la forma de dosificación presenta una resistencia a la rotura de al menos 500 N, preferiblemente 750 N.

En el contexto de la invención, por “opioides” se entienden compuestos que interaccionan con al menos un receptor opioide. En particular, opioides excepto (1R, 2R) -3- (3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil) fenol, compuestos fisiológicamente aceptables de los mismos como sales y/o derivados, así como los estereoisómeros correspondientes y/o compuestos farmacéuticamente aceptables o derivados los mismos, los cuales tienen un potencial de abuso Preferiblemente los opioides se utilizan para el tratamiento del dolor. Por ello, con frecuencia se utilizan como analgésicos en tratamientos de larga duración, por ejemplo en caso de dolores relacionados con tumores o crónicos. En particular en el caso de un tratamiento de larga duración, es importante facilitar al paciente una buena calidad de vida. A las vías que aumentan la calidad de vida del paciente pertenecen, entre otras, formas farmacéuticas que permiten una administración única diaria. Sin embargo, estas formas farmacéuticas que liberan el principio activo de forma sostenida, debido a la cantidad relativamente alta de opioides que incluyen, son especialmente atractivas para el posible abusador ya que le llevarán rápidamente a los estados deseados de embriaguez o euforia.

Sin embargo, debido a que las formas de dosificación de liberación sostenida que contienen opioides de abuso potencial no conducen al efecto "subidón" deseado por el abusador aunque éste ingiera una gran cantidad de las mismas, el potencial abusador tritura, por ejemplo machaca, y esnifa estas formas de dosificación cuando se presentan por ejemplo en forma de comprimidos o cápsulas, o extrae los principios activos del polvo así obtenido con ayuda de un líquido acuoso, administrándose por vía parenteral, en particular intravenosa, la disolución resultante, opcionalmente después de su filtración con un algodón o gasa. En comparación con la administración oral y nasal, en estas formas de administración se produce una aceleración de la afluencia del opioide, con el resultado deseado por el abusador, concretamente el "subidón".

Para evitar el abuso, en el documento US-A-4.070.494 se propuso añadir a la forma de dosificación un agente expansible. Cuando se añade agua para extraer el opioide, éste se expande y hace que el filtrado separado del gel sólo contenga una pequeña cantidad de principio activo.

El comprimido multicapa dado a conocer en el documento WO 95/20947, que presenta por separado en diferentes capas un opioide y al menos un formador de gel, respectivamente, se basa también en un planteamiento similar para evitar el abuso por vía parenteral.

Otro planteamiento para evitar el abuso por vía parenteral se da a conocer en el documento WO 03/015531 A2. En éste se describe una forma farmacéutica que contiene un opioide analgésico y un colorante como agente de rechazo. El color que se libera con la manipulación indebida de la forma farmacéutica debe disuadir al posible abusador de utilizar esta forma farmacéutica manipulada. En la US 2003/068392 se describe la adición de una sustancia irritante durante el proceso de producción de la forma de dosificación.

Otra posibilidad conocida para dificultar el abuso es añadir a la forma de dosificación un antagonista opioide, por ejemplo naloxona o naltrexona, o compuestos que conducen a reacciones fisiológicas de rechazo, por ejemplo raíz de ipecacuana = inductor del vómito o sustancias amargas.

Debido a que todavía en la mayoría de los casos es necesario pulverizar las formas de administración de liberación controlada de opioides para el abuso, el objetivo de la presente invención es dificultar y/o evitar la pulverización previa de la forma de dosificación de potencial abuso con los medios que habitualmente tiene a su disposición el potencial abusador, de manera que se proporciona una forma de dosificación de liberación controlada de opioides de abuso potencial que garantiza, en el caso de una administración correcta, el efecto terapéutico deseado en una administración única diaria, pero a partir de la cual no puedan obtenerse los opioides en la forma adecuada para el abuso con una simple pulverización.

Este objetivo se alcanza mediante la preparación de la forma de dosificación farmacéutica oral según la invención protegida frente al abuso de liberación controlada de al menos un opioide para una administración única diaria que, además de al menos un opioide (A) y/o al menos uno de sus compuestos fisiológicamente compatibles, preferiblemente sales o solvatos o derivados, en especial amidas, ésteres o éteres, y/o al menos un compuesto estereoisómero correspondiente, preferiblemente enantiómeros, estereoisómeros, diastereómeros o racematos correspondientes y/o sus compuestos aceptables fisiológicamente como sales o solvatos o derivados como amidas, éteres o ésteres, de potencial abuso comprende al menos un polímero (C) sintético o natural, opcionalmente al menos un adyuvante de matriz de liberación sostenida, opcionalmente al menos un revestimiento de liberación sostenida, opcionalmente adyuvantes (B) fisiológicamente compatibles, opcionalmente al menos una cera (D) , donde el componente (C) o (D) tiene en cada caso una resistencia a la rotura de al menos 500 N, de al menos 750

N.

Mediante el uso de los componentes (C) y opcionalmente (D) con la resistencia mínima a la rotura citada (determinada como se da a conocer en la presente invención) , preferentemente en cantidades tales que la forma de dosificación también tenga una resistencia mínima a la rotura de al menos 500 N, preferiblemente de al menos 750 N, se consigue evitar la pulverización de la forma de dosificación con los medios habituales, con ello dificultando notablemente y/o evitando el abuso subsiguiente, en particular el abuso por vía nasal o parenteral.

Sin una trituración suficiente de la forma de dosificación no es posible una administración segura por vía parenteral, especialmente intravenosa o nasal, o la extracción del principio activo dura demasiado para el posible abusador o el "subidón" no se produce en caso de una ingesta abusiva o no de manera suficiente, ya que no tiene lugar una liberación espontánea.

En el contexto de la invención, por trituración se entiende la pulverización de la forma de dosificación con medios habituales que normalmente están a disposición del abusador, por ejemplo, un mortero y almirez, un martillo, un mazo u otro medio útil para pulverizar por la aplicación de fuerza.

Así, la forma de dosificación según la invención es adecuada para evitar el abuso vía parenteral, nasal y/u oral de opioides de potencial abuso.

Los opioides de potencial abuso son conocidos del experto, así como su dosificación y su procedimiento de producción y pueden presentarse en la forma de dosificación según la invención como tales, en forma de sus derivados correspondientes, especialmente ésteres o éteres, o respectivamente en forma de sus compuestos fisiológicamente compatibles, especialmente en forma de sales o solvatos, como racematos o estereoisómeros. La forma de dosificación según la invención es adecuada también para la administración de más de un opioide. Preferentemente se utiliza para la administración de un opioide determinado a un ser humano o a un mamífero, en particular a un ser humano, para el tratamiento del dolor durante un periodo de al menos 24 horas.

Las sustancias que entran en la clasificación como opioides son conocidas por el experto, por ejemplo de "Opioid Analgesics", de F. Casy, entre otras la edición de 1986, en particular páginas 508 a 518, Plenum Publishing Corporation, "Analgesics" de H. Buschmann, edición 2002, páginas 171 a 245, WILEY-VCH y "Ullmann's Enciclopedia of Industrial Chemistr y " de Elmar Friedrichs y otros, 6ª edición, páginas 1 a 53, WILEY-VCH. Los opioides allí citados y sus metabolitos son especialmente preferentes.

Las formas de dosificación de la invención son particularmente adecuadas para evitar el abuso de un opioide seleccionado de entre el grupo consistente en N-{1-[2- (4-etil-5-oxo-2-tetrazolin-1-il)... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Forma de dosificación oral protegida frente al abuso con liberación controlada de opioides para una administración única diaria, caracterizada porque comprende al menos un opioide (A) de abuso potencial y/o uno de sus compuestos fisiológicamente compatibles, al menos un polímero (C) sintético y/o natural, opcionalmente al menos un adyuvante de matriz de liberación sostenida, opcionalmente al menos un revestimiento de liberación sostenida, opcionalmente al menos un adyuvante (B) fisiológicamente compatible y opcionalmente al menos una cera (D) , donde los componentes (C) y/o (D) presentan respectivamente una resistencia a la rotura de al menos 500 N.

2. Forma de dosificación según la reivindicación 1, caracterizada porque el opioide es al menos un opioide seleccionado de entre el grupo que comprende oxicodona, hidromorfona, morfina, oximorfona, tramadol, sus estereoisómeros, sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereómeros en cualquier mezcla, sus compuestos fisiológicamente compatibles, preferiblemente sales fisiológicamente compatibles, en particular clorhidratos o sulfatos o sacarinatos y solvatos, y sus derivados, preferiblemente ésteres, éteres o amidas.

3. Forma de dosificación según la reivindicación 1, caracterizada porque como opioide se utiliza al menos un opioide seleccionado de entre el grupo que comprende (2R, 3R) -1-dimetilamino-3- (3-metoxifenil) -2metilpentan-3-ol, (1RS, 2RS, 6RS) -6-dimetilaminometil-1- (3-metoxifenil) ciclohexano-1, 3-diol, (1R, 2R) -3- (2dimetilaminometil-ciclohexil) fenol, sus sales fisiológicamente compatibles, preferiblemente clorhidratos, sulfatos, sacarinatos, enantiómeros, estereoisómeros, diastereómeros y racematos fisiológicamente compatibles y sus derivados fisiológicamente compatibles, preferiblemente éteres, ésteres o amidas.

4. Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque está en forma de comprimido.

5. Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque está en forma multiparticulada, preferentemente en forma de microcomprimidos, microgránulos, granulados, esferas, perlas o gránulos (pellets) , opcionalmente prensada para obtener comprimidos o introducida en cápsulas.

6. Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque el polímero (C) es al menos un polímero seleccionado de entre el grupo que comprende óxidos de polialquileno, polietilenos, polipropilenos, cloruros de polivinilo, policarbonatos, poliestirenos, poli (met) acrilatos, sus copolímeros y mezclas de al menos dos de los polímeros o clases de polímeros citados.

7. Forma de dosificación según la reivindicación 6, caracterizada porque el óxido de polialquileno es un óxido de polimetileno, óxido de polietileno y/o óxido de polipropileno.

8. Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque como polímero

(C) está presente un óxido de polietileno de alto peso molecular.

9. Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque el polímero (C) es un polímero soluble en agua o expansible en agua.

10. Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque el óxido de polietileno (C) tiene un peso molecular de al menos 0, 5 millones.

11. Forma de dosificación según la reivindicación 10, caracterizada porque el peso molecular del óxido de polietileno (C) es de al menos 1 millón.

12. Forma de dosificación según la reivindicación 10, caracterizada porque el peso molecular del óxido de polietileno (C) es de 1-15 millones.

13. Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada porque como cera (D) está presente al menos una cera natural, semi-sintética y/o sintética con un punto de ablandamiento de al menos 60ºC.

14. Forma de dosificación según la reivindicación 13, caracterizada porque la cera (D) es cera de carnauba o cera de abeja.

15. Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada porque el componente polímero (C) se utiliza en una cantidad de al menos un 20% en peso, preferentemente de un 35 a 99, 9% en peso, en particular en una cantidad de al menos un 50% en peso, con particular preferencia de al menos un 60% en peso, con respecto al peso total de la forma de dosificación.

16. Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizada porque el opioide está presente en una matriz de liberación sostenida.

17. Forma de dosificación según la reivindicación 16, caracterizada porque el componente (C) y/o el componente (D) también sirve como componente de matriz de liberación sostenida.

18. Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizada porque al menos un adyuvante (B) sirve como material para la matriz de liberación sostenida.

19. Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizada porque presenta un revestimiento, preferentemente un revestimiento de liberación sostenida y/o que enmascara el sabor.

20. Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizada porque presenta como adyuvante (B) al menos uno de los siguientes componentes (a) - (f) que evitan el abuso:

a) al menos una sustancia irritante de la cavidad nasal y/o faríngea, b) al menos un agente de aumento de la viscosidad que, con ayuda de una cantidad mínima necesaria de un líquido acuoso, preferiblemente en forma de un extracto acuoso obtenido a partir de la forma de dosificación, forma un gel que al introducirlo en otra cantidad de un líquido acuoso se sigue distinguiendo visualmente, c) al menos un antagonista para el principio activo de potencial abuso, d) al menos un emético, e) al menos un colorante como agente disuasorio, f) al menos una sustancia amarga.

21. Forma de dosificación según la reivindicación 20, caracterizada porque el agente irritante del componente

(a) provoca escozor, picor, estornudos, aumento de secreciones o una combinación de al menos dos de estas irritaciones.

22. Forma de dosificación según la reivindicación 20 o 21, caracterizada porque el agente irritante del componente (a) se basa en una o varias sustancias de al menos una droga de esencia picante.

23. Forma de dosificación según la reivindicación 22, caracterizada porque la droga de esencia picante es al menos una seleccionada de entre el grupo consistente en Allii sativi bulbus (ajo) , Asari Rhizoma c. Herba, Calami Rhizoma, Capsici fructus (pimiento picante) , Capsici fructus acer (pimienta de cayena) , Curcumae longae Rhizoma, Curcumae xanthorrhizae Rhizoma, Galangae Rhizoma, Myristicae Semen, Piperis nigri fructus (pimienta) , Sinapis alba (Erucae) Semen, Sinapis nigri Semen, Zedoariae rhizoma y Zingiberis rhizoma, en particular de entre el grupo consistente en Capsici fructus (pimiento picante) , Capsici fructus acer (pimienta de cayena) y Piperis nigri fructus (pimienta) .

24. Forma de dosificación según la reivindicación 22 o 23, caracterizada porque el principio activo de esencia picante está presente como un compuesto de o-metoxi (metil) fenol, un compuesto de amida de ácido, es un aceite de mostaza o un compuesto sulfuro o se deriva de uno de tales compuestos.

25. Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 22 a 24, caracterizada porque la sustancia de esencia picante es al menos una seleccionada de entre el grupo que comprende miristicina, elemicina, isoeugenol, beta-asarona, safrol, gingeroles, xantorrizol, capsaicinoides, preferiblemente capsaicina, piperina, preferiblemente trans-piperina, glucosinolatos, preferiblemente basados en aceites de mostaza no volátiles, en particular basados en aceite de p-hidroxibencilmostaza, aceite de metilmercaptomostaza o aceite de metilsulfonilmostaza, y compuestos derivados de estas sustancias.

26. Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 20 a 25, caracterizada porque el componente (b) es al menos un agente de aumento de la viscosidad seleccionado de entre el grupo que comprende celulosa microcristalina con el 11% en peso de carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa sódica, ácido poliacrílico, harina de semilla de algarroba, pectinas de frutas cítricas o manzanas, almidón de maíz ceroso, alginato de sodio, harina de semilla de guar, iota-carragenina, goma karaya, goma gellan, galactomanano, harina de semilla de tara, alginato de propilenglicol, pectina de manzana, hialuronato de sodio, tragacanto, goma tara, polisacárido fermentado - goma welan y goma xantano.

27. Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 20 a 26, caracterizada porque el componente (c) es al menos un antagonista opioide.

28. Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 20 a 27, caracterizada porque el emético del componente (d) se basa en una o más sustancias de Ipecacuanhae radix (raíz de ipecacuana) , preferiblemente en emetina, y/o es apomorfina.

29. Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 20 a 28, caracterizada porque el componente (e) es al menos un colorante fisiológicamente compatible.

30. Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 20 a 29, caracterizada porque el componente (f) es al menos una sustancia amarga seleccionada de entre el grupo que comprende aceites aromáticos, preferiblemente esencia de menta, esencia de eucalipto, esencia de almendra amarga, mentol y sus mezclas, aromas frutales, preferiblemente de limones, naranjas, limas, pomelo y mezclas de al menos dos de estos componentes, benzoato de denatonio o mezclas de al menos dos componentes.

31. Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 20 a 30, caracterizada porque el principio activo (A) se encuentra separado espacialmente del componente (c) y/o (d) y/o (f) , preferiblemente sin contacto directo, encontrándose el principio activo y/o los principios activos (A) preferiblemente en al menos una subunidad (X) y los componentes (c) y/o (d) y/o (f) en al menos una subunidad (Y) , y sin que los componentes (c) y/o (d) y/o (f) desarrollen su actividad en el cuerpo o durante la toma desde la subunidad

(Y) en caso de una administración correcta.

32. Procedimiento para la producción de una forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, caracterizado porque

(1) se mezclan los componentes (A) , (C) , opcionalmente (B) y opcionalmente (D) y opcionalmente compuestos de matriz de liberación sostenida, donde los componentes (a) a (f) opcionalmente presentes, en caso necesario, se mezclan separadamente con adición del componente (C) y opcionalmente (D) ,

(2) la mezcla o las mezclas resultante (s) se moldea (n) bajo la acción de una fuerza y con acción de calor previa o simultánea, opcionalmente tras granulación, para obtener la forma de dosificación y opcionalmente se dota de un revestimiento de liberación sostenida.

33. Procedimiento según la reivindicación 32, caracterizado porque la granulación se lleva a cabo según un método de fusión.

34. Procedimiento según la reivindicación 32, caracterizado porque la granulación se lleva a cabo según una granulación en húmedo.

35. Procedimiento para la producción de una forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, caracterizado porque

(1) se moldea una mezcla que contiene los componentes (A) , (C) , opcionalmente (B) y opcionalmente (D) y opcionalmente compuestos de matriz de liberación sostenida, así como los componentes (a) a (f) opcionalmente presentes, opcionalmente como mezcla separada, bajo la acción de una fuerza para dar productos moldeados,

(2) opcionalmente se individualizan los productos moldeados obtenidos y opcionalmente se separan respectivamente por tamaños y

(3) los productos moldeados se mantienen bajo la acción de una fuerza después de o durante calentamiento hasta al menos el punto de ablandamiento del componente (C) , hasta que los productos moldeados tienen una resistencia a la rotura de al menos 500 N,

(4) opcionalmente se dotan de un revestimiento, preferiblemente de liberación sostenida y/o que enmascara el sabor, y opcionalmente se mezclan de nuevo todos los productos moldeados.

36. Forma de dosificación obtenible mediante el método según una o más de las reivindicaciones 32 a 35.

Figura 1


 

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